H Histidine 释 放 组 胺 H 2 CH 酞 茂 异 喹 组 胺 酸 脱 羧 酶 与 不 同 受 体 结 合 H H 2 Histamine H 1 受 体 储 存 组 胺 支 气 管 和 胃 肠 道 平 滑 肌 痉 挛, 毛 细 血 管 扩 张, 管 璧 通 透 性 增 加, 腺 体 分 泌 增 多 导 致 红 肿 H 2 受 体 激 活 腺 苷 酸 环 化 酶, 产 生 环 磷 酸 腺 苷 与 钙 离 子 激 活 胃 璧 细 胞 的 质 子 泵, 分 泌 胃 酸 和 胃 蛋 白 酶 H 3 受 体 分 布 在 中 枢, 参 与 血 压 心 率 和 体 温 的 控 制
第 一 节 抗 过 敏 药 (Antiallergic drugs) 2005 年 世 界 变 态 反 应 组 织 (WA) 公 布 了 对 30 个 国 家 进 行 的 过 敏 性 疾 病 流 行 病 学 调 查 结 果 : 在 这 些 国 家 的 12 亿 总 人 口 中,22%(2 亿 5 千 万 人 ) 患 有 IgE 介 导 的 过 敏 性 疾 病 美 国 过 敏 性 疾 病 的 发 病 率 约 为 20%~40%, 已 成 为 美 国 第 六 大 慢 性 疾 病 欧 洲 季 节 性 过 敏 性 鼻 炎 ( 花 粉 症 ) 在 欧 洲 的 发 病 率 约 为 10%~20% 英 国 1/3 的 人 在 一 生 的 某 个 时 期 会 发 生 过 敏 反 应,1/5 的 人 患 有 花 粉 症 ;1/5 的 学 龄 儿 童 受 到 哮 喘 的 困 扰 ;1/6 的 儿 童 得 过 与 过 敏 反 应 有 关 的 皮 肤 病, 特 别 是 湿 疹 在 15 年 内, 全 球 患 过 敏 疾 病 的 人 数 将 占 人 口 的 1/2 世 界 卫 生 组 织 (WH) 把 该 类 疾 病 列 为 21 世 纪 重 点 研 究 和 预 防 的 疾 病
组 胺 肥 粒 大 细 细 胞 胞 抗 原 IgE 磷 脂 酶 其 它 过 敏 介 质 H 1 受 体 过 敏 反 应 抗 过 敏 药 分 类 : 1. 抗 组 胺 药 2. 过 敏 介 质 释 放 抑 制 剂 3. 皮 质 激 素 类 药 物 4. 调 节 免 疫 类 5. 其 它 类 : 白 三 烯 拮 抗 剂, 缓 激 肽 拮 抗 剂 β 2 受 体 激 动 剂
一. 抗 组 胺 药 Piperoxan -phenyl-,`,`-triethyl-1,2-ethylenediamine 电 子 等 排 原 理 Ar 1 Ar 2 H 2 C X (CH 2 )n R 1 R 2 外 层 电 子 具 有 相 同 的 数 目 和 排 布 生 物 电 子 等 排 是 指 具 有 相 似 的 物 理 及 化 学 性 质 的 基 团 或 取 代 基, 会 产 生 大 致 相 似 或 相 关 的 或 相 反 的 生 物 活 性
o 乙 二 胺 类 P331 曲 吡 那 敏 (Tripelennamine) Ar 1 Ar 2 H 2 C X (CH 2 )n R 1 R 2 Cl CH * 西 替 利 嗪 ( 仙 特 明 ) Cetirizine 见 效 快, 效 果 强, 而 且 作 用 时 间 最 长, 非 镇 静, 第 二 代
o 氨 基 醚 类 苯 海 拉 明 Diphenhydramine H. H 3 C Cl
盐 酸 苯 海 拉 明 性 质 : 1. 溶 液 呈 弱 酸 性 2. 苯 海 拉 明 纯 品 对 光 稳 定 3. 在 碱 性 溶 液 中 稳 定, 酸 性 条 件 下 易 被 水 解, 生 成 二 苯 甲 醇 ( 不 溶 于 水 ) 和 β- 二 甲 氨 基 乙 醇, 水 溶 液 混 浊 4. 被 过 氧 化 氢 氧 化, 生 成 二 苯 甲 酮, 苄 醇, 苯 甲 酸 及 酚 类 物 质 5. 被 过 氧 化 氢 和 三 氯 化 铁 反 应, 生 成 2,3,5,6- 四 氯 对 苯 醌, 再 水 解 得 到 2,5- 二 氯 -3,5- 二 羟 基 对 苯 醌 共 轭, 紫 外 吸 收 6. 叔 胺, 与 生 物 碱 试 剂 反 应 用 途 : 苯 海 拉 明 为 氨 基 醚 类 H1 受 体 拮 抗 剂 用 作 抗 过 敏 药 也 用 于 晕 动 病 的 治 疗 与 8- 氯 氨 茶 碱 成 盐, 得 茶 苯 海 明
S S o 三 环 类 H 3 C CH3 异 丙 嗪 Promethazine 赛 庚 啶 Cyproheptadine 酮 替 芬 Ketotifen Cl Cl CC 2 H 5 氯 雷 他 定 ( 克 敏 能 ) (Loratadine) 地 氯 雷 他 定 (Desloratadine) H
o 丙 胺 类 Cl H 3 C H F 阿 司 咪 唑 ( 息 斯 敏 ) (Astemizole) 氯 苯 那 敏 (Chlorphenamine) F 曲 普 利 啶 (Triprolidine) 几 何 异 构 体, 反 =1000 顺 H H 3 C H H 特 非 那 定 ( 敏 迪 ) (Terfenadine) 咪 唑 斯 汀 ( 皿 治 林 ) (Mizolastine)
马 来 酸 氯 苯 那 敏 又 名 扑 尔 敏 化 学 名 :,- 二 甲 基 -γ-(4- 氯 苯 基 )-2- 吡 啶 丙 胺 顺 丁 二 烯 二 酸 盐 H 3 C 性 质 : 1. 味 苦, 与 其 它 酸 成 盐 可 改 善 味 觉 2. 手 性 碳 原 子,S(+)=2(+), 急 性 毒 性 低 90R(-)=(+), 药 用 (+) 3. 吸 收 迅 速, 排 泄 缓 慢, 作 用 持 久 4. 代 谢 :- 去 甲 基 用 途 : 马 来 酸 氯 苯 那 敏 为 丙 胺 类 H1 受 体 拮 抗 剂 用 作 抗 过 敏 药, 副 作 用 小, 适 用 于 小 儿 副 作 用 为 嗜 睡, 口 渴 和 多 尿 等 * Cl. H H H H
o 抗 组 胺 药 构 效 关 系 Ar 2 CH 2 Ar 1 X(CH2 )n R 1 R 2 1. Ar1 和 Ar2 为 苯 环 或 芳 杂 环, 芳 杂 环 上 可 以 有 甲 基 或 卤 原 子 取 代. 两 个 芳 杂 环 也 可 以 再 次 通 过 一 个 硫 原 子 或 两 个 碳 原 子 键 合 后, 成 为 三 环 类 抗 过 敏 药 物. 2. X=( 乙 二 胺 类 ) ( 氨 基 醚 类 ) 或 C( 丙 胺 类 ) 3. n 通 常 为 2, 芳 环 与 叔 氮 原 子 距 离 为 0.5~0.6 nm 4. 两 个 芳 杂 环 不 共 平 面 时 才 具 有 较 大 活 性 P310 5. 大 多 数 H 1 受 体 拮 抗 剂 具 有 旋 光 和 几 何 异 构 体 不 同 异 构 体 之 间 的 活 性 和 毒 副 作 用 都 有 差 异 : 手 性 中 心 近 芳 环 端 : 右 旋 体 活 性 高 手 性 中 心 近 氨 基 端 : 差 别 不 大 几 何 异 构 体 : 反 式 (E) 活 性 比 顺 式 (Z) 大
o 以 80 年 代 为 界 限 : 抗 组 胺 药 临 床 应 用 o 第 一 代 嗜 睡 : 氯 苯 那 敏 赛 庚 啶 苯 海 拉 明 异 丙 嗪 o 第 二 代 长 效 非 镇 静 : 阿 斯 咪 唑 氯 雷 他 定 西 替 利 嗪 o 第 三 代 : 咪 唑 斯 汀, 具 有 独 特 的 抗 组 胺 和 抗 其 他 炎 症 介 质 的 双 重 作 用 o 抗 组 胺 药 副 作 用 o 心 脏 毒 性 ( 二 代, 如 阿 斯 咪 体 重 增 加 转 氨 酶 升 高 唑 ) 嗜 睡 ( 一 代 ) 癫 痫 皮 疹 过 敏 性 休 克 发 音 不 清 o 与 某 些 抗 生 素 ( 如 红 霉 素 罗 红 霉 素 ) 咪 唑 类 ( 酮 康 唑 ) 抗 真 菌 药 合 用 时 更 易 发 生 不 良 反 应
临 床 常 用 抗 组 胺 药 1. 开 瑞 坦 片 ( 氯 雷 他 定, 先 灵 葆 雅 )31.66 2. 息 斯 敏 片 ( 西 安 扬 森, 阿 司 咪 唑 )29.19 3. 仙 特 明 片 ( 比 利 时 联 合 化 工 集 团, 二 盐 酸 西 替 利 嗪 片 ) 7.03 4. 皿 治 林 缓 释 片 ( 西 安 杨 森 咪 唑 斯 汀 ) 5.55 5. 欣 民 立 胶 囊 ( 葛 兰 素 史 克 阿 伐 斯 汀 )3.83 6. 西 可 韦 片 ( 苏 州 东 瑞 制 药 有 限 公 司, 盐 酸 西 替 利 嗪 )3.00 7. 敏 迪 片 ( 江 苏 联 环 药 业 股 份 有 限 公 司 ( 扬 州 制 药 厂 ) 特 非 那 定 )2.73 8. 富 马 酸 酮 替 酚 片 2.08 9. 扑 尔 敏 片 1.92 10. 喜 舒 敏 片 ( 北 京 紫 竹 药 业 氯 苯 那 敏 )1.78
二. 过 敏 介 质 释 放 抑 制 剂 色 甘 酸 钠 ( 咽 泰 ) (Cromolyn Sodium) 酮 替 芬 (Ketotifen) 也 是 H1 受 体 拮 抗 剂 多 用 于 哮 喘 的 预 防 和 治 疗 不 良 发 应 : 主 要 有 嗜 睡 倦 怠, 胃 肠 道 反 应 等, 长 期 服 用 可 增 强 食 欲, 进 而 体 重 增 加 为 预 防 性 抗 过 敏 药, 用 于 预 防 过 敏 性 支 气 管 哮 喘 的 发 作 不 良 反 应 有 : 可 出 现 咽 部 和 支 气 管 刺 激 症 状 咳 嗽 及 恶 心, 甚 至 诱 发 哮 喘 发 作 注 意 事 项 : 本 品 起 效 后 可 减 少 给 药 次 数, 如 需 停 药, 需 逐 渐 减 量, 绝 对 不 能 突 然 停 药
三. 皮 质 激 素 类 药 物 为 强 效 抗 变 态 反 应 和 抗 炎 药 物 用 于 变 态 反 应 引 起 的 慢 性 皮 肤 炎 症, 慢 性 或 中 度 花 粉 症 等 不 良 反 应 有 : 长 期 使 用 可 引 起 皮 肤 变 薄 和 色 素 沉 着, 儿 童 长 期 使 用 可 影 响 生 长 发 育
四. 调 节 免 疫 类 PC 葡 多 安 : 是 一 种 强 抗 氧 化 剂, 可 有 效 预 防 过 敏 体 质, 本 品 无 副 作 用 维 生 素 C: 当 人 体 接 触 过 敏 物 质 时, 维 生 素 C 可 发 挥 抗 组 胺 作 用, 从 而 减 轻 或 避 免 过 敏 反 应 该 药 不 能 过 量 服 用
第 二 节 抗 溃 疡 药 (Antiulcer drugs) 胃 酸 分 泌 过 程 第 三 步 第 二 步 第 一 步 顶 端 膜 ( 腔 面 膜 ) HCl H + K + Cl - s K + Ca ++ camp Ca ++ Ach His G 底 边 膜 药 物 作 用 部 位 H 2 受 体 拮 抗 剂 抗 毒 蕈 碱 药 物 Ach: 乙 酰 胆 碱 His: 组 胺 G: 胃 泌 素 :: 胃 质 子 泵 s 质 子 泵 抑 制 剂
抗 溃 疡 药 按 照 作 用 机 制 1) H2 受 体 拮 抗 剂 咪 唑 类 : 西 咪 替 丁 呋 喃 类 : 盐 酸 雷 尼 替 丁 噻 唑 类 : 法 莫 替 丁, 尼 扎 替 丁 哌 啶 甲 苯 类 : 罗 沙 替 丁 2) 质 子 泵 抑 制 剂 奥 美 拉 唑 3) 前 列 腺 素 类 : 抗 酸
H 2 受 体 拮 抗 剂 的 发 展 H H 合 理 药 物 设 计 Rational drug design H H 2 Histamine 生 理 ph7.4 H 3 H 2 H 2 激 动 剂 : 位 阻 大, 限 制 了 侧 链 的 自 由 旋 转 提 示 : 寻 找 拮 抗 剂, 应 该 降 低 侧 链 氮 原 子 的 电 子 密 度 H H 脒 基 - 脒 基 组 胺 激 动 / 拮 抗 H H 2 胍 基 提 示 : 寻 找 拮 抗 剂, 咪 唑 环 和 侧 链 末 端 氮 原 子 应 该 离 远 些
H H H S H H 2 H H SKF91486 拮 抗 活 性 6-8 倍, 弱 激 动 作 用 SKF9158 侧 链 无 碱 性, 激 动 (-), 弱 拮 抗 H S H H 布 立 马 胺 (burimamide) 高 选 择 性,H 2 受 体 拮 抗 剂 不 可 口 服 H 1. 侧 链 3 位 氨 基 与 受 体 的 激 动 剂 键 合 部 位 结 合 2. 末 端 氨 基 与 受 体 的 拮 抗 部 键 合 部 位 结 合 3. 咪 唑 键 合 部 位 4. 降 低 碱 性 可 以 提 高 拮 抗 活 性 H 2
H H 2 受 体 选 择 性 H 2 H 降 低 咪 唑 环 碱 性 S H S H 甲 硫 米 特 metiamide 活 性 10 倍 肾 脏 损 伤 和 粒 细 胞 缺 乏 症 H 2 H H 毒 性 根 源 H C C H H 2 H H 咪 唑 类 : 第 一 个 S H H 西 咪 替 丁 (ci`metidine)
西 咪 替 丁 甲 氰 咪 胍 2 3 4 1 H 5 S 2 1 H H C 化 学 名 :- 氰 基 -`- 甲 基 -``-{2- (5- 甲 基 -1H- 4- 咪 唑 基 )- 甲 基 硫 基 } 乙 基 胍 性 质 : 1. 咪 唑 环 : 弱 碱 性, 饱 和 水 溶 液 ph~10 2. 胍 : 中 性 强 酸 条 件 下 ph1 高 温 100 加 热 2 小 时, 氰 基 失 去 3. 代 谢 : S 氧 化, 咪 唑 环 甲 基 羟 基 化 4. 对 细 胞 色 素 P450 有 抑 制 作 用
呋 喃 类 H 3 C S H H 2 第 二 代 H 2 受 体 拮 抗 剂, 抑 制 胃 酸 分 泌 作 用 是 西 米 替 丁 的 10 倍, 副 作 用 低
雷 尼 替 丁 ranitidine - 甲 基 --[2-[[[5-[( 二 甲 氨 基 ) 甲 基 ]-2- 呋 喃 基 ] 甲 基 ] 硫 代 ] 乙 基 ]-2- 硝 基 -1,1- 乙 烯 二 胺 性 质 : 1. 潮 解 后 色 变 深 2. 反 式, 顺 式 无 活 性 3. 在 注 射 用 含 氨 基 酸 的 营 养 液 中, 置 室 温 24 小 时 内 保 持 稳 定 4. 代 谢 : 氧 化,S 氧 化 和 - 去 甲 基 失 活 用 途 : 为 H2 受 体 拮 抗 剂, 用 于 治 疗 胃 及 十 二 指 肠 溃 疡 等 其 副 作 用 较 西 米 替 丁 小, 无 抗 雄 激 素 的 副 作 用, 与 其 它 药 物 的 相 互 作 用 小 具 有 高 效 速 效 长 效 的 特 点
噻 唑 类 法 莫 替 丁 法 莫 替 丁 药 理 作 用 是 西 咪 替 丁 的 30-100 倍, 是 雷 尼 替 丁 的 6-10 倍 胍 基 增 加 了 与 受 体 的 结 合 力
哌 啶 甲 苯 类
H 2 受 体 拮 抗 剂 的 构 效 关 系 1. 碱 性 芳 杂 环 或 碱 性 基 团 取 代 的 芳 杂 环 2. 平 面 极 性 的 基 团, 在 生 理 ph 值 条 件 下 离 子 化 程 度 很 低, 能 和 受 体 形 成 一 个 以 上 的 氢 键 3. 上 述 两 个 组 成 部 分 是 通 过 一 条 易 曲 挠 旋 转 的 柔 性 原 子 链 联 接 链 的 长 度 为 组 胺 侧 链 的 2 倍 即 4 个 原 子 链 的 长 度 与 拮 抗 性 有 关 4. 中 间 连 接 链 也 可 以 被 刚 性 环 所 取 代
质 子 泵 抑 制 剂 的 发 展 H + /K + -ATP 酶 又 称 为 质 子 泵 分 布 在 胃 壁 细 胞 中, 该 酶 催 化 胃 酸 分 泌 的 第 三 步 即 最 后 一 步, 具 有 排 出 氢 离 子 氯 离 子 重 吸 收 钾 离 子 的 作 用, 向 胃 腔 分 泌 浓 度 很 高 的 胃 酸 质 子 泵 抑 制 剂 直 接 抑 制 H + /K + -ATP 酶 可 以 治 疗 各 种 原 因 引 起 的 消 化 性 溃 疡
奥 美 拉 唑 H 3 C 苯 并 咪 唑 5- 甲 氧 基 -2-[[(4- 甲 氧 基 -3,5- 二 甲 基 -2- 吡 啶 基 )- 甲 基 ] 亚 磺 酰 基 ]-1H- 苯 并 咪 唑 H S 亚 磺 酰 基 吡 啶 环 1. 水 (-) 2. 具 有 弱 碱 性 和 弱 酸 性 3. S 具 有 手 性, 药 用 (+) H 3 C S S- 异 构 体 H
4. 为 前 药 在 体 内 胃 壁 细 胞 内 在 氢 离 子 的 影 响 下, 重 排 形 成 活 性 形 式 H 3 C S H H 3 C H 3 C Smiles 重 排 H + H 2 S S H H H H H H 3 C H S 肝 [] H + /K + -ATP H 3 C H 3 C S Smiles 重 排 H H SH 谷 胱 甘 肽 H 3 C H H SSH,K-ATP 酶 前 药 循 环, 奥 美 拉 唑 循 环
5. 在 水 溶 液 中 不 稳 定, 在 强 酸 性 水 溶 液 中 快 速 分 解 6. 机 理 : 抑 制 H + /K + -ATP 酶 有 抑 制 作 用 7. 副 作 用 小, 耐 受 性 好 临 床 用 途 同 H2 受 体 拮 抗 剂 因 其 抑 制 胃 酸 分 泌 的 作 用 强 而 且 持 久, 在 动 物 实 验 中 发 现 可 导 致 胃 癌, 临 床 不 易 长 期 服 用 8. 奥 美 拉 唑 的 临 床 应 用 : 幽 门 螺 杆 菌 三 联 : 次 枸 橼 酸 铋 + 甲 硝 唑 + 阿 莫 西 林 ( 克 拉 霉 素 ) 根 治 率 73%~94% 四 联 : 奥 美 拉 唑 + 三 联 根 治 率 96.4%~98.1% 拮 抗 剂 临 床 上 用 于 治 疗 十 二 指 肠 溃 疡 及 胃 溃 疡 等 治 愈 率 高 于 H2 受 体
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