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中 国 实 用 儿 科 杂 志 2013 年 4 月 第 28 卷 第 4 期 251 退 增 加 或 消 退 后 又 复 升 ); 黄 疸 伴 随 症 状 ( 有 无 发 热 恶 心 呕 吐 纳 差 皮 疹 等 ), 妊 娠 史, 喂 养 史, 生 长 发 育 史, 用 药 史 及 家 族 史 等 ; 认 真 体 格 检 查, 注 意 黄 疸 程 度, 神 志, 有 无 皮 疹 及 抓 痕, 皮 肤 出 血 点 及 淤 斑, 有 无 特 殊 面 容 心 脏 杂 音 肝 脾 大 小 及 质 地 注 意 观 察 每 日 粪 便 颜 色 ( 黄 淡 黄 陶 土 色 ), 对 外 院 已 进 行 的 化 验 结 果 及 相 关 治 疗 效 果 进 行 分 析 在 上 述 病 史 及 体 检 完 成 后 进 行 下 列 鉴 别 诊 断 方 法 : (1) 血 生 化 及 遗 传 代 谢 病 筛 查 (2) 病 原 学 ( 血 抗 CMV-IgM 尿 CMV 快 速 培 养 等 ) (3) 肝 胆 超 声 检 查 : 观 察 有 无 胆 囊, 若 有 胆 囊, 观 察 进 食 前 后 胆 囊 大 小 变 化, 肝 门 处 有 无 纤 维 [4] 块, 有 无 胆 总 管 囊 肿 等 (4) 动 态 持 续 十 二 指 肠 引 流 观 察 十 二 指 肠 引 流 液 颜 色 ( 黄 淡 黄 白 色 ) 及 十 二 指 肠 液 胆 汁 生 化 检 验 ( 若 无 胆 汁, 持 续 引 流 24~48 h, 或 在 1 周 内 不 同 时 间 段 多 次 引 流 ) (5) 核 素 肝 胆 显 像, 评 估 肝 摄 取 和 排 泄 功 能, 注 意 肠 内 有 无 放 射 性 物 质 (6) 磁 共 振 胆 管 成 像, 观 察 有 无 胆 囊, 胆 总 管 肝 总 管 (7) 肝 穿 刺 病 理 学 组 织 学 检 查, 评 估 有 无 胆 管 增 生 及 门 脉 纤 维 化 最 后 依 据 手 术 诊 断 为 胆 道 闭 锁, 随 访 黄 疸 消 退 或 通 过 相 关 基 因 检 查 诊 断 为 肝 内 胆 汁 淤 积 性 肝 病 4 胆 道 闭 锁 与 肝 内 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 1 周 内 诊 断 方 法 胆 道 闭 锁 与 淤 胆 型 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 的 早 期 鉴 别 诊 断 十 分 重 要 但 由 于 两 者 均 具 有 下 列 特 点 :(1) 黄 疸 均 发 生 在 新 生 儿 期 或 婴 儿 期 (2) 具 有 相 同 症 状 与 体 征 ( 黄 疸 肝 大, 粪 便 颜 色 改 变 ) (3) 具 有 相 同 的 血 生 化 指 标 : 胆 红 素 γ-gt 胆 汁 酸 等 增 高 (4) 病 因 相 同 : 如 CMV 感 染 既 可 引 起 肝 内 胆 汁 淤 积 又 可 导 致 胆 道 闭 锁, 故 临 床 上 两 者 的 鉴 别 诊 断 困 难 临 床 上 易 导 致 :(1) 胆 道 闭 锁 的 延 误 诊 断 [5] 多 (2) 晚 期 重 症 多 ( 肝 硬 化 门 脉 高 压 腹 水 ) (3) 预 后 不 良 多 (4) 并 发 症 多 (5) 费 用 增 加 多 胆 道 闭 锁 延 误 诊 断 的 原 因 有 :(1) 对 新 生 儿 期 或 婴 儿 期 黄 疸 认 识 不 足, 常 将 病 理 性 黄 疸 诊 断 为 生 理 性 黄 疸, 将 胆 道 闭 锁 诊 断 为 母 乳 性 黄 疸 (2) 不 重 视 肝 脏 大 小 尤 其 不 重 视 肝 脏 的 质 地 变 化 (3) 不 重 视 观 察 患 儿 粪 便 颜 色 的 变 化 (4) 对 胆 道 闭 锁 合 并 CMV 感 染 时 仅 重 视 对 CMV 感 染 的 治 疗, 而 忽 视 黄 疸 不 退 的 原 因 (5) 对 黄 疸 特 征 的 判 断 仅 仅 依 据 目 测 或 经 皮 胆 红 素 仪 测 定, 忽 视 肝 胆 血 生 化 检 查 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 附 属 同 济 医 院 儿 科 自 1986 年 以 来 不 断 完 善 胆 道 闭 锁 与 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 的 鉴 别 诊 断, 总 结 了 1 周 内 鉴 别 诊 断 方 法, 基 本 思 路 如 图 2 高 结 合 胆 红 素 血 症 肝 大 质 地 改 变 粪 便 颜 色 白 色 或 淡 黄 病 史 体 格 检 查 粪 便 颜 色 肝 功 能 遗 传 代 谢 病 筛 查 病 原 学 检 查 及 基 因 检 测 胆 总 管 囊 肿 胆 总 管 扩 张 肝 胆 超 声 检 查 小 胆 囊 胆 囊 缺 如 胆 囊 餐 前 餐 后 收 缩 率 <40% 肝 门 纤 维 块 胆 道 闭 锁? 黄 色 胆 汁 酸 阳 性 动 态 持 续 十 二 指 肠 液 胆 汁 成 分 检 查 肝 内 胆 汁 淤 积 性 肝 病 浅 黄 色 或 白 色, 胆 汁 酸 阴 性 病 原 学 检 查 遗 传 代 谢 性 疾 病 筛 查 相 关 疾 病 基 因 检 查 肝 活 检 病 理 检 查 核 素 肝 胆 显 像 肝 胆 MRCP 肠 道 无 显 像 无 胆 总 管 胆 囊 肝 总 管 胆 管 增 生 胆 栓, 门 脉 纤 维 化 胆 道 闭 锁? 图 2 胆 道 闭 锁 与 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 鉴 别 诊 断
252 1 周 内 鉴 别 诊 断 方 法 流 程 如 下 : 第 1 天, 应 进 行 详 细 的 病 史 询 问 以 及 体 格 检 查, 前 者 重 点 应 包 括 患 儿 出 生 后 粪 便 颜 色 的 演 变 情 况, 大 致 可 分 为 以 下 几 种 类 型 :(1) 出 生 后 粪 便 一 直 是 黄 色 (2) 出 生 后 粪 便 先 为 黄 色, 后 转 变 为 淡 黄 色, 最 终 成 为 白 色 (3) 出 生 后 粪 便 一 直 是 白 色 后 者 应 注 意 黄 疸 的 程 度 以 及 肝 脏 的 大 小 和 质 地 脾 脏 的 大 小 有 无 腹 水 皮 肤 黏 膜 有 无 出 血 皮 疹 或 抓 痕 等 ; 观 察 记 录 粪 便 的 颜 色 ( 黄 色 淡 黄 白 色 ) 另 外, 应 认 真 复 习 并 分 析 患 儿 在 外 院 已 进 行 的 检 查 报 告 单, 此 项 工 作 尤 其 重 要, 因 为 婴 儿 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 诊 断 往 往 需 要 筛 查 后 进 行 有 侧 重 点 的 检 查, 如 此 可 以 减 轻 患 儿 家 庭 的 经 济 负 担, 同 时 也 减 轻 了 患 儿 不 必 要 的 检 查 痛 苦 通 过 第 1 天 的 工 作 总 结, 如 患 儿 生 后 持 续 黄 疸 不 退, 大 便 持 续 为 白 色, 同 时 肝 脏 肿 大 且 质 地 发 生 改 变, 应 重 点 排 除 胆 道 闭 锁 ; 如 患 儿 黄 疸 很 重, 同 时 有 神 志 改 变 精 神 差, 或 者 有 出 血 倾 向 低 蛋 白 血 症 腹 水 等, 提 示 为 重 症 婴 儿 肝 炎 第 2 天, 清 晨 采 集 血 样 以 及 尿 样, 进 行 尿 常 规 尿 培 养 尿 CMV 快 速 培 养 以 及 尿 有 机 酸 分 析 ; 肝 功 能 ( 丙 氨 酸 转 氨 酶 天 冬 氨 酸 转 氨 酶 总 蛋 白 白 蛋 白 总 胆 红 素 直 接 胆 红 素 γ-gt 总 胆 固 醇 总 胆 汁 酸 等 ); 凝 血 常 规 以 及 甲 胎 蛋 白 定 量 血 糖 血 氨 血 气 血 氨 基 酸 分 析 TORCH 等 检 验 ; 另 外 需 进 行 肝 胆 超 声 检 查 以 视 有 无 肝 门 纤 维 块, 并 观 察 餐 前 餐 后 胆 囊 收 缩 率 等 ; 十 二 指 肠 液 的 检 查 经 济 方 便, 引 流 液 经 检 验 有 胆 汁, 则 排 除 胆 道 闭 锁, 无 胆 汁 可 继 续 留 管 观 [6] 察 任 何 不 明 原 因 的 婴 儿 胆 汁 淤 积 性 肝 病, 应 考 虑 代 谢 性 疾 病, 进 行 血 氨 基 酸 尿 有 机 酸 等 筛 查 如 为 高 氨 血 症 提 示 尿 素 循 环 障 碍, 需 警 惕 有 机 酸 尿 症 以 及 丙 戊 酸 血 症 ; 低 血 糖 提 示 遗 传 性 碳 水 化 合 物 代 谢 缺 陷, 需 警 惕 I 型 糖 原 累 积 病 果 糖 不 耐 受 半 乳 糖 血 症 糖 原 合 成 酶 缺 陷 等, 如 同 时 又 存 在 乳 酸 增 加, 有 可 能 存 在 丙 酮 酸 脱 氢 酶 缺 陷 第 3 天, 如 有 条 件 应 进 行 核 素 肝 胆 显 像 检 查, 如 肠 道 有 显 像 则 可 排 除 胆 道 闭 锁, 肝 摄 取 功 能 好 而 无 肠 道 显 像 提 示 [7] 胆 道 闭 锁 该 项 检 查 鉴 别 肝 内 胆 汁 淤 积 与 肝 外 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 特 异 性 正 确 性 敏 感 性 均 较 高 但 因 受 肝 细 胞 损 伤 程 度 及 高 胆 红 素 血 症 的 影 响, 需 动 态 进 行 检 测 第 4 天, 若 有 条 件 应 进 行 磁 共 振 胆 管 成 像 检 查, 观 察 胆 道 的 解 剖 结 构, 如 胆 囊 胆 总 管 左 右 肝 管 以 及 肝 总 管 均 有 [8] 成 像 可 排 除 胆 道 闭 锁 第 5 天, 如 有 条 件 可 进 行 肝 穿 刺 等 检 查, 明 确 肝 脏 病 理 及 肝 脏 超 微 结 构 肝 内 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 病 理 特 征 往 往 表 现 为 小 叶 结 构 排 列 不 整 齐 肝 细 胞 坏 死 巨 大 细 胞 形 成 门 脉 炎 症 以 及 胆 汁 的 淤 积 ; 而 肝 外 胆 汁 淤 积 性 肝 病 如 胆 道 [9] 闭 锁 主 要 表 现 为 肝 内 胆 小 管 增 生 管 内 胆 栓 形 成 第 6 天, 评 估 有 无 手 术 指 征, 完 善 术 前 各 项 检 查 胆 道 闭 锁 患 儿 常 存 在 : 黄 疸 持 续 不 退, 大 便 白 色 或 大 便 淡 黄 色 超 过 2 周, 肝 脏 质 地 改 变, 血 γ-gt 300 IU/L, 动 态 十 二 指 肠 引 流 液 无 胆 汁 成 分,B 超 提 示 存 在 肝 门 纤 维 块 无 胆 囊 或 有 胆 囊 时 胆 囊 收 缩 率 <40%, 核 素 肝 胆 显 像 无 肠 道 显 像, 以 及 磁 共 振 胰 胆 管 造 影 (magnetic resonance cholangiopancrea tography,mrcp) 无 胆 道 成 像, 病 理 学 检 查 以 胆 管 增 生 为 主 以 及 门 脉 纤 维 化 等 综 上 所 述 :(1) 黄 疸 持 续 不 退 (2) 粪 便 白 色 7 d (3) 动 态 十 二 指 肠 引 流 液 无 胆 汁 成 分 (4) 肝 胆 超 声 示 肝 门 纤 维 块 形 成 (5) 肝 病 理 学 检 查 为 胆 管 增 生, 门 脉 纤 维 化 其 中 (1)(2) 条 加 (3)~(5) 条 中 任 何 两 条 即 可 手 术 探 查 第 7 天, 与 小 儿 外 科 医 师 讨 论, 若 诊 断 为 胆 道 闭 锁, 先 告 知 家 长 病 情, 征 得 家 长 同 意 后 转 外 科 行 手 术 治 疗 5 肝 内 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 鉴 别 诊 断 引 起 肝 内 胆 汁 淤 积 的 病 因 甚 多, 包 括 宫 内 感 染 遗 传 内 分 泌 代 谢 疾 病 以 及 各 种 遗 传 性 胆 汁 淤 积 综 合 征 约 30%~40% 病 例 病 因 不 明 首 先, 应 详 细 询 问 病 史 包 括 父 母 或 同 胞 之 间 是 否 出 现 相 同 的 症 状, 若 父 母 有 类 似 病 情, 提 示 染 色 体 显 性 遗 传 性 疾 病, 如 兄 弟 姐 妹 有 类 似 病 情 提 示 隐 性 遗 传 性 疾 病 父 母 有 血 缘 关 系, 发 生 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 疾 病 风 险 增 加 另 外, 应 询 问 母 孕 期 是 否 有 乙 肝 病 毒 (HBV) 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 丙 肝 病 毒 (HCV) TORCH 等 感 染 病 史, 母 孕 期 有 无 应 用 特 殊 药 物 史 等 此 外, 应 重 视 患 儿 面 部 的 特 征 Citrin 缺 陷 导 致 的 新 生 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 (NICCD) 患 儿 有 chubby face 表 现 面 [10] 部 丰 满 指 数 显 著 高 于 正 常 同 龄 儿 Alagille 综 合 征 的 患 儿 表 现 为 前 额 突 出, 两 眼 间 距 宽, 眼 裂 小, 内 眦 赘 皮, 外 眼 角 上 斜, 鼻 梁 低 平, 外 耳 小 等 Zellweger 综 合 征 面 部 奇 特, 扁 平 脸, 高 前 额, 宽 眼 距 先 天 性 甲 状 腺 功 能 低 下 患 儿 面 部 臃 肿, 表 情 淡 漠, 反 应 迟 钝 先 天 性 梅 毒 患 儿 可 表 现 为 皮 肤 萎 缩 貌 似 老 人, 口 周 成 放 射 状 裂 痕 等 凡 有 下 列 临 床 表 现 者 应 高 度 警 惕 遗 传 代 谢 性 肝 病 : (1) 黄 疸 肝 大 或 脾 大 (2) 不 明 原 因 的 暴 发 性 肝 功 能 衰 竭 (3) 黄 疸 伴 有 低 血 糖 血 氨 升 高 代 谢 性 酸 中 毒 等 (4) 黄 疸 伴 有 反 复 呕 吐 生 长 发 育 迟 缓 者 (5) 胆 汁 淤 积 伴 面 部 奇 特 者 应 及 时 行 有 关 代 谢 性 筛 查 再 次, 分 析 和 评 估 实 验 室 检 查 指 标 由 于 肝 内 外 疾 病 的 血 生 化 具 有 共 同 特 征, 因 此, 对 于 血 生 化 指 标 的 动 态 监 测 十 分 重 要 血 生 化 符 合 胆 汁 淤 积 诊 断 标 准 时 应 结 合 其 他 检 验 指 标 进 行 分 析 ( 图 3):(1) 有 胆 汁 淤 积 指 标, 但 胆 汁 酸 值 正 常 或 降 低, 血 γ-gt 正 常 应 考 虑 原 发 性 胆 汁 酸 合 成 酶 缺 陷 (2) 有 胆 汁 淤 积 指 标, 血 胆 汁 酸 浓 度 增 加 而 血 γ-gt 正 常 或 降 低 则 为 进 行 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 症 (PFIC)1 型 或 2 型 (3) 胆 汁 淤 积 指 标 合 并 胆 汁 酸 γ-gt 升 高, 十 二 指 肠 引 流 胆 汁 中 磷 脂 缺 乏 或 降 低, 考 虑 为 PFIC3 型 (4) 有 胆 汁 淤 积 指 标, 胆 汁 酸 升 高, 同 时 有 低 蛋 白 血 症 低 血 糖 血 氨 升 高 凝 血 机 制 障 碍 应 考 虑 为 NICCD (5) 有 胆 汁 淤 积 指 标, 胆 汁 酸 升 高, 而 γ-gt 升 高 见 于 许 多 原 因 引 起 的 胆 汁 淤 积 性 肝 病, 如 胆 道 闭 锁 Alagille 综 合 征 PFIC-3 型 或 感 染 中 毒 性 疾 病 引 起 的 肝 内 胆 汁 淤 积 症
中 国 实 用 儿 科 杂 志 2013 年 4 月 第 28 卷 第 4 期 253 血 清 γ-gt 正 常 升 高 血 胆 汁 酸 正 常 ; 无 皮 肤 瘙 痒 原 发 性 胆 汁 酸 合 成 酶 缺 陷 胆 汁 酸 质 谱 血 胆 汁 酸 升 高 ; 伴 皮 肤 瘙 痒 PFIC1 型 或 2 型 胆 汁 中 磷 脂 降 低 无 胆 汁 血 生 化 : 低 蛋 白 血 症 低 血 糖 血 氨 升 高 凝 血 异 常 甲 胎 蛋 白 升 高 肝 病 理 检 查 PFIC 3 型 胆 管 增 生 NICCD 胆 管 数 目 减 少 门 脉 纤 维 化 Alagille 综 合 征 血 胆 道 闭 锁 氨 基 酸 分 析 感 染 中 度 或 其 他 病 理 学 或 其 他 检 查 图 3 血 清 γ-gt 值 和 胆 汁 成 分 联 合 鉴 别 诊 断 婴 儿 胆 汁 淤 积 性 肝 病 6 小 结 引 起 婴 儿 胆 汁 淤 积 性 肝 病 的 原 因 甚 多, 包 括 肝 内 疾 病 以 及 肝 外 疾 病 首 先 应 鉴 别 诊 断 胆 道 闭 锁 与 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 性 肝 病 鉴 别 诊 断 路 径 见 图 2 [11] 应 用 γ-gt 对 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 的 鉴 别 诊 断 如 图 3 PFIC 的 鉴 别 诊 断 见 表 1 [12] 由 于 婴 儿 胆 汁 淤 积 的 病 因 错 综 复 杂, 可 能 系 多 种 病 因 所 致, 因 此, 不 应 依 靠 某 一 种 诊 断 方 法 来 确 定 胆 汁 淤 积 的 病 因, 应 在 详 细 询 问 病 史 和 认 真 体 格 检 查 的 基 础 上, 根 据 其 病 史 特 点 选 择 针 对 性 的 诊 断 方 法, 以 期 尽 快 早 期 诊 断 和 治 疗 表 1 PFIC 的 诊 断 与 鉴 别 诊 断 PFIC1 PFIC2 PFIC3 遗 传 方 式 常 染 色 体 隐 性 遗 传 常 染 色 体 隐 性 遗 传 常 染 色 体 隐 性 遗 传 染 色 体 部 位 18q21-22 2q24 7q21 缺 陷 基 因 ATP8B1/FIC1 ABCB11/BSEP ABCB4/MDR3 蛋 白 FIC1 BSEP MDR3 部 位 肝 细 胞 结 肠 小 肠 胰 腺 : 膜 的 顶 端 肝 细 胞 毛 细 胆 管 膜 肝 细 胞 毛 细 胆 管 膜 基 因 功 能 ATP 依 赖 氨 基 磷 脂 转 运 ATP 依 赖 胆 汁 酸 转 运 ATP 依 赖 磷 脂 酰 胆 碱 转 运 临 床 特 征 进 行 性 胆 汁 淤 积 腹 泻 胆 汁 进 行 性 胆 汁 淤 积 巨 大 细 胞 肝 炎 继 发 胆 汁 淤 积 门 脉 高 压 性 腹 泻 生 长 迟 缓 严 重 瘙 痒 生 长 迟 缓 瘙 痒 轻 微 瘙 痒 胆 管 胆 囊 结 石 组 织 学 特 征 电 镜 : 肝 细 胞 和 胆 小 管 胆 汁 淤 积 新 生 儿 巨 大 细 胞 性 肝 炎 胆 管 增 生 门 脉 纤 维 化 胆 小 管 周 外 质 显 著 增 生, 微 绒 毛 肿 胀, 肝 硬 化 胆 管 增 生 胆 汁 性 肝 硬 化 胆 小 管 内 充 满 了 非 晶 型 颗 粒 生 化 特 征 血 清 γ-gt 正 常, 血 清 胆 汁 酸 增 高, 血 清 γ-gt 正 常, 血 清 胆 汁 酸 增 高, 血 清 γ-gt 增 高, 胆 汁 中 磷 脂 酰 胆 碱 胆 汁 中 胆 汁 酸 降 低 胆 汁 中 胆 汁 酸 降 低 降 低 或 缺 如 血 清 低 密 度 脂 蛋 白 缺 乏, 胆 汁 中 胆 汁 酸 浓 度 正 常 治 疗 胆 汁 引 流, 肝 移 植 胆 汁 引 流, 肝 移 植 熊 去 氧 胆 酸 (UDCA), 肝 移 植 参 考 文 献 : [1] Moyer V,Freese DK,Whitington PF,et al. Guideline for the evaluation of cholestatic jaundice in infants: recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition[J]. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2004,39(2): 115-128. Kliegman RM,Stanton BF,Schor NF,et al. Nelson textook of pediatrics[m]. 19th ed. Philadelphia: W.B.Saueders Company, 2011. [3] Suchy FJ,Sokol RJ,Balistreri WF. Liver disease in chil dren[m]. 3th ed. Cambridge University Press,2007. [4] Choi SO,Park WH,Lee HJ,et al. Triangular cord : a sono graphic finding applicable in the diagnosis of biliary atresia[j].
254 J Pediatr Surg,1996,31(3): 363-366. [5] Mieli-Vergani G,Howard ER,Portman B,et al. Late referral for biliary atresia--missed opportunities for effective sur gery[j]. Lancet,1989,1(8635): 421-423. [6] 黄 志 华, 董 永 绥. 动 态 持 续 十 二 指 肠 液 检 查 鉴 别 诊 断 婴 儿 期 持 续 性 阻 塞 性 黄 疸 [J]. 中 华 儿 科 杂 志,2004,42(1):54-56. [7] 刘 圣 烜, 黄 志 华. 放 射 性 核 素 肝 胆 显 像 联 合 动 态 十 二 指 肠 液 检 查 对 婴 儿 持 续 性 黄 疸 鉴 别 诊 断 的 意 义 [J]. 临 床 儿 科 杂 志, 2009,27(10):916-919. [8] 胡 玉 莲, 黄 志 华, 夏 黎 明. 磁 共 振 胆 道 成 像 和 动 态 十 二 指 肠 液 检 查 鉴 别 诊 断 婴 儿 肝 炎 与 胆 道 闭 锁 [J]. 中 国 医 学 影 像 学 技 术,2006,22(3):420-422. [9] Kahn E. Biliary atresia revisited[j]. Pediatr Dev Pathol,2004, 7(2): 109-124. [10] Ohura T,Kobayashi K,Tazawa Y,et al. Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by ci trin deficiency(niccd)[j]. J Inherit Metab Dis,2007,30 (2): 139-144. [11] 董 琛, 刘 圣 烜, 黄 志 华. 持 续 性 黄 疸 肝 脏 肿 大 γ- 谷 氨 酰 转 氨 酶 升 高 [J]. 中 国 实 用 儿 科 杂 志,2012,27(2):145-149. [12] 晏 小 敏, 黄 志 华. 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 症 [J]. 临 床 儿 科 杂 志,2011,29(3):293-296. 文 章 编 号 :1005-2224(2013)04-0254 - 04 婴 儿 胆 汁 淤 积 性 肝 病 1,2 王 建 设, 库 尔 班 江 阿 布 都 西 库 尔 1 1, 李 丽 婷 中 图 分 类 号 :R72 文 献 标 志 码 :A 王 建 设, 教 授 博 士 研 究 生 导 师 现 任 复 旦 大 学 附 属 金 山 医 院 儿 科 主 任, 复 旦 大 学 附 属 儿 科 医 院 主 任 医 师 兼 任 国 内 外 众 多 儿 科 学 及 肝 病 学 杂 志 编 委 研 究 方 向 : 儿 童 肝 脏 疾 病, 尤 其 是 遗 传 性 肝 脏 疾 病 关 键 词 : 胆 汁 淤 积 症 ; 婴 儿 ; Keywords:cholestasis;infant;gene diagnosis 各 种 基 因 突 变 引 起 的 遗 传 性 婴 儿 胆 汁 淤 积 症 是 儿 童 期 肝 病 死 亡 或 致 残 的 重 要 原 因 之 一, 总 的 发 病 率 仅 次 于 胆 作 者 单 位 :1. 复 旦 大 学 附 属 儿 科 医 院 肝 病 中 心, 上 海 201102; 2. 复 旦 大 学 附 属 金 山 医 院, 上 海 200540 电 子 信 箱 :jianshewang@sina.com 2012-02 - 20 收 稿 本 文 编 辑 : 刘 杨 道 闭 锁, 是 婴 儿 胆 汁 淤 积 的 第 2 大 类 原 因 在 过 去 的 十 余 年 间, 随 着 分 子 医 学 的 发 展, 一 系 列 的 遗 传 因 素 引 起 的 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 及 其 相 关 基 因 突 变 在 世 界 范 围 内 被 发 现 和 认 识, 包 括 进 行 性 家 族 性 肝 内 胆 汁 淤 积 症 (progressive familial intrahepatic cholestasis,pfic)1 型 ( 定 位 于 染 色 体 18q21 的 ATP8B1 基 因 突 变 ) 2 型 ( 定 位 于 染 色 体 2q24 的 ABCB11 基 因 突 变 ) 和 3 型 ( 定 位 于 染 色 体 7q21.1 的 ABCB4 基 因 突 变 ) Alagille 综 合 征 ( 定 位 于 染 色 体 20p12 的 JAG GED1 基 因 突 变 ) Citrin 缺 陷 引 起 的 新 生 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 (neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin defi ciency,niccd)( 定 位 于 染 色 体 7q21.3 的 SLC25A13 基 因 突 变 ) 各 种 胆 汁 酸 合 成 缺 陷 病 (HSD3B7,AKR1D1,CYP7B1 等 基 因 突 变 ) 以 及 各 种 线 粒 体 肝 病 (MPV17,DGOUK, PLOG TK2 等 基 因 突 变 ) 等 多 种 遗 传 性 疾 病 病 因 的 阐 明 不 仅 有 利 于 遗 传 性 疾 病 本 身 的 诊 断 和 个 性 化 治 疗, 同 时 极 大 地 促 进 了 对 胆 汁 酸 合 成 转 运 调 节 的 生 理 过 程 的 认 识 和 其 他 非 遗 传 性 疾 病 过 程 中 胆 汁 淤 积 发 生 机 理 的 理 解, 并 提 供 了 潜 在 的 治 疗 靶 点 因 此 遗 传 因 素 引 起 的 肝 内 胆 汁 淤 积 症 成 为 了 国 际 上 肝 病 研 究 的 热 点 之 一 [1] 在 国 内, 遗 传 性 胆 汁 淤 积 症 的 研 究 一 度 空 白 然 而, 近 年 来 一 系 列 既 往 认 为 仅 在 其 他 人 群 发 生 的 遗 传 因 素 引 起 的 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 在 国 内 被 报 道, 如 PFIC1 型 PFIC2 型 ( 又 称 BSEP 缺 陷 病 ) [3] PFIC3 型 [4] NICCD [5] [6] [7] Alagille 综 合 征 AKR1D1 缺 陷 病 等 这 些 疾 病 的 正 确 诊 断 又 反 过 来 增 进 了 临 床 上 对 婴 儿 肝 内 胆 汁 淤 积 症 的 认 识, 有 针 对 性 的 治 疗 又 极 大 地 改 善 了 患 者 的 预 后, 例 如 明 确 诊 断 胆 汁 酸 合 成 缺 陷 1 型 和 2 型 患 者, 用 初 级 胆 汁 酸 替 代 治 疗, 患 儿 可 获 得 长 期 无 症 状 生 存 [8] 绝 大 多 数 遗 传 性 胆 汁 淤 积 症 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传 模 式 ( 线 粒 体 DNA 突 变 引 起 的 肝 病 除 外 ) 作 为 DNA 异 常 引 起 的 疾 病, 不 仅 为 诊 断 提 供 金 标 准, 也 可 为 治 疗 预 后 及 遗 传 咨 询 等 提 供 必 不 可 少 的 信 息 1 胆 汁 淤 积 症 患 儿 为 什 么 需 要 做 1. 1 可 避 免 创 伤 性 检 查 或 治 疗 从 一 些 具 体 疾 病 我 们 可 以 了 解 这 方 面 的 意 义 例 如,Alagille 综 合 征 单 凭 临 床 特 征 以 及 肝 脏 病 理 检 查 也 可 以 确 诊, 但 肝 脏 病 理 需 要 肝 穿 刺 现 在 已 知 90% 以 上 的 Alagille 综 合 征 由 JAG1 基 因 突 变 引 起 通 过, 则 患 者 可 免 受 肝 穿 刺 的 痛 苦 许 多 Alagille 综 合 征 患 儿 曾 被 作 为 胆 道 闭 锁 进 行 腹 腔 镜 胆 道 造 影 检 查, 甚 至 也 有 误 诊 为 胆 道 闭 锁 后 进 行 Kasai 手 术 治 疗 的 案 例 如 基 因 检 测 确 诊, 则 可 以 避 免 遭 受 腹 腔 镜 胆 道 造 影 及 Kasai 手 术 等 有 创 操 作 再 如, 先 天 性 多 发 性 关 节 弯 曲 肾 功 紊 乱 及 胆 汁 淤 积 综 合 征 (arthrogryposis,renal dys function and cholestasis syndrome,arcs) 为 VPS33B 和 Vipar 基 因 突 变 引 起 的 常 染 色 体 隐 性 遗 传 病, 肝 脏 穿 刺 活 检 导 致 出 血 死 亡 率 较 高, 关 节 矫 形 手 术 意 义 不 大, 因 为 绝 大 多 数 患 者 会 在 1 岁 内 因 为 肝 脏 疾 病 死 亡, 因 此 该 病 的 基 因 确 诊