潘 恆 嘉 1,2 黃 國 晉 1 陳 慶 餘 1 前 言 近 幾 十 年 來, 隨 著 飲 食 與 生 活 型 態 的 改 變, 第 二 型 糖 尿 病 與 心 血 管 疾 病 的 發 生 率 隨 之 增 加, 研 究 發 現 心 血 管 疾 病 危 險 因 子 有 聚 集 的 狀 態, 因 此 有 X 症 候 群 (Syndrome X) 胰 島 素 阻 抗 症 候 群 (insulin resistance syndrome) 等 名 詞 1988 年 Reaven 認 為 胰 島 素 阻 抗 是 這 些 危 險 因 子 主 要 的 致 病 機 轉, 而 世 界 衛 生 組 織 (W H O) 提 出 代 謝 症 候 群 (metabolic syndrome), 胰 島 素 阻 抗 為 診 斷 的 必 要 條 件 有 研 究 顯 示 在 調 整 過 種 族 因 素 以 及 肥 胖 程 度 後, 代 謝 症 候 群 的 盛 行 率 隨 胰 島 素 阻 抗 的 嚴 重 情 形 而 有 明 顯 的 增 加 這 幾 年 來, 世 界 各 國 雖 然 對 於 代 謝 症 候 群 的 診 斷 標 準 略 有 修 改, 無 論 診 斷 標 準 有 無 將 胰 島 素 阻 抗 列 為 必 要 條 件, 胰 島 素 阻 抗 和 代 謝 症 候 群 第 二 型 糖 尿 病 與 心 血 管 疾 病 的 發 生, 都 有 很 大 的 相 關 性 胰 島 素 阻 抗 的 定 義 及 原 因 胰 島 素 阻 抗 這 一 個 名 詞 最 早 出 現 在 1922 年, 用 來 描 述 糖 尿 病 病 患 有 時 突 然 需 要 增 加 大 量 的 胰 島 素 來 控 制 高 血 糖 的 1 台 大 醫 院 家 庭 醫 學 部 2 台 北 縣 金 山 鄉 衛 生 所 關 鍵 字..insulin resistance, metabolic syndrome 狀 態, 目 前 胰 島 素 阻 抗 是 指 臨 床 上, 特 定 濃 度 的 胰 島 素 所 引 起 的 降 血 糖 反 應 不 如 正 常 族 群 的 狀 態 造 成 胰 島 素 阻 抗 的 可 能 原 因 很 多, 包 括 肥 胖 及 缺 乏 運 動 等 飲 食 生 活 型 態 問 題 基 因 變 異 胎 兒 時 期 營 養 問 題 藥 物 拮 抗 性 調 節 荷 爾 蒙 (counter-regulatory hormones) 影 響 等, 而 胰 島 素 阻 抗 最 主 要 的 促 成 因 素 就 是 循 環 中 有 過 多 的 游 離 脂 肪 酸 當 脂 肪 組 織 增 加 時 會 釋 放 出 豐 富 的 游 離 脂 肪 酸, 經 由 血 液 運 送 到 肝 臟 與 肌 肉 等 組 織 在 肝 臟, 游 離 脂 肪 酸 會 造 成 葡 萄 糖 三 酸 甘 油 酯 的 製 造 增 加, 以 及 V L D L 的 分 泌 增 加, 進 而 減 少 HDL-C 增 加 small dense LDL-C; 在 肌 肉 組 織, 過 多 的 游 離 脂 肪 酸 會 抑 制 胰 島 素 調 節 細 胞 對 葡 萄 糖 的 攝 取 與 利 用 的 作 用, 減 少 了 胰 島 素 的 敏 感 性, 也 增 加 了 三 酸 甘 油 酯 的 囤 積 ; 血 液 循 環 中 葡 萄 糖 與 游 離 脂 肪 酸 的 增 加 會 刺 激 胰 臟 分 泌 更 多 的 胰 島 素 而 造 成 血 中 胰 島 素 濃 度 升 高 (hyperinsulinemia), 胰 島 素 阻 抗 的 情 形 持 續 惡 化, 隨 之 而 來 的 是 β 細 胞 無 法 分 泌 足 夠 的 胰 島 素 以 及 葡 萄 糖 耐 受 異 常 ;hyperinsulinemia 也 可 能 會 增 強 了 體 內 鈉 離 子 的 再 吸 收, 間 接 增 加 了 交 感 神 經 系 統 的 活 動 與 高 血 壓 發 生 的 可 能 273
醫 學 新 知 性 血 液 中 由 脂 肪 細 胞 與 單 核 球 衍 生 來 的 巨 噬 細 胞 等 所 分 泌 的 interleukin-6 (IL-6) 及 tumor necrosis factor alpha (TNF-α) 會 增 加, 形 成 pro-inflammatory 的 狀 態, 這 些 c y t o k i n e s 可 能 會 加 強 肝 臟 葡 萄 糖 的 製 造 肝 臟 VLDL 製 造 的 增 加, 增 加 肌 肉 組 織 胰 島 素 阻 抗, 另 外 也 會 增 加 fibrinogen 與 plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) 的 製 造, 促 成 pro-thrombotic 的 狀 態, 胰 島 素 阻 抗 也 會 降 低 a d i p o n e c t i n 的 製 造 與 分 泌 因 此, 胰 島 素 阻 抗 可 以 說 是 代 謝 症 候 群 病 因 機 轉 的 主 要 核 心 異 常 盛 行 率 胰 島 素 阻 抗 之 盛 行 率 會 受 診 斷 標 準 的 不 同 而 異 在 芬 蘭 針 對 35-70 歲 族 群 的 胰 島 素 阻 抗 研 究 顯 示, 以 HOMA-IR 的 方 法 來 檢 測, 發 現 正 常 人 中 約 有 25% 有 胰 島 素 阻 抗, 葡 萄 糖 耐 受 異 常 者 有 59% 有 胰 島 素 阻 抗, 糖 尿 病 患 中 有 88% 有 胰 島 素 阻 抗 大 部 分 的 研 究 都 同 意 胰 島 素 阻 抗 的 盛 行 率 在 正 常 族 群 約 為 25%, 在 葡 萄 糖 耐 受 異 常 族 群 約 為 60-75%, 在 第 二 型 糖 尿 病 患 中 約 為 85% 診 斷 診 斷 胰 島 素 阻 抗 黃 金 標 準 是 定 量 胰 島 素 阻 抗 性 實 驗 室 技 術 ( 如 e u g l y c e m i c hyperinsulinemic clamp technique), 在 同 時 監 測 血 中 葡 萄 糖 與 胰 島 素 濃 度 下, 先 由 注 射 胰 島 素 直 到 血 中 胰 島 素 值 穩 定, 再 持 續 注 射 葡 萄 糖 以 維 持 血 中 葡 萄 糖 值 不 變, 以 時 間 內 所 需 的 葡 萄 糖 總 量 來 計 算 胰 島 素 之 阻 抗 程 度, 此 方 法 複 雜 花 費 不 低, 於 臨 床 與 流 行 病 學 研 究 上 並 不 實 用, 而 臨 床 上 另 有 多 種 其 他 方 法, 但 對 其 標 準 正 常 範 圍 目 前 仍 有 爭 議 以 盛 行 率 的 角 度 來 看, 有 的 則 認 為 族 群 裡 血 中 空 腹 胰 島 素 濃 度 值 偏 高 的 四 分 之 一 為 胰 島 素 阻 抗 至 於 較 常 被 利 用 來 評 估 胰 島 素 阻 抗 的 是 HOMA-IR(Homeostasis model assessment for insulin resistance) 方 法, 則 是 用 空 腹 胰 島 素 值 (µ U/m L) 乘 以 空 腹 血 糖 值 (mg/dl), 再 除 以 405(mmol/L), 而 不 同 族 群 的 正 常 標 準 上 限 值 略 有 不 同, 例 如 有 學 者 以 H O M A - I R > 2. 5 為 胰 島 素 阻 抗 其 他 還 有 一 些 公 式 也 可 以 用 來 診 斷 胰 島 素 阻 抗, 例 如 : Q U I C K I l o g HOMA HOMA-β cell function McAuley Index 等 對 於 兒 童 及 青 少 年 胰 島 素 阻 抗 之 診 斷 方 法, 有 學 者 認 為 HOMA-IR 之 方 法 較 實 用, 並 建 議 以 3.16 為 診 斷 胰 島 素 阻 抗 的 切 點 胰 島 素 阻 抗 的 預 防 醫 學 胰 島 素 阻 抗 是 代 謝 症 候 群 病 因 機 轉 的 主 要 核 心 異 常, 也 是 第 二 型 糖 尿 病 發 生 的 危 險 因 子, 因 此 基 層 醫 師 必 須 對 胰 島 素 阻 抗 的 預 防 與 治 療 要 有 一 定 的 了 解 ( 一 ) 初 段 預 防 運 動 : 一 些 橫 斷 研 究 與 回 溯 性 流 行 病 學 研 究 已 經 證 實 缺 乏 運 動 和 葡 萄 糖 耐 受 異 常 274
(IGT) 有 強 烈 地 相 關 性, 而 缺 乏 運 動 本 身 就 是 胰 島 素 阻 抗 以 及 第 二 型 糖 尿 病 的 獨 立 危 險 因 子 就 性 別 來 看, 研 究 顯 示 健 康 男 性 不 論 年 齡 大 小, 運 動 都 能 增 加 胰 島 素 作 用 的 敏 感 度 對 於 可 能 發 生 第 二 型 糖 尿 病 的 高 危 險 族 群, 養 成 運 動 習 慣 可 以 改 善 葡 萄 糖 耐 受 性 以 及 胰 島 素 的 作 用, 明 顯 降 低 胰 島 素 阻 抗 發 生 的 風 險 飲 食 : 雖 然 高 升 糖 指 數 (glycemic index) 或 低 升 糖 指 數 飲 食 對 胰 島 素 作 用 的 影 響 尚 有 爭 議, 但 是 食 用 纖 維 可 以 有 效 增 加 胰 島 素 作 用 預 防 胰 島 素 阻 抗 性 以 及 糖 尿 病 的 發 生, 因 此 建 議 一 般 日 常 飲 食 可 以 增 加 高 纖 維 食 物 的 攝 取 另 外, 也 要 減 少 飽 和 脂 肪 酸 與 反 式 脂 肪 酸 等 易 造 成 動 脈 硬 化 油 脂 的 攝 取, 與 多 攝 食 如 橄 欖 油 等 之 單 元 不 飽 和 脂 肪 酸 戒 菸 : 相 較 於 不 吸 菸 者, 研 究 顯 示 抽 菸 者 比 較 會 發 生 胰 島 素 阻 抗 高 胰 島 素 血 症 以 及 血 脂 異 常 的 情 形, 戒 菸 可 能 降 低 胰 島 素 阻 抗 藥 物 : 一 些 藥 物 的 使 用 可 能 和 胰 島 素 阻 抗 相 關, 例 如 乙 型 交 感 神 經 阻 斷 劑 以 及 t h i a z i d e 類 利 尿 劑 等 治 療 高 血 壓 的 藥 物, 可 能 會 減 低 胰 島 素 作 用 的 敏 感 度, 而 血 管 張 力 素 轉 換 酶 抑 制 劑 ( A C E i n h i b i t o r s) 以 及 血 管 張 力 素 受 器 阻 斷 劑 (A R B s) 則 似 乎 可 以 降 低 第 二 型 糖 尿 病 的 發 生 率, 這 方 面 目 前 有 兩 大 前 瞻 性 臨 床 試 驗 正 在 進 行 中 抗 精 神 病 藥 物 也 會 引 起 血 糖 異 常, 特 別 是 使 用 非 典 型 抗 精 神 病 劑, 其 機 轉 並 不 完 全 清 楚, 但 與 體 重 增 加 H1 5-HT2A 或 5-HT2C 受 體 的 拮 抗 作 用 增 加 血 中 瘦 素 (leptin) 和 產 生 胰 島 素 阻 抗 性 有 關 一 橫 斷 研 究 指 出, 相 較 於 用 risperidone 來 治 療 精 神 分 裂 症, 使 用 clozapine 及 olanzapine 可 能 會 提 高 胰 島 素 阻 抗 發 生 的 風 險 所 以 在 臨 床 用 藥 時 應 注 意 到 可 能 的 影 響, 必 要 時 視 病 人 情 況 檢 測 血 糖 值 ( 二 ) 次 段 預 防 篩 檢 : 目 前 對 於 健 康 族 群, 該 用 何 種 方 法 從 何 時 開 始 篩 檢 胰 島 素 阻 抗 並 無 共 識 對 於 高 危 險 族 群, 該 用 何 種 方 法 篩 檢 胰 島 素 阻 抗 何 時 開 始 篩 檢 多 久 篩 檢 一 次 也 並 無 共 識 胰 島 素 阻 抗 及 其 引 起 的 高 胰 島 素 血 症 已 被 認 為 與 葡 萄 糖 耐 受 異 常 及 發 展 成 為 第 二 型 糖 尿 病 有 關 ; 雖 然 第 二 型 糖 尿 病 發 生 之 前 胰 島 素 阻 抗 可 能 已 經 存 在 多 年, 且 單 用 一 次 血 糖 值 未 必 能 篩 檢 診 斷 出 胰 島 素 阻 抗, 但 從 目 前 多 個 研 究 結 果 對 於 篩 檢 第 二 型 糖 尿 病 的 一 些 建 議 或 許 也 提 供 了 篩 檢 胰 島 素 阻 抗 時 機 上 的 一 些 方 向 美 國 糖 尿 病 醫 學 會 (2005) 建 議 四 十 五 歲 以 上 成 人 要 篩 檢 空 腹 血 糖 值, 每 三 年 一 次, 對 於 B M I 大 於 等 於 25k g/m2 且 合 併 有 其 他 危 險 因 子 ( 缺 乏 運 動 習 慣 糖 尿 病 家 族 史 特 定 人 種 妊 娠 275
醫 學 新 知 糖 尿 病 史 或 嬰 兒 體 重 超 過 4.0kg 曾 有 空 腹 血 糖 異 常 或 葡 萄 糖 耐 受 異 常 高 血 壓 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 35m g/ dl 三 酸 甘 油 酯 250mg/dL 有 心 血 管 疾 病 史 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 有 胰 島 素 阻 抗 相 關 的 臨 床 表 現 如 acanthosis nigricans 等 ) 的 族 群 則 建 議 提 早 篩 檢 並 增 加 篩 檢 頻 率 對 體 重 過 重 兒 童 且 合 併 有 兩 個 以 上 危 險 因 子 者, 美 國 糖 尿 病 醫 學 會 (2005) 建 議 十 歲 以 上 或 青 春 期 於 十 歲 以 前 開 始 者 要 每 兩 年 篩 檢 一 次 空 腹 血 糖 值 有 高 血 壓 或 高 血 脂 症 之 成 人, 美 國 預 防 醫 學 服 務 工 作 小 組 (USPSTF) 建 議 篩 檢 第 二 型 糖 尿 病 (B 級 建 議 ) 治 療 : 對 於 有 胰 島 素 阻 抗 之 肥 胖 病 人, 建 議 減 少 飲 食 熱 量 攝 取 和 適 度 減 重, 可 於 短 時 間 內 改 善 胰 島 素 阻 抗 性 和 血 糖 ( A level evidence) 運 動 : 胰 島 素 阻 抗 的 人 的 骨 骼 肌 會 有 脂 質 堆 積 的 情 形, 累 積 過 多 的 脂 質 會 改 變 基 質 間 的 競 爭 酶 的 調 節 作 用 細 胞 內 的 訊 號 傳 遞 以 及 基 因 的 轉 譯 而 直 接 抑 制 胰 島 素 的 作 用, 有 氧 運 動 訓 練 可 以 改 善 胰 島 素 阻 抗 病 人 的 葡 萄 糖 耐 受 性, 這 可 能 和 運 動 增 進 了 肌 肉 的 氧 化 能 力 減 少 肌 肉 內 脂 質 的 堆 積 並 增 加 了 全 身 的 脂 肪 氧 化 與 代 謝 速 率 ; 運 動 亦 增 進 G l u c o s e Transporter 4(GLUT4) 的 功 能, 使 GLUT4 於 骨 骼 肌 的 表 現 增 加, 而 增 進 了 細 胞 對 葡 萄 糖 的 攝 入 運 動 的 效 果 是 獨 立 於 減 重 改 善 脂 質 參 數 脂 肪 過 多 之 外, 因 此 耐 力 運 動 訓 練 提 供 了 有 效 的 方 法 來 預 防 及 治 療 胰 島 素 阻 抗 Houmard 等 人 的 研 究 認 為, 不 論 運 動 的 強 度 與 運 動 量 的 多 寡, 運 動 時 間 越 多 的 其 胰 島 素 敏 感 度 改 善 就 越 明 顯 飲 食 : 對 胰 島 素 阻 抗 的 病 人 而 言, 每 天 飲 食 的 總 熱 量 要 適 當, 飲 食 要 包 含 全 穀 類 水 果 以 及 低 脂 乳 製 品, 脂 肪 含 量 要 低, 並 多 食 用 植 物 性 蛋 白 質 減 重 與 藥 物 治 療 : 減 重 可 減 少 血 中 胰 島 素 值 及 降 低 胰 島 素 阻 抗, 利 用 運 動 與 飲 食 控 制 等 調 整 生 活 型 態 方 式 來 減 重, 就 算 體 重 減 輕 不 大, 但 仍 會 降 低 胰 島 素 之 阻 抗 性 有 研 究 顯 示 合 併 藥 物 orlistat 與 改 變 生 活 型 態 來 減 重 的 效 果 比 只 改 變 生 活 型 態, 在 減 低 第 二 型 糖 尿 病 的 發 生 率 上 效 果 更 顯 著 Metformin 可 以 降 低 血 糖 改 善 胰 島 素 阻 抗 的 情 形, 其 主 要 機 轉 是 經 由 減 少 肝 糖 新 生 改 善 全 身 胰 島 素 作 用 的 敏 感 度,Metformin 在 脂 肪 組 織 上 亦 可 增 進 胰 島 素 的 作 用 增 進 葡 萄 糖 氧 化 作 用 並 刺 激 脂 肪 新 生 (lipogenesis),metformin 也 會 增 進 脂 肪 細 胞 以 及 肌 肉 細 胞 上 GLUT1 與 GLUT4 的 轉 位 作 用 (translocation), 進 而 改 善 胰 島 素 阻 抗 Durbin 等 人 的 研 究 認 為 早 期 使 用 胰 島 素 增 敏 劑 (thiazolidinediones: rosiglitazone and pioglitazone) 有 助 於 延 緩 或 預 防 葡 萄 糖 耐 受 異 常 或 胰 島 素 阻 抗 的 病 276
人 進 展 到 糖 尿 病 ( 三 ) 末 段 預 防 對 於 已 經 發 生 胰 島 素 阻 抗 的 成 人, 除 了 調 整 生 活 型 態 並 持 續 治 療 胰 島 素 阻 抗 外, 同 時 應 積 極 預 防 高 血 壓 高 血 糖 肥 胖 血 脂 異 常 與 心 血 管 疾 病 之 發 生 對 已 進 展 到 糖 尿 病 者, 將 醣 化 血 色 素 控 制 在 7 % 以 下 ; 糖 尿 病 併 高 血 壓 者, 其 血 壓 之 治 療 目 標 應 為 130/80mmHg 以 下 ; 糖 尿 病 併 高 血 脂 者, 血 脂 的 治 療 目 標 LDL-C 應 小 於 100mg/dL,non-HDL-C 小 於 130mg/dL, 以 減 少 心 血 管 疾 病 發 生 的 危 險 參 考 資 料 1. E c k e l R H, G r u n d y S M, Z i m m e t P Z: T h e metabolic syndrome. Lancet 2005; 365: 1415-28. 2. Keskin M, Kurtoglu S, Kendirci M, et al: Homeostasis model assessment is more reliable than the fasting glucose/insulin ratio and quantitative insulin sensitivity check index for assessing insulin resistance among obese children and adolescents. Pediatrics 2005;115: e500-3. 3. Ludwig DS: The glycemic index: physiological mechanisms relating to obesity, diabetes, and cardiovascular disease. JAMA 2002;287: 2414-23. 4. J u l i u s S, M a j a h a l m e S, P a l a t i n i P : Antihypertensive treatment of patients with diabetes and hypertension. Am J Hypertens 2001; 14: 310-6S. 5. Standards of medical care in diabetes. Diabetes Care 2005; 28 Suppl 1:4-36. 6. Franz MJ, Bantle JP, Beebe CA et al: Evidencebased nutrition principles and recommendations for the treatment and prevention of diabetes and related complications. Diabetes Care. 2002; 25: 148-98. 7. Bruce CR, Hawley JA: Improvements in insulin resistance with aerobic exercise training: a lipocentric approach. Med Sci Sports Exerc. 2004; 36: 1196-201. 8. Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, et al: XENical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) study: a randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in obese patients. Diabetes Care 2004;27: 155-61. 9. Jones KL, Arslanian S, Peterokova VA, et al: Effect of metformin in pediatric patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. Diabetes Care 2002; 25: 89-94. 10.Orchard TJ, Temprosa M, Goldberg R, et al: The effect of metformin and intensive lifestyle intervention on the metabolic syndrome: the Diabetes Prevention Program randomized trial. Ann Intern Med 2005;142: 611-9. 277