Oral realgar in the treatment of patients with myelodysplastic syndrome Zhong-yang Deng, Ming-jing Wang, Xiao-mei Hu National Therapeutic Center of Hematology of Traditional Chinese Medicine, XiYuan Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing, China Received: Jun 9, 2015 Accepted: Jul 16, 2015 Published: Dec 30, 2015 DOI:10.14725/gjtm.v3n1a1224 URL:http://dx.doi.org/10.14725/gjtm.v3n1a1224 This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Abstract Chinese arsenic drugs have been applied in Chinese medicine for several centuries. Active ingredients of realgar is As 2 S 2. Oral realgar has been widely used in the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) with obvious Chinese characteristics, and the good clinical outcomes have been achieved. Decreasing the gastrointestinal adverse reactions of realgar can not only increase tolerance of patient to realgar, but improve the clinical efficacy, which will ensure the safety of oral realgar for clinical use, as well as open a new vision for the treatment of MDS. Key Words Realgar; arsenic; Chinese medicine; Myelodysplastic syndrome 口 服 雄 黄 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 概 况 邓 中 阳, 王 明 镜, 胡 晓 梅 中 国 中 医 科 学 院 西 苑 医 院 血 液 科, 北 京, 中 国 通 讯 作 者 : 胡 晓 梅 Email:huxiaomei_2@163.com 摘 要 含 砷 中 药 在 祖 国 传 统 医 学 中 有 悠 久 的 历 史 雄 黄 的 活 性 成 分 是 二 硫 化 二 砷 (As 2 S 2 ) 口 服 雄 黄 在 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (MDS) 的 临 床 治 疗 中 越 来 越 广 泛, 具 有 明 显 的 中 医 特 色, 也 取 得 了 很 好 的 临 床 效 果 控 制 雄 黄 的 消 化 道 不 良 反 应, 不 仅 增 加 患 者 对 口 服 雄 黄 的 耐 受 性, 而 且 可 以 提 高 临 床 疗 效, 为 口 服 雄 黄 的 临 床 应 用 提 供 了 安 全 性, 也 为 MDS 的 治 疗 领 域 开 辟 了 新 途 径 关 键 词 雄 黄 ; 砷 ; 中 医 药 ; 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 骨 髓 增 生 异 常 (MDS) 是 一 组 非 常 异 质 的 骨 髓 造 血 紊 乱, 特 征 是 外 周 血 细 胞 减 少 以 及 向 急 性 骨 髓 性 白 血 病 (AML) 转 化 的 风 险 增 加 [1] MDS 更 频 繁 地 发 生 在 老 年 男 性 以 及 既 往 曾 暴 露 于 细 胞 毒 药 物 治 疗 的 个 体 MDS 治 疗 方 法 的 选 择 通 常 根 据 危 险 度 输 血 需 要 骨 髓 原 始 细 胞 比 例 以 及 细 胞 遗 传 学 方 式 低 危 患 者 治 疗 的 目 标 是 减 少 输 血 量 降 低 向 高 危 或 AML 转 化 风 险 以 及 改 善 生 存 期 ; 高 危 患 者 治 疗 的 目 标 是 延 长 生 存 期 目 前, 应 用 的 治 疗 方 法 包 括 生 长 因 子 的 支 持 来 那 度 胺 去 甲 基 化 药 物 强 烈 化 疗 和 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植 [2] 造 血 干 细 胞 移 植 受 供 体 年 龄 等 诸 多 条 件 的 限 制 ; 强 烈 化 疗 早 期 死 亡 率 高, 来 那 度 胺 仅 对 那 些 低 危 贫 血 以 及 5q- 异 常 的 患 者 具 有 好 的 临 床 行 为,5- 阿 扎 胞 苷 和 地 西 他 滨 虽 然 显 示 对 那 些 高 危 MDS 患 者 可 以 提 高 生 存 率, 但 仍 没 有 显 示 出 令 人 满 意 的 临 床 状 况 20 ISSN 2308-5665 E-ISSN 2375-4567
Global Journal of Traditional Medicine,2015,Vol.3,No.1 含 砷 类 中 药 在 祖 国 传 统 医 学 中 有 悠 久 的 历 史 砷 剂 中 药 主 要 包 括 砒 霜 和 雄 黄, 砒 霜 的 主 要 成 分 是 氧 化 砷 (As 2 O 3 ), 雄 黄 的 主 要 成 分 为 硫 化 砷 (As 2 S 2 ) 目 前, 砷 剂 中 药 被 广 泛 用 来 治 疗 恶 性 血 液 病 [3] 静 脉 注 射 As 2 O 3 成 功 应 用 于 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 的 治 疗 [4], 也 被 作 为 联 合 用 药 治 疗 MDS [5] 近 年 来, 口 服 砷 剂 雄 黄 在 MDS 的 临 床 治 疗 中 越 来 越 广 泛, 雄 黄 治 疗 MDS 的 临 床 有 效 性 显 著, 其 疗 效 机 理 不 断 被 揭 示 由 于 雄 黄 属 于 有 毒 中 药, 雄 黄 的 临 床 安 全 应 用 方 法 显 得 更 为 重 要 1 雄 黄 治 疗 MDS 疗 效 [6] 1.1 单 味 雄 黄 高 学 熙 等 应 用 单 品 雄 黄 ( 每 日 3g) 治 疗 MDS 14 例, 总 有 效 率 71.4% 其 中 难 治 性 贫 血 伴 原 始 细 胞 增 多 型 (RAEB)10 例, 完 全 缓 解 率 60%(6/10), 部 分 缓 解 率 40%(4/10); 难 治 性 贫 血 (RA) 4 例, 均 无 效 (0/4) 6 例 完 全 缓 解 的 患 者 中,5 例 口 服 雄 黄 总 量 超 过 300g,3 例 随 访 8~10 个 月 仍 处 于 完 全 缓 解 ( 另 外 3 例 失 访 ) 4 例 部 分 缓 解 的 患 者 中,3 例 维 持 部 分 缓 解 状 态 达 12 个 月,1 例 4 个 月 后 转 化 为 难 治 性 贫 血 伴 原 始 细 胞 增 多 转 变 型 (RAEB-t) [7] 1.2 雄 黄 为 主 联 合 中 药 治 疗 MDS 刘 学 永 等 给 与 11 例 MDS 患 者 (RAEB-I 5 例, RAEB-II 6 例 ) 每 日 雄 黄 2g, 并 依 照 中 医 辨 证 分 型 予 扶 正 祛 邪 中 药 随 证 加 减 ( 基 本 方 : 太 子 参 黄 芪 天 冬 五 味 子 黄 精 生 地 黄 白 花 蛇 舌 草 黄 药 子 半 枝 莲 大 黄 甘 草 ), 服 药 3 周, 停 一 周,3 个 月 后 评 价, 结 果 : 有 效 率 81.8%, 其 中 完 全 缓 解 2 例, 部 分 缓 解 2 例, 骨 髓 完 全 缓 解 伴 血 液 学 进 步 5 例, 稳 定 1 例, 失 败 1 例 [8] 1.3 专 病 专 方 益 髓 青 黄 汤 彭 波 等 应 用 益 髓 青 黄 汤 ( 每 日 雄 黄 0.12g, 配 伍 青 黛 太 子 参 黄 芪 当 归 女 贞 子 卷 柏 茜 草 鸡 血 藤 等 中 药 ) 治 疗 MDS 32 例, 其 中 RA 20 例, 难 治 性 贫 血 伴 铁 幼 粒 细 胞 增 多 (RAS) 8 例,RAEB 3 例,RAEB-t 1 例 同 时 给 予 全 反 式 维 甲 酸 (ATRA,20~30mg 日 两 次 口 服 ) 与 雄 激 素 2mg 日 3 次 治 疗, 完 全 缓 解 18 例, 部 分 缓 解 8 例, 血 液 学 进 步 2 例, 总 有 效 率 87.5% [9] 复 方 蟾 黄 胶 囊 陈 庆 伟 等 自 拟 中 药 复 方 蟾 黄 胶 囊 ( 每 日 雄 黄 8 mg), 配 伍 人 参 黄 芪 当 归 鸡 血 藤 生 地 仙 鹤 草 全 蝎 等 ) 治 疗 MDS 患 者 30 例, 其 中 RA/RAS 14 例,RAEB/RAEB-t 12 例,( 慢 性 粒 细 胞 单 核 细 胞 白 血 病 )CMML 4 例, 治 疗 过 程 中 部 分 输 血,28 天 为 1 个 疗 程,3 疗 程 后 评 价, 总 有 效 率 53.3%, RAEB 型 效 果 最 好, 有 效 率 83.3%(5/6),RAEB-t 完 全 无 效 (0/6) 其 余 各 型 :RA/RAS 有 效 率 64.2%, CMML 有 效 率 75.0% [10] 复 方 蟾 黄 冲 剂 马 琳 等 用 中 药 复 方 蟾 黄 冲 剂 ( 主 要 成 分 为 雄 黄 蟾 酥, 配 伍 黄 芪 当 归 仙 鹤 草 鸡 血 藤 茯 苓 泽 泻 全 蝎 蜈 蚣 白 花 蛇 舌 草 补 骨 脂 阿 胶 等 中 药 ) 治 疗 MDS 患 者 24 例, 其 中 RA 10 例,RAEB 6 例,RAEB-t 4 例,CMML 4 例 初 期 雄 黄 剂 量 每 日 6 mg, 无 不 良 反 应 增 至 每 日 18mg,3 个 月 后 评 价, 总 有 效 率 为 58.3%, 完 全 缓 解 率 16.7%(4/24) [11] 青 黄 散 徐 述 等 予 以 青 黄 散 ( 每 日 雄 黄 0.12g) 配 伍 熟 地 黄 山 药 山 萸 肉 泽 泻 茯 苓 牡 丹 皮 党 参 何 首 乌 等 中 药 治 疗 MDS 患 者 124 例, 其 中 RA 91 例,RAEB 33 例,3 个 月 后 评 价, 总 有 效 率 72.6%, [12] 其 中 RA 型 比 RAEB 型 效 果 更 好 (80.2% vs 51.5%) 周 庆 兵 等 予 以 青 黄 散 胶 囊 ( 每 日 雄 黄 0.12g) 治 疗 MDS 患 者 107 例, 联 合 补 肾 健 脾 中 药 ( 生 地 黄 熟 地 黄 山 药 山 萸 肉 茯 苓 泽 泻 补 骨 脂 菟 丝 子 桑 葚 制 何 首 乌 太 子 参 炒 白 术 等 ),107 例 患 者 中 血 细 胞 减 少 伴 多 系 发 育 异 常 (RCMD )75 例,RAEB-I 13 例,RAEB-II 5 例,RA/RAS 14 例 西 药 : 司 坦 唑 醇 2mg,3 次 / 日, 或 十 一 酸 睾 酮 胶 丸 40mg,3 次 / 日, 血 红 蛋 白 Hb 低 于 50 g/l 者 输 血 支 持 治 疗,3 个 月 后 评 价, 结 果 : 总 有 效 率 94.3%(101/107),RAEB 型 疗 效 最 好, 为 100%,RA 型 有 效 率 85.7%, RCMD 型 有 效 率 94.7% Published by New Century Science Press 21
[13] 益 髓 青 黄 散 刘 锋 等 应 用 益 髓 青 黄 散 ( 每 日 雄 黄 2.4g, 配 伍 红 参 青 黛 ) 治 疗 雄 激 素 环 孢 菌 素 A 应 用 无 效 的 MDS 患 者 36 例, 其 中 RA 21 例,RAS 2 例,RAEB-I 10 例,RAEB-II 3 例, 必 要 时 给 予 成 分 输 血,4 个 月 后 评 价 疗 效 结 果 : 总 有 效 率 83.3%, 完 全 缓 解 率 5.6% RA/RAS 型 有 效 率 78.2%,RAEB 型 有 效 率 92.31% 治 疗 后 患 者 血 红 蛋 白 数 与 白 细 胞 数 较 前 均 明 显 提 高, 骨 髓 增 生 度 无 明 显 差 异 [14] 1.4 雄 黄 对 MDS 克 隆 类 型 的 选 择 性 徐 述 等 应 用 青 黄 散 ( 每 日 雄 黄 0.12g) 治 疗 55 例 MDS 患 者 ( 正 常 核 型 者 33 例, 染 色 体 异 常 者 16 例, 未 查 6 例 ) 配 伍 熟 地 山 药 山 茱 萸 茯 苓 泽 泻 牡 丹 皮 补 骨 脂 菟 丝 子 桑 葚 制 首 乌 党 参 等 中 药, 联 合 雄 激 素 治 疗,6 个 月 后 评 定, 总 缓 解 率 与 总 有 效 率 分 别 为 9.7% 和 74.1%, 伴 随 正 常 核 型 与 三 体 8(+8) 核 型 患 者 的 疗 效 好 于 伴 随 其 它 核 型 的 患 者 (72.7% vs 81.8%) [15] 马 俊 丽 等 研 究 发 现, 使 用 青 黄 散 ( 每 日 雄 黄 0.12g) 治 疗 MDS 患 者 32 例, 伴 随 正 常 与 +8 核 型 者 22 例 (RA 8 例,RCMD 11 例,RAEB 4 例 ), 伴 随 其 它 核 型 者 10 例 (RA 2 例,RCMD 6 例,RAEB 2 例 ), 结 果 显 示 :MDS 伴 随 正 常 与 +8 核 型 患 者 的 有 效 率 为 81.8%, 而 伴 随 其 它 异 常 核 型 者 有 效 率 为 70%, 提 示 了 雄 黄 治 疗 MDS 具 有 克 隆 选 择 性 2 雄 黄 治 疗 MDS 机 理 2.1 中 医 论 治 2008 年 的 常 见 血 液 病 中 医 病 名 研 讨 会 将 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 的 中 医 病 名 定 为 髓 毒 劳 [16] [17] 胡 晓 梅 等 认 为, 髓 毒 劳 多 见 于 老 年 男 性 患 者, 阳 气 已 衰, 阴 寒 不 化, 内 积 成 毒, 伏 于 髓 内, 表 现 为 骨 髓 细 胞 分 化 成 熟 障 碍 或 原 始 细 胞 比 例 增 加 毒 邪 伤 正, 五 脏 气 血 阴 阳 俱 损, 出 现 头 晕, 纳 差, 乏 力, 心 悸 等 虚 证, 日 久 成 劳 素 问 阴 阳 应 象 大 论 言 劳 者 温 之 雄 黄 性 辛 温, 历 代 本 草 已 有 记 载, 如 本 草 备 要 云 辛 温 有 毒, 得 正 阳 之 气, 本 草 经 疏 云 辛 能 散 结 滞, 温 能 通 行 气 血 雄 黄 砒 霜 等 辛 热 之 品 治 疗 恶 性 血 液 病 取 得 良 效 的 报 道, 也 从 侧 面 证 实 了 温 化 寒 毒 是 恶 性 血 液 病 的 重 要 治 则 [18] 2.2 机 制 研 究 [19,20] 2.2.1 促 进 凋 亡 和 诱 导 分 化 有 学 者 体 外 研 究 了 雄 黄 活 性 成 分 As2S2 对 MDS 来 源 的 MDS-L 细 胞 株 以 及 MDS 转 化 白 血 病 的 F-36p 细 胞 株 的 影 响,MDS-L 伴 有 del(5q) 核 型,F-36p 细 胞 伴 有 包 括 单 体 7 在 内 的 复 杂 核 型 结 果 显 示 :As 2 S 2 对 MDS-L 以 及 F-36p 细 胞 增 殖 均 有 显 著 抑 制 作 用,As 2 S 2 在 诱 导 F-36p 细 胞 凋 亡 的 同 时 诱 导 红 系 分 化 研 究 还 发 现, 与 来 源 于 原 发 急 性 白 血 病 的 细 胞 株 (HL-60) 相 比, 无 论 诱 导 红 系 分 化 还 是 诱 导 细 胞 凋 亡,MDS 来 源 的 MDS-L 以 及 F-36p 对 As 2 S 2 的 反 应 均 较 原 发 急 性 白 血 病 细 胞 来 源 的 HL-60 细 胞 更 为 敏 感 这 些 发 现 为 雄 黄 治 疗 MDS 或 白 血 病 的 临 床 应 用 提 供 了 新 见 解 [11] 2.2.2 去 甲 基 化 徐 述 等 采 用 Pyrosequencing 技 术 检 测 了 MDS 患 者 p15ink4b 基 因 启 动 子 转 录 起 始 点 下 6 个 位 点 的 甲 基 化 频 率, 发 现 MDS 患 者 治 疗 前 p15ink4b 因 子 甲 基 化 频 率 显 著 增 高, 应 用 青 黄 散 治 疗 后, 异 [21] 常 增 高 的 基 因 甲 基 化 可 恢 复 正 常 孙 淑 贞 等 采 用 甲 基 化 芯 片 技 术 (Chip-on-chip) 检 测 发 现,MDS 患 者 全 组 基 因 甲 基 化 状 态 异 常, 应 用 青 黄 散 治 疗 后,MDS 患 者 异 常 升 高 的 DNA 甲 基 化 明 显 降 低 3 口 服 雄 黄 治 疗 MDS 的 体 内 效 应 [15] 马 俊 丽 等 采 用 高 效 液 相 色 谱 (HPLC) 与 电 耦 合 等 离 子 体 质 谱 (ICP-MS) 联 用 技 术, 测 定 了 口 服 青 黄 散 ( 每 日 雄 黄 0.12g) 治 疗 前 后 患 者 的 血 砷 浓 度, 结 果 显 示, 口 服 青 黄 散 治 疗 后 的 MDS 患 者, 雄 黄 中 的 砷 可 被 人 体 少 量 吸 收, 青 黄 散 的 治 疗 反 应 与 血 砷 浓 度 具 有 正 相 关 性, 提 示 血 砷 浓 度 是 发 挥 疗 效 的 基 础 4 口 服 雄 黄 治 疗 MDS 的 临 床 安 全 性 22 ISSN 2308-5665 E-ISSN 2375-4567
Global Journal of Traditional Medicine,2015,Vol.3,No.1 口 服 雄 黄 的 常 见 临 床 不 良 反 应 主 要 表 现 为 胃 脘 不 适 腹 痛 腹 泻 等 消 化 道 症 状 [3], 不 仅 使 患 者 的 生 活 质 [22] 量 下 降, 同 时 影 响 胃 肠 道 对 雄 黄 中 砷 的 吸 收 胡 晓 梅 等 将 青 黄 散 与 防 风 白 术 防 己 等 药 同 时 使 用, 不 仅 雄 黄 的 不 良 反 应 下 降, 而 且 临 床 疗 效 得 到 提 高 5 总 结 雄 黄 在 MDS 的 治 疗 中 广 泛 应 用, 并 已 收 到 良 好 的 效 果 雄 黄 属 于 含 砷 有 毒 中 药, 临 床 应 用 应 注 意 安 全 性, 根 据 国 家 药 典 规 范 使 用, 如 需 增 加 剂 量, 应 监 测 血 砷 浓 度 ; 防 治 严 重 胃 肠 道 反 应, 保 证 雄 黄 被 持 续 少 量 吸 收 ; 雄 黄 属 于 大 辛 大 热 之 品, 宜 根 据 体 质 性 差 异, 适 当 配 伍 寒 凉 之 品, 调 和 雄 黄 的 辛 热 偏 性 参 考 文 献 [1] 胡 晓 梅, 许 勇 钢, 全 日 城, 等. 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 T 淋 巴 细 胞 异 常 与 克 隆 造 血. 白 血 病 与 淋 巴 瘤,2011,20(1):71-75. http://dx.doi.org/10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2011.02.004 [2] Garcia-Manero G. Myelodysplastic syndromes: 2014 update on diagnosis, risk-stratification, and management. American Journal of Hematology, 2014, 89(1): 97-108. http://dx.doi.org/10.1002/ajh.23642 [3] XM Hu, Liu F, Ma R. Application and assessment of Chinese arsenic drugs in treating malignant hematopathy in China. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2010,16(4): 368-477. http://dx.doi.org/10.1007/s11655-010-0506-0 [4] 胡 晓 梅, 马 玲, 王 洪 志, 等. 癌 灵 1 号 (As 2 O 3 注 射 液 ) 治 疗 急 性 早 幼 粒 细 胞 白 血 病 62 例. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志, 1999, 19(8):473-476. [5] 马 俊 丽, 曲 文 闻, 胡 晓 梅. 砷 制 剂 在 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 治 疗 中 的 应 用. 中 华 临 床 医 师 杂 志,2012,6(16):149-150. http://dx.doi.org/10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2012.16.054 [6] 高 学 熙, 王 信 琪, 马 建 军, 等. 雄 黄 治 疗 MDS 14 例. 临 床 内 科 杂 志,1998,13(3):125. [7] 刘 学 永, 王 剑 鹏, 袁 雪 梅, 等. 雄 黄 为 主 治 疗 中 高 危 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 疗 效 观 察. 中 国 中 医 急 症,2014,23(1):158-160. http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1004-745x.2014.01.084 [8] 彭 波, 马 丽 君. 中 西 医 结 合 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征. 内 蒙 古 中 医 药,2001,4:17-18. http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1006-0979.2001.04.013 [9] 陈 庆 伟, 吴 红. 蟾 黄 胶 囊 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 30 例. 河 北 医 学,2002,8(5):454-455. http://dx.doi.org/ 10.3969/j.issn.1006-6233.2002.05.042 [10] 马 琳. 复 方 蟾 黄 冲 剂 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 24 例. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,2001,21(9):701-702. http://dx.doi.org/10.3321/j.issn:1003-5370.2001.09.019 [11] Xu S, Ma R, Hu XM, et al.clinical observation of the treatment of myelodysplastic syndrome mainly with Qinghuang Powder. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2011,17(11): 834-839. http://dx.doi.org/10.1007/s11655-011-0894-9 [12] 周 庆 兵, 王 洪 志, 杨 秀 鹏, 等. 青 黄 散 及 健 脾 补 肾 方 药 联 合 西 药 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 107 例 临 床 观 察. 中 医 杂 志, 2014, 55(10):838-841. [13] 刘 锋, 郭 小 青, 胡 晓 梅, 等. 益 髓 青 黄 散 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 36 例. 中 医 杂 志,2011,52(3):241-242. [14] 徐 述, 胡 晓 梅, 许 勇 钢, 等. 青 黄 散 加 补 肾 健 脾 中 药 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 的 临 床 观 察. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,2008, 28(3): 216-218. http://dx.doi.org/10.3321/j.issn:1003-5370.2008.03.008 [15] 马 俊 丽, 曲 文 闻. 含 砷 中 药 复 方 青 黄 散 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 的 克 隆 选 择 性 与 砷 体 内 效 应 的 相 关 性 研 究. 中 国 中 医 药 信 息 杂 志,2013,20(6):5-8. http://dx.doi.org/10.3969/j.issn.1005-5304.2013.06.004 [16] 陈 信 义, 麻 柔, 李 冬 云. 规 范 常 见 血 液 病 中 医 病 名 建 议. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,2009,29(11):1040-1041. [17] 马 俊 丽, 周 庆 兵, 胡 晓 梅. 劳 者 温 之 对 髓 劳 证 治 的 指 导. 上 海 中 医 药 杂 志,2012,46(3):31-33. Published by New Century Science Press 23
[18] 周 庆 兵, 胡 晓 梅. 论 恶 性 血 液 病 的 中 药 治 法 - 温 化 寒 毒 法. 中 华 中 医 药 杂 志,2012,27(9):2383-2386. [19] XM Hu,Sachiko Tanaka,Kenji Onda,et al. Arsenic Disulfide Induced Apoptosis and Concurrently Promoted Erythroid Differentiation in Cytokine-Dependent Myelodysplastic Syndrome-progressed Leukemia Cell Line F-36p with Complex Karyotype Including Monosomy 7. Chinese Journal of Integrative Medicine, 2014, 5:387-393. http://dx.doi.org/10.1007/s11655-013-1514-7 [20] XM Hu, Bo Yuan, Sachiko Tanaka,et al. Arsenic disulfide-triggered apoptosis and erythroid differentiation in myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia cell lines. Hematology. 2014,19(6):352-360. http://dx.doi.org/10.1179/1607845413y.0000000138 [21] Shuzhen S, Rou M, XM Hu, et al. Karyotype and DNA-Methylation Responses in Myelodysplastic Syndromes following Treatment with Traditional Chinese Formula Containing Arsenic. Evid Based Complement Alternat Med. 2012, 2012: 969476. [22] 王 月, 宋 敏 敏, 方 苏, 等. 复 方 青 黄 散 治 疗 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 的 临 床 安 全 性 分 析. 国 际 中 医 中 药 杂 志,2014,36(12): 1074-1077. 24 ISSN 2308-5665 E-ISSN 2375-4567