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肿 瘤 化 疗 药 物 应 用 原 则 与 策 略 闵 大 六 上 海 交 通 大 学 附 属 第 六 人 民 医 院 东 院 肿 瘤 内 科

Contents 一 细 胞 增 殖 动 力 学 回 顾 二 抗 肿 瘤 药 物 分 类 及 作 用 机 制 三 抗 肿 瘤 药 物 合 理 应 用 的 原 则 和 策 略

一 细 胞 增 殖 动 力 学 回 顾 3

细 胞 增 殖 动 力 学 概 念 : 细 胞 增 殖 动 力 学 是 研 究 细 胞 群 体 生 长 化 规 增 殖 分 化 丢 失 和 死 亡 等 运 动 变 律 的 科 学 意 义 : 为 抗 肿 瘤 药 物 的 合 理 应 用 及 化 疗 方 案 的 合 理 设 计 提 供 了 理 论 基 础 4

细 胞 增 殖 细 胞 暂 不 增 殖 细 胞 非 增 殖 细 胞 (G 0 期 细 胞 ) 无 增 殖 能 力 细 胞 ( 已 分 化 的 细 胞 ) 5

增 殖 细 胞 又 称 集 落 形 成 细 胞, 这 部 分 细 胞 能 不 断 按 指 数 分 裂 进 行 增 殖 ; 静 态 型 组 织 如 神 经 肌 肉 较 少 有 这 部 分 细 胞 ; 扩 展 型 组 织 如 肝 肾 等 只 有 在 各 种 原 因 引 起 细 胞 损 伤 时, 才 有 较 多 的 细 胞 进 入 增 殖 周 期, 以 补 偿 损 伤 的 细 胞 ; 6

增 殖 细 胞 更 新 型 组 织 如 造 血 细 胞 表 皮 胃 肠 道 上 皮 毛 囊 上 皮 及 生 殖 细 胞 等 经 常 有 部 分 细 胞 处 于 增 殖 周 期, 进 行 繁 殖, 以 补 偿 去 旧 更 新 的 需 要 肿 瘤 组 织 属 于 一 种 异 常 生 长 的 更 新 型 组 织, 经 常 有 部 分 细 胞 处 于 增 殖 周 期 7

增 殖 细 胞 肿 瘤 中 处 于 增 殖 周 期 的 细 胞 数 占 肿 瘤 细 胞 总 数 的 比 例 称 为 增 殖 比 率 (GF) 或 增 殖 组 分 各 种 肿 瘤 的 增 殖 比 率 不 同 一 般 来 说, 增 长 迅 速 的 肿 瘤 ( 如 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 绒 毛 膜 癌 等 ) 增 殖 比 率 高, 对 化 疗 药 物 敏 感, 化 疗 的 效 果 也 较 好 8

增 殖 细 胞 在 肿 瘤 生 长 的 不 同 时 期 增 殖 比 率 也 不 相 同 早 期 肿 瘤 的 GF 值 较 大 随 着 肿 瘤 生 长, 有 越 来 越 多 的 肿 瘤 细 胞 因 凋 亡 营 养 不 足 走 向 分 化 或 逆 转 至 G 0 期 而 离 开 增 殖 池, 此 时 GF 值 可 比 肿 瘤 初 期 小 理 想 的 化 疗 应 在 肿 瘤 生 长 的 早 期 开 始, 对 化 疗 药 物 的 敏 感 性 较 高 9

非 增 殖 细 胞 1 暂 不 增 殖 细 胞 (G 0 期 细 胞 ) 是 增 殖 周 期 细 胞 的 后 备 细 胞, 具 有 增 殖 能 力, 但 暂 不 分 裂 增 殖 进 入 细 胞 周 期 当 增 殖 周 期 细 胞 被 大 量 杀 灭 后, 静 止 期 细 胞 即 可 进 入 增 殖 周 期, 以 补 充 丢 失 细 胞 10

暂 不 增 殖 细 胞 (G 0 期 细 胞 ) 在 造 血 组 织, 这 部 分 细 胞 所 占 的 比 率 高, 可 防 止 受 药 物 或 放 射 性 损 伤, 以 便 补 充 丢 失 细 胞 肿 瘤 组 织 的 G 0 期 细 胞 对 药 物 敏 感 性 低, 是 肿 瘤 复 发 的 根 源

非 增 殖 细 胞 2 无 增 殖 能 力 细 胞 ( 已 分 化 的 细 胞 ) 正 常 静 态 型 组 织 中 有 很 多 这 类 细 胞, 对 血 液 系 统 而 言, 则 指 外 周 血 中 已 成 熟 的 红 白 细 胞 ; 在 肿 瘤 组 织 中, 这 部 分 细 胞 很 少 12

细 胞 周 期 细 胞 周 期 的 概 念 指 细 胞 从 上 一 次 细 胞 分 裂 结 束 开 始 (DNA 合 成 前 期 开 始 ) 到 下 一 次 细 胞 分 裂 终 止 ( 有 丝 分 裂 完 成 ) 的 整 个 过 程 根 据 细 胞 周 期 不 同 时 相 的 特 点, 可 将 细 胞 周 期 顺 序 分 为 4 个 连 续 阶 段 ( 或 称 时 期 或 时 相 ), 即 G 1 期 S 期 G 2 期 及 M 期 13

细 胞 周 期 的 特 点 : 单 向 性 : 增 殖 周 期 的 细 胞 只 能 沿 G 1 S G 2 M 方 向 运 行 而 不 能 逆 行 阶 段 性 : 在 增 殖 周 期 的 4 个 时 相 中, 细 胞 的 形 态 与 代 谢 特 点 有 较 明 显 的 差 异, 细 胞 可 因 某 种 原 因 在 某 时 相 停 滞 (arrest) 下 来, 待 生 长 条 件 改 变 后, 细 胞 可 重 新 活 跃 起 来 过 渡 到 下 一 时 相 14

G 1 期 即 DNA 合 成 前 期, 正 常 细 胞 持 续 时 间 一 般 为 6~12h 不 同 类 型 的 肿 瘤 G 1 持 续 的 时 间 差 异 较 大, 可 由 数 小 时 至 数 日 此 期 主 要 任 务 是 积 累 能 量 和 原 料, 为 DNA 复 制 做 准 备 15

G 1 期 G 1 期 时 DNA 合 成 基 因 开 始 启 动, 开 始 合 成 DNA 复 制 所 需 的 酶 ( 如 胸 苷 酸 激 酶 胸 苷 酸 合 成 酶 核 糖 核 酸 还 原 酶 二 氢 叶 酸 还 原 酶 等 ) 参 与 DNA 复 制 的 辅 助 蛋 白 质 ( 如 增 殖 细 胞 核 抗 原 及 DNA 拓 扑 异 构 酶 Ⅱα 亚 基 等 ) 的 基 因 都 开 始 启 动 表 达, 但 主 要 在 转 录 水 平 16

S 期 为 DNA 合 成 期, 正 常 细 胞 持 续 时 间 一 般 为 6~8h, 肿 瘤 细 胞 约 2~30h 之 间 DNA 聚 合 酶 及 4 种 脱 氧 核 苷 酸 含 量 急 剧 升 高,RNA 聚 合 酶 活 跃 17

S 期 S 期 末 DNA 含 量 增 加 一 倍, 细 胞 由 二 倍 体 变 为 四 倍 体 DNA 复 制 过 程 还 包 括 染 色 质 拓 扑 结 构 的 改 变, 组 蛋 白 的 合 成 组 蛋 白 重 新 与 DNA 装 配 以 及 端 粒 合 成 18

G 2 期 即 DNA 合 成 后 期 或 有 丝 分 裂 前 期, 正 常 细 胞 与 肿 瘤 细 胞 无 多 大 差 异, 持 续 时 间 一 般 为 3~4h G 2 期 RNA 和 蛋 白 质 合 成 活 跃, 有 丝 分 裂 所 需 的 蛋 白 质 微 管 蛋 白 在 G 2 期 合 成 此 外 还 进 行 线 粒 体 复 制 19

M 期 即 有 丝 分 裂 期, 细 胞 进 行 有 丝 分 裂, 一 般 持 续 时 间 为 1h~2h 在 M 期,RNA 合 成 停 止, 蛋 白 质 合 成 减 少, 细 胞 通 过 极 其 复 杂 的 活 动 一 分 为 二, 一 次 细 胞 周 期 完 成 20

G 0 期 G 0 期 是 指 细 胞 完 成 分 裂 后 相 对 稳 定 的 一 段 时 期, 也 称 为 静 止 期 G 0 期 不 包 括 在 细 胞 周 期 内 细 胞 在 适 宜 刺 激 下 能 被 触 发 从 静 止 状 态 进 入 增 殖 周 期,G 1 期 细 胞 在 一 定 条 件 下 也 可 退 入 G 0 期 21

细 胞 周 期 示 意 图

细 胞 周 期 时 间 细 胞 周 期 时 间 (cell cycle time, Tc), 也 称 细 胞 倍 增 时 间, 是 指 细 胞 分 裂 增 殖 经 过 一 个 周 期 所 需 时 间 的 平 均 值, 也 就 是 G1 S G2 M 期 所 需 时 间 的 总 和 23

一 种 肿 瘤 细 胞 的 Tc 并 不 是 恒 定 不 变 的, 同 一 种 肿 瘤 细 胞 的 Tc 可 因 各 种 因 素 的 影 响 有 所 增 减 进 入 细 胞 周 期 的 肿 瘤 细 胞 可 暂 时 离 开 细 胞 增 殖 周 期, 维 持 在 G 0 期, 也 有 些 可 暂 时 停 滞 在 G 2 期, 处 于 休 止 状 态, 称 为 G 2 期 停 留 细 胞 (G 2 arrest cell) 24

恶 性 肿 瘤 的 细 胞 负 荷

恶 性 肿 瘤 自 然 生 长 史 与 肿 瘤 细 胞 数 26

恶 性 肿 瘤 生 长 示 意 图 27

二 抗 肿 瘤 药 物 分 类 及 作 用 机 制

根 据 药 物 的 来 源 及 化 学 结 构 分 类 根 据 药 物 对 细 胞 分 子 水 平 的 作 用 机 制 分 类 根 据 细 胞 动 力 学 的 作 用 环 节 分 类

根 据 药 物 的 来 源 及 化 学 结 构 分 类 烷 化 剂 类 CCNU 等 抗 代 谢 类 如 : 氮 芥 CTX IFO DTIC 如 :5-FU MTX Ara-C 等 抗 肿 瘤 抗 生 素 类 如 :ADM MMC BLM ACD 等 抗 肿 瘤 植 物 药 类 如 :VCR HCPT NVB VP-16 等 激 素 类 杂 类 如 : TAM 如 : 铂 类 L-ASP 等

根 据 药 物 对 细 胞 分 子 水 平 的 作 用 机 制 分 类 影 响 核 酸 (DNA 及 RNA) 合 成 的 药 物 直 接 破 坏 DNA 结 构 或 与 DNA 结 合 影 响 其 功 能 的 药 物 嵌 入 DNA 影 响 转 录 过 程 的 药 物 影 响 蛋 白 质 合 成 的 药 物

主 要 影 响 核 酸 (DNA 及 RNA) 合 成 的 药 物 特 点 : 这 类 药 物 的 化 学 结 构 与 核 酸 代 谢 的 必 需 物 质 相 似, 能 分 别 在 不 同 的 环 节 阻 碍 核 酸 的 形 成 和 作 用, 起 到 杀 伤 肿 瘤 细 胞 的 作 用

(1) 二 氢 叶 酸 还 原 酶 抑 制 剂 ( 抗 叶 酸 类 ) 阻 止 有 活 性 的 四 氢 叶 酸 生 成, 从 而 阻 止 胸 苷 酸 等 的 形 成, 以 干 扰 核 酸 合 成 以 甲 氨 喋 呤 (MTX) 为 代 表 药

(2) 胸 苷 酸 合 成 酶 抑 制 剂 ( 抗 嘧 啶 类 ) 阻 止 脱 氧 尿 苷 酸 ( dump ) 转 变 为 脱 氧 胸 苷 酸 (dtmp), 从 而 干 扰 DNA 合 成 以 5-Fu 为 代 表 药, 其 他 的 以 释 放 5-Fu 而 起 效 的 前 药 有 : 喃 氟 啶 ( 替 加 氟,FT 207 ), 二 喃 氟 啶 (FD-1), 卡 莫 氟, 优 福 定 (UFT), 脱 氧 氟 尿 苷 ( 氟 铁 龙 ), Capecitabine ( 希 罗 达 )

(3) 嘌 呤 核 苷 酸 合 成 抑 制 剂 ( 抗 嘌 呤 药 或 嘌 呤 拮 抗 剂 ) 阻 止 腺 苷 酸 和 / 或 鸟 苷 酸 的 合 成 主 要 的 药 物 有 6- 巯 基 嘌 呤 (6-MP) 6- 硫 鸟 嘌 呤 (6-TG)

(4) 核 苷 酸 还 原 酶 抑 制 剂 抑 制 核 糖 核 苷 酸 还 原 酶, 阻 止 核 糖 核 苷 酸 中 的 核 糖 还 原 成 脱 氧 核 糖, 从 而 抑 制 DNA 的 合 成 主 要 代 表 药 为 羟 基 脲 (HU)

(5)DNA 多 聚 酶 抑 制 剂 阻 止 四 种 脱 氧 核 苷 酸 聚 合 成 DNA 链 代 表 药 为 阿 糖 胞 苷 (Ara-C), 其 他 还 有 环 胞 苷 (CCY) 氟 环 胞 苷 (AAFC) 双 氟 阿 糖 胞 苷 (gemcitabine) 磷 酸 氟 阿 糖 腺 苷

直 接 破 坏 DNA 结 构 或 与 DNA 结 合 影 响 其 功 能 的 药 物 (1) 烷 化 剂 与 DNA 形 成 交 叉 联 结, 引 起 DNA 断 裂 破 坏 如 : 氮 芥 (HN 2 ) 环 磷 酰 胺 (CTX) 异 环 磷 酰 胺 (IFO) 和 亚 硝 脲 类 药 物 如 卡 莫 司 汀 (BCNU) 司 莫 司 汀 (Me-CCNU) 等

(2) 与 DNA 起 烷 化 作 用 或 破 坏 DNA 结 构 的 抗 生 素 如 丝 裂 霉 素 (MMC) 甲 基 丝 裂 霉 素 博 莱 霉 素 (BLM) 匹 来 霉 素 (PLM) 和 链 黑 霉 素 (STZ) 等

(3) 铂 类 金 属 化 合 物 机 制 : 与 DNA 结 合, 产 生 链 内 或 链 间 交 联, 影 响 DNA 的 复 制 常 用 的 有 : 顺 铂 (DDP) 卡 铂 (CBP) 草 酸 铂 (oxaliplatin) 奈 达 铂 等

(4) 作 用 于 拓 扑 异 构 酶 引 起 DNA 断 裂 破 坏 拓 扑 异 构 酶 I 抑 制 剂 : 如 喜 树 碱 (CPT) 羟 基 喜 树 碱 (HCPT) 伊 立 替 康 (CPT-11) 拓 扑 替 康 ; 拓 扑 异 构 酶 Ⅱ 抑 制 剂 : 依 托 泊 苷 (VP-16) 替 尼 泊 苷 (VM-26) 等

嵌 入 DNA 影 响 转 录 过 程 的 药 物 放 线 菌 素 类 光 辉 霉 素 类 如 : 放 线 菌 素 D (ACD) 如 : 光 辉 霉 素 (MTH) 蒽 环 类 抗 生 素 如 : 柔 红 霉 素 (DRN) 阿 霉 素 等 EPI THP 合 成 药 物 吖 啶 如 : 米 托 蒽 醌 (MIT) 安

影 响 蛋 白 质 合 成 的 药 物 (1) 影 响 微 管 蛋 白 形 成 的 药 物 a) 阻 止 微 管 蛋 白 聚 合 的 药 物 : 主 要 有 秋 水 仙 碱 类 长 春 碱 类 如 长 春 花 碱 (VLB) 长 春 新 碱 (VCR) 长 春 酰 胺 (VDS) 去 甲 长 春 花 碱 (NVB) 等 b) 阻 止 微 管 解 聚 药 物 : 紫 杉 类

(2) 干 扰 核 蛋 白 体 功 能 的 药 物 能 使 核 蛋 白 体 分 解, 抑 制 蛋 白 质 的 起 始 阶 段 如 三 尖 杉 酯 碱 类 鸦 胆 子 素 等

(3) 影 响 氨 基 酸 供 应, 阻 止 蛋 白 质 合 成 的 药 物 左 旋 门 冬 酰 胺 酶 (L-ASP), 可 将 门 冬 酰 胺 水 解, 使 肿 瘤 细 胞 合 成 蛋 白 的 原 料 L- 门 冬 酰 胺 缺 乏

(4) 调 节 体 内 激 素 平 衡 的 药 物 包 括 肾 上 腺 皮 质 激 素 雄 激 素 雌 激 素 孕 激 素 抗 雌 激 素 受 体 药 物 如 三 苯 氧 胺 (TAM) 托 瑞 米 芬 抑 制 肾 上 腺 皮 质 中 雌 激 素 合 成 的 药 物 如 氨 鲁 米 特 (AG) 抗 雄 激 素 类 如 氟 他 胺, 抑 制 肾 上 腺 皮 质 激 素 合 成 药 如 米 托 坦 等

抗 肿 瘤 药 物 作 用 机 制 示 意 图

根 据 细 胞 动 力 学 分 类 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 (cell cycle nonspecific agents,ccnsa) 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 (cell cycle specific agents,ccsa)

1 细 胞 周 期 非 特 异 性 药 物 CCNSA 直 接 破 坏 DNA 或 影 响 它 们 的 复 制 与 功 能, 杀 死 处 于 增 殖 周 期 的 各 期 细 胞, 甚 至 包 括 G 0 期 细 胞 CCNSA 主 要 包 括 烷 化 剂 部 分 抗 癌 抗 生 素 及 铂 类 药 物 等 CCNSA 的 作 用 特 点 : 作 用 强 而 快, 对 迅 速 生 长 和 生 长 慢 的 肿 瘤 均 有 效

CCNSA 疗 效 与 剂 量 成 正 比, 呈 剂 量 依 赖 性, 其 作 用 强 度 随 药 物 剂 量 增 加 而 疗 效 增 强 在 机 体 能 耐 受 的 情 况 下, 以 大 剂 量 静 脉 冲 击 为 宜

2 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 CCSA 主 要 通 过 抑 制 DNA 的 生 物 合 成 而 使 细 胞 失 去 增 殖 能 力 CCSA 主 要 杀 伤 增 殖 周 期 中 的 某 一 时 相 的 肿 瘤 细 胞, G 0 期 细 胞 对 其 不 敏 感 CCSA 主 要 为 抗 代 谢 类 及 有 丝 分 裂 抑 制 剂

CCSA 的 作 用 特 点 : 作 用 较 弱 且 慢, 仅 对 增 殖 比 率 较 大, 生 长 迅 速 的 肿 瘤 有 效 CCSA 疗 效 呈 给 药 时 机 依 赖 性 (Scheduledependent) 除 S 期 或 M 期 细 胞 外, 其 他 时 期 的 细 胞 对 CCSA 不 敏 感, 故 在 治 疗 策 略 上 以 小 剂 量 持 续 给 药 方 式 为 佳

各 类 药 物 对 小 鼠 骨 髓 干 细 胞 及 淋 巴 瘤 的 量 效 曲 线

值 得 注 意 的 是, 某 些 药 物 不 同 的 剂 量 表 现 出 不 同 类 型 的 作 用 机 制 如 ACD 在 小 剂 量 下 表 现 为 CCSA, 但 在 剂 量 大 时 表 现 为 CCNSA

同 步 化 治 疗 先 用 一 种 细 胞 周 期 特 异 性 药 物 将 肿 瘤 细 胞 阻 滞 于 某 一 时 期, 待 药 物 作 用 消 失 后, 存 活 的 肿 瘤 的 细 胞 同 步 进 入 下 一 时 期, 再 用 作 用 于 该 时 相 的 药 物, 以 达 到 最 大 限 度 杀 灭 肿 瘤 细 胞 的 目 的, 这 种 序 贯 治 疗 方 法 亦 称 为 同 步 化 治 疗

幕 集 作 用 对 增 长 较 慢 的 实 体 瘤, 其 G 0 期 细 胞 较 多, 先 用 CCNSA, 以 杀 伤 大 量 增 殖 周 期 和 G 0 期 细 胞, 待 瘤 细 胞 总 数 减 少 后, 更 多 的 G 0 期 细 胞 进 入 增 殖 周 期, 再 用 CCSA 进 一 步 杀 灭 之, 如 此 反 复 给 药 可 取 得 较 好 的 治 疗 效 果

三 抗 肿 瘤 药 物 合 理 应 用 的 原 则 与 策 略

抗 肿 瘤 药 物 联 合 应 用 的 药 理 学 基 础 联 合 化 疗 设 计 的 基 本 原 则 根 治 的 概 念 与 根 治 性 化 疗 剂 量 强 度 和 高 剂 量 化 疗

抗 肿 瘤 药 物 联 合 应 用 的 药 理 学 基 础 联 合 化 疗 优 于 单 药 的 原 因 : 1 抗 肿 瘤 药 物 可 同 时 作 用 于 细 胞 周 期 的 不 同 环 节, 同 时 或 先 后 发 挥 杀 伤 作 用, 并 取 得 互 补 效 果 ;

2 可 以 互 补 体 内 药 物 分 布 状 态 的 不 均 匀 ( 如 全 身 化 疗 加 鞘 内 注 射, 可 以 弥 补 大 部 分 抗 肿 瘤 药 物 不 能 通 过 血 脑 屏 障 的 缺 点 ); 3 防 止 耐 药 性 的 出 现 ; 4 将 毒 性 分 散 到 不 同 的 脏 器 而 减 轻 某 一 脏 器 单 独 受 损 的 程 度

联 合 化 疗 设 计 的 基 本 原 则 1 选 中 的 药 物 必 须 单 药 有 效, 如 无 效, 则 与 其 他 药 物 联 合 应 用 时, 应 起 协 同 或 增 效 作 用 2 选 用 作 用 机 制 不 同 的 药 物 3 尽 可 能 选 用 毒 性 不 互 相 重 叠 的 药 物 4 每 种 药 物 均 应 以 最 大 剂 量 给 予, 并 注 意 定 期 实 施

辅 助 化 疗 开 始 的 时 间 和 治 疗 时 限 问 题 辅 助 化 疗 开 始 时 间 : 细 胞 动 力 学 的 研 究 资 料 和 临 床 研 究 均 证 明 术 后 应 尽 早 开 始 化 疗, 以 消 灭 残 留 在 体 内 的 G 0 期 细 胞 和 潜 在 的 微 小 转 移 灶 或 种 植 灶 目 前, 化 疗 起 始 的 时 间 一 般 多 为 术 后 2~6 周, 围 手 术 期 辅 助 化 疗 时 间 为 术 后 3 天

辅 助 化 疗 时 限 : 术 后 化 疗 的 周 期 数 既 不 能 太 长, 也 不 能 太 短 目 前, 一 般 术 后 化 疗 6~12 个 周 期 有 资 料 报 道 肾 母 细 胞 瘤 术 后 化 疗 6 周 期 的 效 果 与 12 周 期 相 同 ;

乳 腺 癌 术 后 辅 助 化 疗 的 时 间 报 道 不 一, 有 报 导 4~6 个 周 期 (4~6 个 月 ) 效 果 最 佳 如 腋 下 淋 巴 结 1~3 个 阳 性 的 乳 腺 癌 术 后 常 化 疗 6 周 期, 而 腋 下 淋 巴 结 4 个 或 更 多 阳 性 者 可 化 疗 8~12 个 周 期

近 期 资 料 支 持 短 期 强 烈 化 疗, 有 报 道 乳 腺 癌 术 后 ACΧ4 周 期 能 取 得 CMFΧ6 周 期 的 效 果 一 般 而 言, 术 后 化 疗 的 时 间 不 应 超 过 一 年, Bonadonna 等 认 为 辅 助 化 疗 时 间 如 长 于 4~6 个 月 就 不 能 提 高 乳 腺 癌 的 临 床 效 果

化 疗 时 间 间 隔 问 题 对 体 积 倍 增 时 间 短 的 肿 瘤 如 绒 毛 膜 癌 急 性 白 血 病 恶 性 淋 巴 瘤 和 睾 丸 肿 瘤, 多 采 用 强 力 短 期 连 续 疗 程 的 化 疗 一 般 连 续 用 药 7~14 天, 间 歇 2~3 周 再 给 第 2 周 期 化 疗 ; 而 对 增 殖 较 慢 的 肿 瘤 如 胃 癌 乳 腺 癌 肺 癌 等 多 采 用 长 间 隔 疗 程 的 化 疗, 一 般 每 次 4~10 天 化 疗, 休 息 3-4 周

根 治 的 概 念 与 根 治 性 化 疗 根 治 肿 瘤 就 是 要 根 除 所 有 的 癌 细 胞 有 研 究 证 实, 如 不 彻 底 清 除 残 存 的 微 小 病 灶, 残 留 的 肿 瘤 细 胞 无 论 多 或 少, 其 5 年 生 存 率 几 乎 无 差 别

这 是 由 于 实 体 瘤 的 生 长 符 合 Gompertzian 生 长 模 式, 即 肿 瘤 数 目 少 时, 肿 瘤 生 长 更 快 因 此 要 治 愈 癌 症 患 者, 必 须 进 行 根 治 性 化 疗 才 能 根 除 所 有 的 肿 瘤 细 胞, 延 长 患 者 的 生 存 期

根 治 性 化 疗 的 概 念 目 前 已 成 为 临 床 化 疗 的 重 要 指 导 原 则 对 化 疗 敏 感 能 治 愈 或 可 能 治 愈 的 晚 期 播 散 性 肿 瘤 如 急 性 白 血 病 恶 性 淋 巴 瘤 睾 丸 癌 绒 毛 膜 癌 等 从 一 开 始 就 应 采 取 根 治 性 化 疗 的 全 程 方 案 诱 导 缓 解 后, 还 必 须 继 续 巩 固 强 化 化 疗, 以 达 到 根 治 的 目 的

诱 导 缓 解 阶 段 必 须 注 意 应 用 强 有 力 的 联 合 化 疗 方 案, 并 给 予 足 够 剂 量 和 多 个 疗 程 的 反 复 化 疗, 使 肿 瘤 细 胞 数 降 到 10 9 以 下, 达 到 临 床 完 全 缓 解 (CR);

继 续 巩 固 强 化 化 疗 以 达 到 完 全 杀 灭 所 有 肿 瘤 细 胞 或 使 肿 瘤 细 胞 降 到 10 6 以 下, 最 后 通 过 机 体 的 免 疫 机 制 消 灭 残 留 的 少 数 肿 瘤 细 胞

剂 量 强 度 和 高 剂 量 化 疗 剂 量 强 度 指 单 位 时 间 内 患 者 接 受 的 化 疗 药 物 的 剂 量, 不 论 给 药 途 径 和 给 药 方 案, 均 以 每 周 每 平 方 米 所 给 药 物 剂 量 即 (mg/m 2 W) 来 表 示

1986 年,Hryniuk 等 回 顾 性 分 析 了 大 量 不 同 类 型 肿 瘤 的 剂 量 强 度 后 发 现, 在 化 疗 敏 感 性 肿 瘤 中 ( 如 白 血 病 淋 巴 瘤 乳 腺 癌 睾 丸 生 殖 细 胞 肿 瘤 等 ) 存 在 明 显 的 量 效 关 系, 于 是 提 出 了 剂 量 强 度 的 概 念, 并 建 议 一 开 始 就 应 使 用 高 剂 量 化 疗

目 前 在 肿 瘤 化 疗 中, 剂 量 强 度 的 概 念 已 受 到 肿 瘤 专 家 的 普 遍 重 视, 但 是 由 于 抗 肿 瘤 药 物 的 毒 副 作 用, 临 床 医 师 常 通 过 减 少 药 物 剂 量 或 延 长 治 疗 间 歇 减 轻 毒 性 反 应

研 究 结 果 表 明 这 种 剂 量 调 整 是 药 物 敏 感 性 肿 瘤 首 次 化 疗 失 败 及 降 低 术 后 辅 助 化 疗 效 果 不 能 根 治 肿 瘤 的 主 要 原 因

剂 量 密 度 化 疗 剂 量 密 度 (dose-dense) 化 疗 是 在 短 间 隔 ( 如 每 2 周 一 次 ) 内 给 予 一 种 或 多 种 化 疗 药 物 这 种 疗 法 已 在 乳 腺 癌 和 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 的 Ⅲ 期 随 机 临 床 试 验 中 显 示 出 良 好 效 果 节 拍 化 疗 或 节 律 化 疗 : 低 剂 量 短 间 歇 频 繁 密 集 给 药 的 模 式

总 结 细 胞 增 殖 动 力 学 为 抗 肿 瘤 药 物 的 合 理 应 用 及 化 疗 方 案 的 合 理 设 计 提 供 了 理 论 基 础 熟 悉 各 种 抗 肿 瘤 药 物 作 用 机 制 是 化 疗 合 理 用 药 的 前 提 联 合 应 用 作 用 机 制 不 同 的 化 疗 药 物 能 协 同 发 挥 各 自 的 药 效, 最 大 限 度 杀 灭 肿 瘤 细 胞