注 射 剂 (III)
本 章 学 习 要 求 1 掌 握 输 液 剂 的 种 类 质 量 要 求 及 举 例 2 掌 握 冷 冻 干 燥 的 定 义 及 原 理 3 熟 悉 输 液 剂 的 生 产 工 艺 及 存 在 的 问 题 4 了 解 注 射 用 无 菌 粉 末 的 生 产 工 艺
注 射 剂 的 举 例 例 一 : 盐 酸 普 鲁 卡 因 注 射 液 英 文 名 称 Procaine Hydrochloride Injection 性 状 本 品 为 无 色 澄 明 液 体 药 品 类 别 局 部 麻 醉 药 适 应 症 用 于 浸 润 阻 滞 腰 椎 和 硬 膜 外 麻 醉 及 封 闭 疗 法 等 用 法 和 用 量 浸 润 麻 醉 :0.25%-0.5% 水 溶 液, <1.5g/h 阻 滞 麻 醉 :1%-2% 水 溶 液,<1.0g/h; 硬 膜 外 麻 醉 :2% 水 溶 液,< 0.75g/h
化 学 结 构 式 盐 酸 普 鲁 卡 因 注 射 液 COOH NH 2 OH N
盐 酸 普 鲁 卡 因 注 射 液 处 方 : 0.5% 2% 盐 酸 普 鲁 卡 因 5.0 g 20.0 g 处 方 分 析 主 药 氯 化 钠 8.0 g 4.0 g 等 渗 调 节 剂 稳 定 剂 0.1N 盐 酸 适 量 适 量 ph 调 节 剂 注 射 用 水 加 到 1000ml 1000ml 溶 剂 盐 酸 普 鲁 卡 因 易 水 解, 保 证 稳 定 性 的 关 键 是 调 节 ph 控 制 灭 菌 温 度 及 时 间 氯 化 钠 用 于 调 等 渗, 兼 有 稳 定 作 用
制 备 方 法 注 射 用 水 约 800ml, 加 入 氯 化 钠 使 溶 加 入 盐 酸 普 鲁 卡 因 溶 解 0.1N HCl 调 ph3.5~5.0, 加 水 至 全 量 过 滤 分 装 于 中 性 玻 璃 容 器 中 流 通 蒸 气 100 灭 菌 30min
维 生 素 C 注 射 液 英 文 名 称 Vitamin C Injection 性 状 本 品 为 无 色 至 微 黄 色 澄 明 液 体 药 品 类 别 维 生 素 类 药 适 应 症 用 于 治 疗 坏 血 病 慢 性 铁 中 毒 特 发 性 高 铁 血 红 蛋 白 症 等 用 法 和 用 量 肌 内 或 静 脉 注 射, 成 人 每 次 100~ 250mg, 每 日 1~3 次 ; 小 儿 每 日 100~300mg, 分 次 注 射
维 生 素 C 注 射 液 维 生 素 C 分 子 结 构 中, 在 羰 基 吡 邻 的 位 置 上 有 两 个 烯 醇 基, 很 容 易 被 氧 化, 氧 化 过 程 极 为 复 杂 有 氧 条 件 下
无 氧 条 件 下
维 生 素 C 注 射 液 处 方 维 生 素 C 104 g 碳 酸 氢 钠 49 g 亚 硫 酸 氢 钠 2 g 依 地 酸 二 钠 0.05 g 注 射 用 水 加 到 1000ml 处 方 分 析 主 药 ph 调 节 剂, 降 低 刺 激 抗 氧 剂 金 属 离 子 螯 合 剂 溶 剂
制 剂 注 解 通 CO 2 饱 和 VitC 显 强 酸 性, 注 射 疼 痛, 加 入 碳 酸 氢 钠 中 和 部 分 VitC 以 避 免 疼 痛 ; 同 时, 碳 酸 氢 钠 有 调 节 ph 增 强 稳 定 性 的 作 用 VitC 易 氧 化 稳 定 措 施 : 严 格 控 制 原 辅 料 质 量 ; 采 取 充 惰 性 气 体 调 节 药 液 ph 加 抗 氧 剂 和 金 属 络 合 剂 等 ; 100 流 通 蒸 气 灭 菌 15min VC 依 地 酸 二 钠 + 亚 硫 酸 氢 钠 调 ph 6.0~6.2 加 通 CO 2 饱 和 的 注 射 用 水 至 足 量 80% 注 射 用 水 100 流 通 蒸 汽 灭 菌 15min
第 四 节 输 液 输 液 (intravenous infusion) 是 指 由 静 脉 滴 注 输 入 体 内 的 大 剂 量 注 射 液, 是 注 射 剂 的 一 个 分 支 体 积 :100~ 数 千 ml
输 液 的 种 类 电 解 质 输 液 : 补 充 体 内 水 分 电 解 质, 维 持 体 内 酸 碱 平 衡 氯 化 钠 注 射 液 乳 酸 钠 注 射 液 营 养 输 液 : 用 于 不 能 口 服 吸 收 营 养 的 患 者 葡 萄 糖 注 射 液 氨 基 酸 输 液 脂 肪 乳 输 液 胶 体 输 液 : 调 节 体 内 渗 透 压 右 旋 糖 酐 明 胶 含 药 输 液 : 含 有 治 疗 药 物 的 输 液 替 硝 唑 苦 参 碱 输 液
输 液 的 质 量 要 求 无 菌 无 热 原 * 澄 明 度 * ( 不 溶 性 微 粒 检 查 ) ph:4 ~ 9 渗 透 压 等 渗 或 偏 高 渗 不 得 添 加 抑 菌 剂 贮 存 过 程 中 质 量 稳 定
输 液 的 制 备
输 液 容 器 输 液 容 器 及 处 理 材 料 : 硬 质 中 性 玻 璃 瓶 聚 氯 乙 稀 (PVC) 袋 聚 丙 烯 聚 乙 烯 (PP/PE) 硬 塑 料 瓶 非 PVC 复 合 膜 软 袋
玻 璃 瓶 (100 250 500ml) 优 点 : 耐 酸 碱 耐 药 液 腐 蚀 ; 透 明 度 高 ; 水 氧 透 过 率 低 缺 点 : 输 液 过 程 中 需 不 断 经 通 气 管 路 向 溶 液 中 引 入 空 气 产 生 压 力, 易 造 成 污 染 新 瓶 碱 水 洗 1%~3% Na 2 CO 3 或 2% NaOH (50~60 ) 旧 瓶 酸 水 洗 硫 酸 重 铬 酸 钾 清 洁 液..\03 级 上 课 \ 录 像 \LU1301.MPG
非 PVC 复 合 膜 软 袋 (50~3000 ml) 由 三 层 共 挤 膜 制 成 的, 具 有 很 低 透 水 透 气 及 迁 移 性 膜 的 清 洗 软 袋 的 成 型 等 均 在 100 级 洁 净 厂 房 中 完 成, 无 热 原 无 微 粒 柔 韬 性 强, 药 液 在 大 气 压 力 下, 可 自 动 收 缩, 通 过 封 闭 的 输 液 管 路 输 液, 消 除 空 气 污 染 及 气 泡 造 成 栓 塞 的 危 险 一 种 理 想 的 输 液 包 装 材 料
丁 基 橡 胶 塞 由 异 丁 烯 和 少 量 异 戊 二 烯 共 聚 而 成 具 有 优 良 气 密 性 耐 热 耐 老 化 耐 酸 碱 减 震 及 低 吸 水 性 清 洗 : 阴 离 子 清 洁 剂 常 水 纯 化 水 注 射 用 水 漂 洗 二 甲 基 硅 油 处 理 121 吹 干
隔 离 膜 常 用 涤 纶 膜 清 洗 薄 膜 逐 张 分 散 95% 乙 醇 浸 泡 8h 蒸 馏 水 加 热 处 理 30min 滤 清 注 射 用 水 漂 洗 至 澄 明 度 合 格 动 态 漂 洗 备 用
输 液 的 配 制 滤 过 和 灌 封 车 间 洁 净 度 -1 万 级 以 下, 滤 过 灌 封 要 达 100 级 原 辅 料 - 优 质 注 射 用 规 格 注 射 用 水 - 新 鲜 配 制 方 法 - 浓 配 法 稀 配 法 配 制 工 具 - 夹 层 的 不 锈 钢 或 搪 玻 璃 罐 活 性 炭 -0.01%~0.5%, 活 性 炭 有 吸 附 热 原 与 杂 质 脱 色 助 滤 作 用
滤 过 - 多 采 用 加 压 滤 过 砂 滤 棒 G4 滤 球 微 孔 滤 膜 过 滤 装 置 灌 封 -( 洁 净 度 要 求 高, 局 部 达 100 级 ) 药 液 灌 注 加 膜 塞 胶 塞 轧 铝 盖..\03 级 上 课 \ 录 像 \LU1303.MPG
输 液 的 灭 菌 输 液 从 配 制 到 灭 菌, 不 超 过 4 小 时 为 宜 常 用 热 压 灭 菌 输 液 瓶 预 热 20~30min,115 30min 塑 料 输 液 袋 109,45min 要 求 F 0 大 于 8, 常 用 12 分 钟
输 液 的 质 量 检 查 含 量 ph 无 菌 热 原 澄 明 度 不 溶 性 微 粒 检 查 等 100ml 以 上 输 液 : 澄 明 度 符 合 规 定 后, 再 进 行 不 溶 性 微 粒 检 查
输 液 存 在 的 问 题 及 解 决 方 法 细 菌 污 染 减 少 制 备 过 程 中 的 污 染, 严 格 灭 菌, 严 密 包 装 热 原 反 应 加 强 生 产 控 制, 防 止 输 液 器 和 输 液 管 的 污 染 如 使 用 一 次 性 全 套 输 液 器
澄 明 度 问 题 危 害 大, 引 起 重 视 解 决 办 法 工 艺 操 作 问 题 采 用 层 流 净 化 空 气 微 孔 滤 膜 滤 过 和 联 动 化 措 施 橡 胶 塞 与 输 液 容 器 质 量 研 究 改 进 原 辅 料 质 量 选 用 优 质 用 原 料 输 液 过 程 的 污 染 安 置 终 端 滤 过 器
营 养 输 液 典 型 输 液 处 方 举 例 胃 肠 道 外 全 营 养 输 液 (total parenteral nutrition,tpn) 患 者 一 切 所 需 营 养 完 全 由 非 胃 肠 道 途 径 输 入 体 内 一 般 通 过 静 脉 给 药 输 入, 又 叫 全 静 脉 营 养 对 于 持 久 的 全 静 脉 营 养, 应 给 以 适 量 电 解 质 维 生 素 和 微 量 元 素
营 养 输 液 葡 萄 糖 输 液 复 方 氨 基 酸 输 液 静 脉 脂 肪 乳 输 液 28
葡 萄 糖 注 射 液 (glucose injection) 规 格 5%,10%,25%,50% 用 途 5% 和 10%: 补 充 体 液 营 养 强 心 利 尿 解 毒 作 用, 用 于 大 量 失 水 血 糖 过 低 中 毒 等 症 ; 25% 和 50%: 用 于 急 性 中 毒 虚 脱 尿 闭 症 心 脏 性 浮 肿 以 及 需 降 低 颅 内 压 的 病 人
葡 萄 糖 注 射 液 (glucose injection) 5% 10% 处 方 注 射 用 葡 萄 糖 50g 100 g 1% 盐 酸 适 量 适 量 注 射 用 水 加 至 1000ml 1000ml 主 药 ph 调 节 剂 溶 剂
制 备 过 程 葡 萄 糖 + 注 射 用 水 50~60% 浓 溶 液 调 ph=3.8~4.0 活 性 炭 Δ 15min 滤 过 滤 液 注 射 用 水 规 定 浓 度 的 溶 液 质 检 合 格 成 品 115 热 压 灭 菌 30min 灌 封 滤 过 至 澄 明
制 剂 注 解 云 雾 状 沉 淀 : 原 料 不 纯 解 决 办 法 : 浓 配 法 滤 膜 过 滤 加 入 适 量 盐 酸, 中 和 胶 粒 上 电 荷 加 热 煮 沸 使 糊 精 水 解 蛋 白 质 凝 聚, 最 后 被 活 性 炭 吸 附 除 去 灭 菌 后 颜 色 变 黄 和 ph 下 降 不 稳 定 性 避 免 变 色 方 法 : 调 节 ph3.8~4.0, 严 格 控 制 灭 菌 温 度 与 时 间
复 方 氨 基 酸 注 射 液 处 方 设 计 必 须 加 入 八 种 必 需 氨 基 酸 异 亮 氨 酸 亮 氨 酸 赖 氨 酸 苏 氨 酸 等 必 须 加 入 半 必 需 氨 基 酸 组 氨 酸 精 氨 酸 加 入 一 种 或 数 种 非 必 需 氨 基 酸 补 充 氮 素, 维 持 机 体 氮 平 衡 只 有 L- 型 氨 基 酸 才 能 被 人 体 利 用
复 方 氨 基 酸 注 射 液 处 方
制 剂 注 解 稳 定 性 问 题 本 品 可 能 出 现 含 量 下 降 色 泽 变 深, 采 取 加 入 抗 氧 剂 调 节 ph 充 惰 性 气 体 避 免 金 属 离 子 混 入 避 光 保 存 等 措 施 澄 明 度 问 题 关 键 是 原 料 纯 度, 原 料 须 反 复 精 制, 并 严 格 控 制 质 量
静 脉 注 射 用 脂 肪 乳 以 植 物 油 脂 为 主 要 成 分 的 O/W 型 乳 剂 浓 缩 的 高 能 量 肠 外 营 养 液,1L 20% 静 脉 乳 相 当 于 10L 5% 葡 萄 糖 输 液 的 热 量 质 量 要 求 : 符 合 注 射 剂 各 项 规 定 微 粒 直 径 90% < 1 μm, 不 得 有 大 于 5 μm 的 微 粒 成 品 耐 受 高 压 灭 菌, 在 贮 存 期 内 稳 定, 成 分 不 变 无 副 作 用, 无 抗 原 性 无 降 压 作 用 与 溶 血 作 用
原 料 和 乳 化 剂 的 选 择 原 料 一 般 选 用 大 豆 油, 也 有 用 红 花 油 棉 子 油, 必 须 精 制, 符 合 注 射 用 油 质 量 标 准 乳 化 剂 有 蛋 黄 磷 脂 豆 磷 脂 普 朗 尼 克 F- 68, 一 般 选 用 蛋 黄 磷 脂, 但 易 氧 化,-20 有 效 保 存 期 6 个 月
几 种 上 市 的 静 脉 乳 处 方
血 浆 代 用 品 有 代 替 血 浆 作 用, 但 不 能 代 替 全 血 ( 无 血 细 胞 ) 胶 体 输 液 是 主 要 的 血 浆 代 用 品 除 符 合 注 射 剂 质 量 要 求 外, 代 血 浆 应 不 防 碍 血 型 试 验, 不 防 碍 红 细 胞 的 携 氧 功 能, 在 血 液 循 环 系 统 中, 可 保 留 较 长 时 间, 易 被 机 体 吸 收, 不 得 在 脏 器 中 蓄 积
右 旋 糖 酐 注 射 液 处 方 P161, 制 法 P161 制 剂 注 解 选 用 中 分 子 量 右 旋 糖 酐, 用 于 治 疗 低 血 容 量 性 休 克 系 生 物 合 成 制 备, 易 带 热 原, 活 性 炭 用 量 大 (1.5%) 粘 度 高, 宜 在 较 高 温 度 下 过 滤 灭 菌 会 引 起 分 子 量 下 降, 受 热 时 间 不 能 过 长, 采 用 112 30min 灭 菌
第 五 节 注 射 用 无 菌 粉 末 简 称 粉 针 凡 是 在 水 溶 液 中 不 稳 定 的 药 物, 均 需 制 成 注 射 用 无 菌 粉 末 注 射 用 冷 冻 干 燥 制 品 如 辅 酶 A 注 射 用 无 菌 分 装 产 品 如 青 霉 素 G 钠 盐
注 射 用 无 菌 分 装 产 品 注 射 用 无 菌 粉 末 物 理 化 学 性 质 的 测 定 - 物 料 热 稳 定 性 的 测 定 - 临 界 相 对 湿 度 的 测 定 - 粉 末 晶 形 检 查
制 备 工 艺 无 菌 溶 剂 结 晶 法 喷 雾 干 燥 法 灭 菌 和 异 物 检 查 100 级 获 得 粉 末 自 动 分 装 机 安 瓿 西 林 瓶 印 字 包 装 43
注 射 用 冷 冻 干 燥 制 品 冷 冻 干 燥 : 药 物 溶 液 预 先 冻 结 成 固 体, 然 后 在 低 温 低 压 条 件 下, 从 冻 结 状 态 下 不 经 过 液 态 而 直 接 升 华 除 去 水 分 的 一 种 干 燥 法
冷 冻 干 燥 原 理
优 点 1 避 免 药 品 因 高 热 而 分 解 变 质 2 产 品 质 地 疏 松, 加 水 后 能 迅 速 溶 解 3 含 水 量 低, 一 般 在 1%~3% 范 围 内 4 污 染 机 会 较 少 5 剂 量 准 确, 外 观 优 良 缺 点 1 溶 剂 不 能 随 意 选 择 2 需 特 殊 设 备, 成 本 较 高
冷 冻 干 燥 制 品 的 工 艺 1 测 定 低 共 熔 点 : 热 分 析 法 电 阻 法 2 冻 干 前 处 理 : 溶 液 配 制 无 菌 滤 过 无 菌 分 装 3 预 冻 : 降 至 共 熔 点 下 10~20 速 冻 法 慢 冻 法 4 升 华 干 燥 : 冷 凝 器 温 度 至 -45 抽 真 空 (0.1mmHg) 关 闭 冷 冻 机, 缓 缓 升 温 至 约 -20 一 次 升 华 法 : 适 于 共 熔 点 -10 ~-20, 且 粘 度 浓 度 不 大 反 复 升 华 法 : 适 于 熔 点 较 低, 或 结 构 较 复 杂 粘 稠 的 产 品 5 再 干 燥 :0 或 室 温
冷 冻 干 燥 中 的 异 常 现 象 及 处 理 方 法 含 水 量 偏 高 : 液 层 过 厚 供 热 不 足 真 空 度 不 够 冷 凝 器 温 度 不 够 低 对 症 解 决 喷 瓶 : 预 冻 不 实, 供 热 过 快 预 冻 温 度 在 共 熔 点 下 10~20, 加 热 温 度 不 超 过 共 熔 点 产 品 外 形 不 饱 满 或 萎 缩 成 团 粒 解 决 : 处 方 冻 干 工 艺 加 入 适 量 甘 露 醇 葡 萄 糖 等 支 架 剂 采 用 反 复 冷 冻 升 华 法