原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 339 皮 膚 科 追 蹤 此 外, 患 者 有 月 經 量 減 少 情 形, 曾 至 婦 產 科 看 診, 醫 師 有 開 藥 但 患 者 尚 未 服 用 患 者 因 皮 膚 膚 色 黝 黑 並 有 黑 色 斑 點, 至 本 院 皮 膚 科 就 診, 身 體

內 科 學 誌 2013:24:338-346 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 - 案 例 報 告 及 台 灣 本 土 文 獻 之 回 顧 1 徐 維 信 2 黃 靖 媛 1 林 景 翰 1 潘 逸 民 3 蔡 江 欽 台 南 新 樓 醫 院 內 科 1 皮 膚 科 2 外 科 3 摘 要 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 (primary adrenal insufficiency, PAI) 是 一 少 見 之 疾 病, 在 西 方 國 家 其 盛 行 率 (overall prevalence) 在 一 百 萬 人 中 約 有 93 至 140 人, 其 原 因 以 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 (autoimmune adrenalitis) 為 最 常 見 此 種 疾 病 在 台 灣 應 較 西 方 國 家 更 為 少 見 我 們 報 告 一 例 44 歲 女 性 因 三 個 月 來 皮 膚 變 黑 疲 倦 飲 食 量 少 及 體 重 減 輕 就 診 追 溯 病 史 並 無 藥 物 使 用 的 情 況 身 體 檢 查 發 現 全 身 黑 色 素 沉 著, 特 別 是 手 掌 紋 路 手 指 及 舌 頭 胸 部 X 光 片 無 異 常 實 驗 室 數 據 顯 示 鈉 離 子 126 mmol/l, 皮 質 醇 (cortisol) 0.91 µg/dl, 促 腎 上 腺 皮 質 素 (ACTH) 大 於 1250 pg/ml 由 於 影 像 學 檢 查 顯 示 右 側 腎 上 腺 萎 縮, 左 側 腎 上 腺 無 特 殊 異 常 之 病 灶, 因 此 本 案 例 可 能 是 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 所 造 成 之 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全, 但 無 法 確 定 診 斷 患 者 補 充 糖 皮 質 素 (glucocorticoid) 兩 個 月 後, 鈉 離 子 上 升 至 136 mmol/l,cortisol 為 1.67 µg/dl,acth 仍 大 於 1250 pg/ml 回 顧 台 灣 過 去 十 幾 年 來 關 於 成 人 之 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 之 文 獻 案 例 還 是 很 少, 其 中 以 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 最 常 被 發 表, 但 可 能 並 非 最 主 要 之 病 因 關 鍵 詞 : 腎 上 腺 機 能 不 全 (Adrenal insufficiency) 艾 迪 森 氏 病 (Addison s disease) 皮 質 醇 (Cortisol) 促 腎 上 腺 皮 質 素 (Adrenocorticotropic hormone, ACTH) 腎 上 腺 危 象 (Adrenal crisis) 前 言 在 台 灣, 腎 上 腺 機 能 不 全 多 由 於 次 發 性 因 素 所 造 成, 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 實 屬 罕 見 我 們 將 報 告 一 例 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 的 案 例, 並 回 顧 台 灣 近 十 五 年 來 有 關 於 成 人 之 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 案 例 之 原 因 病 例 報 告 一 位 44 歲 女 性, 未 婚, 平 常 工 作 為 經 商, 身 體 一 向 健 康, 並 無 藥 物 使 用 的 情 況 ( 例 如 ketoconazole 等 ), 無 動 靜 脈 栓 塞 之 病 史 家 族 中 並 無 腦 部 退 化 性 疾 病 之 疾 病 史 患 者 主 訴 最 近 三 個 月 皮 膚 變 黑 疲 倦 飲 食 量 少 及 體 重 減 輕 8 公 斤 接 受 健 康 檢 查 時, 醫 師 建 議 至 聯 絡 人 : 蔡 江 欽 通 訊 處 :70142 台 南 市 東 區 東 門 路 一 段 57 號 台 南 新 樓 醫 院 外 科

原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 339 皮 膚 科 追 蹤 此 外, 患 者 有 月 經 量 減 少 情 形, 曾 至 婦 產 科 看 診, 醫 師 有 開 藥 但 患 者 尚 未 服 用 患 者 因 皮 膚 膚 色 黝 黑 並 有 黑 色 斑 點, 至 本 院 皮 膚 科 就 診, 身 體 檢 查 發 現 患 者 全 身 黑 色 素 沉 著 於 臉 軀 幹 及 四 肢, 黑 色 素 於 手 掌 紋 路 手 指 舌 頭 及 牙 齦 特 別 明 顯, 因 懷 疑 是 艾 迪 森 氏 病 (Addison s disease), 轉 診 至 新 陳 代 謝 科 門 診, 當 時 血 壓 100/60 毫 米 汞 柱 (mmhg), 當 天 晚 上 十 時 血 清 cortisol 濃 度 為 0.94 µg/dl ( 晚 上 正 常 值,N:3.1-16.7), 同 時 血 清 ACTH 濃 度 則 大 於 1250 pg/ml (N:0-46) 隔 日 早 上 8 點, 再 次 檢 查 血 清 cortisol 為 0.91 µg/dl ( 早 上 正 常 值,N:4.3-22.4), 而 ACTH 仍 然 大 於 1250 pg/ml, 鈉 離 子 126 mmol/l (N: 135-145), 鉀 離 子 4.7 mmol/l (N:3.6-5), 尿 素 氮 (BUN) 14 mg/dl (N:8-20), 肌 酸 酐 (creatinine, Cr) 0.6 mg/dl (N:0.6-1.3), 鈣 離 子 (Ca) 9.5 mg/dl (N: 8.4-10.2), 氯 離 子 (Cl) 94 mmol/l (N:101-111), 磷 離 子 (P) 5.4 mg/dl (N:2.5-4.6),GOT 37 U/L (N: 10-42),GPT 23 U/L (N:10-40), 白 蛋 白 (albumin) 3.9 g/dl (N:3.4-4.8) 血 球 計 數 : 白 血 球 (WBC) 5400/uL (N:4800-10800), 血 色 素 (hemoglobin) 12.6 g/dl (N:12-16), 血 小 板 (platelet) 263,000/uL (N:150,000-400,000), 白 血 球 分 類 : 中 性 白 血 球 (neutrophil) 27.2% (N:50-75), 淋 巴 球 (lymphocyte) 55.2% (N:20-40), 嗜 伊 紅 性 白 血 球 (eosinophil) 6.2% (N:0-6), 單 核 球 (monocyte) 10.9% (N:0-12) 鐵 蛋 白 (ferritin) 49.5 ng/ml (N:11-306) 內 分 泌 激 素 及 抗 體 測 定 如 下 : 泌 乳 素 (prolactin) 37.8 ng/ml (N:3-20), 黃 體 促 素 (luteinizing hormone, LH) 10.69 miu/ml, 濾 泡 促 素 (follicle-stimulating hormone, FSH) 7.15 miu/ml, 生 長 激 素 (growth hormone) 0.244 ng/ml (N: 0.01-3.6), 三 碘 甲 狀 腺 素 (triiodothyronine, T3) 1.62 ng/ml (N:0.87-1.78), 甲 狀 腺 素 (thyroxine, T4) 6.03 µg/dl (N: 6.09-12.23), 甲 狀 腺 刺 激 素 (TSH) 6.51 µiu/ml (N:0.34-5.6), 微 粒 體 抗 體 (antimicrosomal antibody, AMiA) <1:100 (N:<1:100), 甲 狀 腺 球 蛋 白 抗 體 (antithyroglobulin antibody, ATA) <1:100 (N:<1:100), 甲 促 素 受 器 抗 體 (TSH receptor antibody) 4.61% (N: 0-15), 完 整 性 副 甲 狀 腺 素 (intact parathyroid hormone, i-pth) 46.4 pg/ml (N:15-68.3) 醛 固 酮 (aldosterone) 100.9 pg/ml (N:70-350), 腎 素 活 性 (renin activity) >50 ng/ml/hour (N:1.31-3.95), 硫 酸 去 氫 表 雄 固 酮 (dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S) 1.3 µg/ dl (N:60.9-337),17- 羥 助 孕 酮 (17-hydroxyprogesterone, 17-OHP) 1.31 ng/ml (N: luteal phase: 0.7-3.1), 胃 泌 素 (gastrin) 38.8 pg/ml (N:0-108) 助 孕 酮 (progesterone) 0.424 ng/ml, 動 情 素 (estradiol, E2) 52.15 pg/ml, 睪 固 酮 (testosterone) 11 ng/ml (N:14-76) 麩 胺 酸 脫 羧 抗 體 (glutamic acid decarboxylase antibody, GAD Ab) <0.1 U/mL (N:<1), 抗 磷 脂 抗 體 (antiphospholipid antibody) 0.74(-) (N:<12),anticardiolipid antibody 2.1(-) (N:0-15), 抗 核 抗 體 (antinuclear antibody, ANA) negative, 抗 雙 鏈 去 氧 核 醣 核 酸 抗 體 (antidouble strand DNA antibody) 10x(-) (N:<10(-)),IgG 1264 mg/dl (N:650-1600),IgA 299 mg/dl (N:70-400),IgM 120 mg/dl (N:50-300) 雖 建 議 患 者 住 院 檢 查, 但 患 者 希 望 先 以 口 服 藥 物 回 家 治 療, 因 此 開 立 cortisone acetate 25 毫 克 (mg) 及 制 酸 劑, 並 且 教 導 患 者 一 旦 發 生 腎 上 腺 危 象 (adrenal crisis) 之 可 能 時 立 即 返 院 治 療 數 日 後, 患 者 因 下 腹 部 右 側 疼 痛 倦 怠 不 適 及 運 動 性 氣 喘 一 天, 至 門 診 就 診 當 時 血 壓 80/60 mmhg, 因 此 在 懷 疑 泌 尿 道 感 染 及 腎 上 腺 危 象 診 斷 下, 予 以 住 院 治 療 住 院 後 身 體 檢 查 顯 示 患 者 身 高 160 公 分, 體 重 43 公 斤, 血 壓 103/70 mmhg, 心 跳 68/min, 呼 吸 數 20/min, 體 溫 37, 呈 現 急 性 病 容, 全 身 瀰 漫 性 皮 膚 色 素 沉 著, 口 腔 粘 膜 也 有 色 素 沉 著, 身 上 並 無 白 斑 (vitiligo), 右 下 腹 部 有 壓 痛 現 象, 其 餘 並 無 特 別 發 現 胸 部 X 光 片 無 異 常 實 驗 室 數 據 : 白 血 球 13900/µL,c-reactive protein (CRP) < 0.2 mg/l, 血 清 鈉 離 子 下 降 到 121 mmol/l, 乳 酸 值 正 常,BUN 17 mg/dl,cr 0.5 mg/dl, 鉀 離 子 4.7 mmol/l, 尿 液 常 規 檢 查 白 血 球 5-10/hpf, 動 脈 血 液 氣 體 分 析 無 缺 氧 及 酸 血 症 立 即 給 予 生 理 食 鹽 水 及 100 毫 克 hydrocortisone, 並 且 以 100 毫 克 hydrocortisone 加 入 500 西 西 生 理 食 鹽 水 中 持 續 24 小 時 滴 注 在 完 成 血 液 及 尿 液 培 養 後, 立

340 徐 維 信 黃 靖 媛 林 景 翰 潘 逸 民 蔡 江 欽 即 給 予 抗 生 素, 患 者 情 況 逐 漸 改 善 翌 日, 血 清 鈉 離 子 上 升 至 129 mmol/l, 體 溫 亦 逐 漸 由 38.7 C 下 降 至 37 C 因 此 改 以 口 服 抗 生 素 及 cortisone acetate 25 毫 克 一 天 三 次 合 併 制 酸 劑 治 療, 三 天 後 患 者 出 院 由 於 本 院 並 未 備 有 ACTH(1-24) 試 劑 ( 例 如 cortrosyn ), 因 此 無 法 施 行 ACTH 刺 激 試 驗 (stimulation test) 由 於 患 者 拒 絕 胰 島 素 低 血 糖 耐 受 試 驗, 而 臨 床 表 徵 及 實 驗 室 數 據 皆 指 向 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全, 故 安 排 腎 上 腺 電 腦 斷 層 掃 描 ( 圖 一 ), 掃 描 結 果 顯 示 並 沒 有 明 顯 腎 上 腺 腫 大 或 鈣 化 之 現 象 根 據 英 國 伯 明 罕 大 學 Wiebke Arlt 於 2009 年 發 表 對 於 成 人 新 診 斷 為 腎 上 腺 機 能 不 全 的 評 估 及 診 斷 流 程 所 示 1, 造 成 本 案 例 的 腎 上 腺 機 能 不 全 很 有 可 能 是 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎, 但 因 未 能 測 定 21-hydroxylase autoantibody (21-OH Ab), 因 此 仍 無 法 確 診 患 者 持 續 以 cortisone acetate 25 毫 克 一 天 一 次 口 服 治 療, 兩 個 月 後, 患 者 感 覺 體 力 有 進 步, 且 皮 膚 色 素 沉 著 也 有 改 善, 其 血 清 鈉 離 子 上 升 到 136 mmol/l,k 離 子 3.9 mmol/l, 圖 一 : 腹 部 電 腦 斷 層 顯 示 右 側 腎 上 腺 萎 縮, 兩 側 腎 上 腺 處 未 發 現 有 團 塊 腫 大 或 鈣 化 之 現 象 (A 為 右 側 腎 上 腺 橫 切 面 ; B 為 右 側 腎 上 腺 冠 狀 切 面 ;C 為 左 側 腎 上 腺 橫 切 面 ;D 為 左 側 腎 上 腺 冠 狀 切 面 )

原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 341 配 對 之 血 清 cortisol 濃 度 為 1.67 µg/dl,acth 濃 度 則 仍 大 於 1250 pg/ml, 醛 固 酮 89.9 pg/ml, 腎 素 活 性 則 降 低 至 26.21 ng/ml/hour 討 論 一 流 行 病 學 與 臨 床 表 徵 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 的 臨 床 症 狀 於 1855 年 由 Thomas Addison 所 提 出, 因 此 也 被 稱 為 艾 迪 森 氏 病 (Addison s disease) 這 是 一 種 少 見 之 疾 病, 在 已 開 發 國 家 年 發 生 率 (annual incidence) 為 每 十 萬 人 中 0.8 人, 盛 行 率 (prevalence) 約 為 十 萬 分 之 四 至 十 一 在 西 方 國 家,70% 是 由 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 所 造 成 2 而 臨 床 上 次 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 盛 行 率 較 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 者 為 多 腎 上 腺 機 能 不 全 最 常 見 的 臨 床 表 徵 為 疲 倦 胃 口 不 佳 體 重 減 輕 等 症 狀, 其 中 皮 膚 黏 膜 色 素 沉 著 是 原 發 性 與 次 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 在 臨 床 表 現 上 最 大 的 不 同 點 百 分 之 九 十 患 者 收 縮 壓 低 於 110 毫 米 汞 柱 且 有 低 血 鈉 2 二 診 斷 ( 一 ) 傳 統 的 標 準 動 態 試 驗 臨 床 表 徵 出 現 疑 似 案 例 後, 要 進 一 步 評 估 患 者 是 否 有 腎 上 腺 機 能 不 全 時, 可 先 測 定 基 礎 皮 質 醇 (basal cortisol) 值, 若 基 礎 cortisol 值 大 於 14.5 µg/dl (400 nmol/l) 表 示 患 者 有 功 能 完 整 之 視 丘 腦 下 垂 體 腎 上 腺 軸 (intact HPA axis, hypothalumus-pituitary-adrenal axis) 2 若 基 礎 cortisol 值 小 於 100 nmol/liter ( 大 約 等 於 3.6 µg/ dl), 同 時 基 礎 ACTH 值 有 相 當 程 度 的 升 高, 對 於 診 斷 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 應 無 疑 議 1 然 而 並 非 所 有 文 獻 皆 採 用 偏 低 之 基 礎 cortisol 值 及 升 高 之 ACTH 值 以 診 斷 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 Harrison 內 科 學 18 th 版 : 腎 上 腺 機 能 不 全 的 診 斷 是 藉 由 短 效 ACTH(1-24) 刺 激 試 驗 ( 原 著 作 為 short cosyntropin test) 建 立 3 在 William 內 分 泌 學 教 科 書 (William Textbook of Endocrinology) 12 th 版 也 建 議 所 有 懷 疑 有 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 應 接 受 ACTH 刺 激 試 驗 2 然 而 若 臨 床 狀 況 不 允 許, 可 在 臨 床 狀 況 改 善 後, 再 施 行 正 式 的 確 認 診 斷 1 正 式 的 確 認 診 斷 方 法 可 參 考 2003 年 Lancet 醫 學 期 刊 上 之 標 準 短 效 ACTH 試 驗 (standard short corticotropin test), 作 法 如 下 : 先 測 定 基 礎 血 清 cortisol 濃 度, 之 後 再 由 靜 脈 或 肌 肉 注 射 方 式 給 予 250 µg 的 ACTH (1-24) ( 原 著 作 為 1-24 ACTH), 再 於 30 或 60 分 鐘 後 測 定 血 清 cortisol 濃 度 4, 正 常 人 血 中 最 高 峰 之 cortisol 濃 度 會 上 升 至 500 nmol/l 以 上 ( 大 約 為 18 µg/dl), 因 此 若 最 高 峰 之 cortisol 濃 度 無 法 上 升 至 18 µg/dl 以 上 時, 可 確 定 為 腎 上 腺 機 能 不 全, 但 作 者 強 調 須 參 考 各 醫 院 及 實 驗 室 所 使 用 之 參 考 值 4 而 William Textbook of Endocrinology 12 th 版 教 科 書 上, 則 建 議 同 樣 使 用 靜 脈 或 肌 肉 注 射 方 式 給 予 250 µg ACTH (1-24)( 原 著 作 為 250 µg tetracosactin), 但 30 分 鐘 後 最 高 峰 之 血 清 cortisol 濃 度 須 上 升 至 550 nmol/l 以 上 (> 20 µg/dl) 才 算 是 正 常 反 應 2 台 大 黃 天 祥 教 授 於 2000 年 設 計 出 一 種 使 用 較 低 劑 量 重 複 及 階 梯 式 靜 脈 注 射 ACTH (1-24) ( 原 著 作 為 synacthen (1-24)) 之 刺 激 試 驗 此 種 方 法 結 合 了 可 以 輕 易 偵 測 出 輕 微 腎 上 腺 機 能 不 全 及 模 擬 手 術 時 所 產 生 的 壓 力 狀 況 的 優 點 在 其 文 獻 中 所 有 六 個 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 的 患 者, 相 較 於 注 射 ACTH(1-24) 前, 其 血 清 cortisol 最 大 增 加 之 幅 度 均 不 超 過 4 µg/dl 5 台 灣 目 前 醫 療 法 規 規 定 施 行 ACTH (1-24) 刺 激 試 驗 需 事 先 申 請, 經 衛 生 主 管 機 關 核 准 後 才 得 以 使 用 若 ACTH (1-24) 試 劑 不 可 得, 或 許 可 考 慮 胰 島 素 低 血 糖 耐 受 試 驗 (insulin hypoglycemic tolerance test,itt), 此 方 法 除 了 可 以 評 估 下 視 丘 腦 下 垂 體 腎 上 腺 軸 (HPA axis) 的 功 能 是 否 為 正 常 外, 亦 可 評 估 生 長 激 素 軸 是 否 為 正 常 因 此 在 臨 床 上 的 作 法 是 : 假 如 ACTH (1-24) 刺 激 試 驗 結 果 正 常, 大 部 分 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 不 需 要 再 加 做 胰 島 素 低 血 糖 耐 受 試 驗, 除 非 是 在 懷 疑 有 腦 下 垂 體 病 變 的 患 者 要 測 試 其 內 生 性 生 長 激 素 之 分 泌 功 能 2 ( 二 ) 實 用 性 高 的 血 漿 皮 質 醇 與 促 腎 上 腺 皮 質 素 配 對 檢 查 學 者 Wiebke Arlt 認 為 胰 島 素 低 血 糖 耐 受 試 驗 對 患 者 及 施 行 醫 師 是 一 大 負 擔, 建 議 尋 找 其 他 試 驗 或 診 斷 方 法 來 替 代 4 因 此 他 在 2003 年

342 徐 維 信 黃 靖 媛 林 景 翰 潘 逸 民 蔡 江 欽 Lancet 醫 學 雜 誌 上 曾 建 議 : 同 時 測 定 清 晨 ( 早 上 7 點 至 9 點 ) 之 血 漿 cortisol 以 及 ACTH 之 基 礎 濃 度 值 若 cortisol 之 基 礎 濃 度 值 低 於 正 常 參 考 值 165 nmol/l ( 大 約 為 6 µg/dl), 同 時 ACTH 之 基 礎 濃 度 值 大 於 22 pmol/l ( 大 約 為 101 pg/ml), 則 可 以 確 定 診 斷 為 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 此 外, 他 也 強 調 大 部 分 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 ACTH 基 礎 值 會 大 於 45.0 pmol/l ( 大 約 為 207 pg/ml) 4 1996 年 新 英 格 蘭 醫 學 期 刊 上,Wolfgang Oelkers 就 曾 建 議 使 用 配 對 血 漿 基 礎 cortisol 以 及 ACTH 檢 查 以 診 斷 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 清 晨 ( 早 上 8 點 至 9 點 ) 之 血 漿 cortisol 濃 度 小 於 或 等 於 3 µg/dl (83 nmol per liter) 時, 意 味 著 腎 上 腺 機 能 不 全, 因 此 不 需 要 再 做 其 他 檢 查 6 Oelkers 也 引 用 Blevins 在 1994 年 及 他 本 人 在 1992 的 研 究 報 告 建 議 : 以 血 漿 cortisol 基 礎 值 低 於 正 常 參 考 值 並 且 合 併 血 漿 ACTH 基 礎 值 大 於 100 pg/ml 來 診 斷 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 6 三 病 因 學 之 鑑 別 診 斷 在 區 別 出 原 發 性 與 次 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 之 後, 應 設 法 找 出 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 的 原 因 在 本 世 紀 初 期, 百 分 之 八 十 的 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 是 由 結 核 菌 所 造 成 由 於 抗 結 核 菌 藥 物 的 開 發, 目 前 結 核 菌 所 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 之 發 生 率 (incidence) 已 下 降 至 百 分 之 二 十 7 但 在 未 開 發 或 開 發 中 國 家, 結 核 菌 感 染 依 然 是 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 的 主 要 原 因 7 在 台 灣, 過 去 造 成 成 人 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 的 主 要 原 因 也 是 結 核 菌 感 染 然 而 回 顧 台 灣 近 年 來 有 關 於 成 人 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 之 文 獻 案 例, 除 了 1998 年 由 林 醫 師 等 發 表 一 例 因 泌 尿 道 結 核 菌 感 染 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 之 案 例 外, 之 後 並 無 類 似 的 結 核 菌 感 染 之 文 獻 報 告 7 結 核 菌 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 時, 其 早 期 病 變 通 常 是 會 有 腎 上 腺 腫 大 之 情 形, 在 晚 期 病 變 應 會 有 鈣 化 點 出 現 於 腎 上 腺 之 位 置 若 在 疾 病 早 期 及 早 以 抗 結 核 菌 藥 物 治 療, 通 常 腫 大 之 腎 上 腺 體 積 將 會 變 小, 甚 至 恢 復 功 能 由 Pubmed 使 用 關 鍵 字 primary adrenal insufficiency + Taiwan 可 搜 尋 到 台 灣 近 十 五 年 來 有 關 於 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 之 文 獻 報 告 二 十 一 篇 造 成 成 人 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 的 原 因, 最 常 被 台 灣 學 者 所 提 出 的 是 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 8-12 腎 上 腺 淋 巴 瘤 可 分 為 原 發 性 及 次 發 性, 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 是 指 淋 巴 瘤 只 局 限 於 腎 上 腺 並 沒 有 在 身 體 其 他 器 官 找 到 病 灶 ; 而 次 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 則 表 示 除 腎 上 腺 有 淋 巴 瘤 外, 亦 可 於 其 他 器 官 發 現 淋 巴 瘤 腎 上 腺 的 淋 巴 瘤 大 多 屬 於 次 發 性, 通 常 是 在 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 (non-hodgikin lymphoma) 廣 泛 擴 散 時, 再 影 響 到 腎 上 腺, 機 率 可 能 高 達 25%, 但 通 常 是 侵 犯 單 側 腎 上 腺 8 相 反 的, 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 通 Cosyntropin 刺 激 試 驗 臨 床 上 原 先 身 體 健 康 成 人 懷 疑 有 腎 上 腺 機 能 不 全 原 先 身 體 健 康 成 人 診 斷 有 腎 上 腺 機 能 不 全 ( 注 射 cosyntropin 後, 血 清 皮 質 醇 小 於 500 nmol/l) 血 漿 ACTH 明 顯 增 加 陽 性 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 ( 血 漿 Renin, 血 清 Aldosterone, 血 清 DHEAS ). 腎 上 腺 自 體 抗 體 甲 狀 腺 亢 進 或 低 下 (TSH, ft4)? 白 斑? 早 發 性 卵 巢 衰 竭? 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 ; 自 體 免 疫 性 多 內 分 泌 腺 病 症 陽 性 腎 上 腺 感 染,( 結 核 ) 浸 潤 性 疾 病 ( 例 如 : 淋 巴 瘤 ), 出 血 陰 性 完 整 之 血 球 計 數 血 清 鈉 鉀 離 子 尿 素 氮 肌 酐 酸 胸 部 X 光 片, 在 男 性 : 非 常 長 鏈 脂 肪 酸 安 排 腎 上 腺 影 像 學 檢 查 (CT, MRI) 陰 性 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 是 最 有 可 能 的 診 斷 註 : 本 表 翻 譯 並 修 改 自 J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1059-67. Figure 1 表 一 : 成 人 疑 似 有 腎 上 腺 機 能 不 全 時 的 診 斷 流 程 圖

原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 343 常 以 兩 側 腎 上 腺 團 塊 (adrenal mass) 來 表 現, 且 2/3 患 者 常 合 併 有 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 8 雖 說 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 近 年 來 最 常 被 學 者 們 所 發 表, 然 而 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 合 併 有 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 仍 屬 少 見 以 台 大 十 年 之 經 驗 (1996 年 至 2006 年 ), 在 1670 位 非 何 杰 金 氏 淋 巴 瘤 患 者 中, 只 有 六 位 以 腎 上 腺 團 塊 來 表 現, 其 中 三 位 診 斷 為 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤, 另 外 三 位 為 次 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 三 位 原 發 性 患 者 皆 為 男 性, 年 紀 分 別 為 79 60 及 79 歲, 都 表 現 出 兩 側 腎 上 腺 團 塊 及 腎 上 腺 機 能 不 全, 雖 然 都 經 過 完 善 治 療, 但 與 次 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 相 比 較 之 下, 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 患 者 預 後 顯 然 不 好, 都 於 診 斷 後 一 年 內 死 亡 9 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 時, 通 常 在 影 像 學 檢 查 可 見 兩 側 腎 上 腺 腫 大 然 而,2002 年 台 灣 醫 誌, 曾 報 告 一 位 80 歲 男 性 案 例, 原 先 右 側 有 一 2 公 分 腎 上 腺 結 節, 因 當 時 患 者 不 願 意 施 行 切 片, 因 此 無 法 確 定 診 斷 病 因 經 一 年 後, 對 側 腎 上 腺 長 出 一 巨 大 之 腎 上 腺 腫 瘤 將 腫 瘤 切 除 後, 病 理 報 告 確 認 為 淋 巴 瘤 因 此, 在 鑑 別 診 斷 艾 迪 森 氏 病 時, 即 使 患 者 一 開 始 只 是 輕 微 腎 上 腺 腫 大, 仍 然 須 要 懷 疑 是 否 為 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤 10 感 染 症 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全, 除 了 過 去 較 為 常 見 的 結 核 菌 感 染 外, 愛 滋 病 患 者 合 併 伺 機 性 感 染 也 可 能 導 致 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 台 大 發 表 他 們 在 9 年 間 有 854 位 感 染 到 人 類 免 疫 不 全 病 毒 患 者, 其 中 有 四 位 患 者 因 其 他 伺 機 性 感 染 源 造 成 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 13 2010 年 慈 濟 醫 學 大 學 發 表 一 位 45 歲 男 性, 平 常 身 體 健 康 狀 況 良 好, 因 頭 暈 噁 心 嘔 吐 倦 怠 住 院, 診 斷 為 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 電 腦 斷 層 發 現 兩 側 腎 上 腺 腫 大, 經 電 腦 斷 層 導 引 腎 上 腺 切 片 及 血 清 抗 原 檢 查 診 斷 為 隱 球 菌 (cryptococcus) 感 染 導 致 腎 上 腺 機 能 不 全 經 過 十 個 月 使 用 去 氫 皮 質 醇 (prednisolone) 氟 化 羥 基 皮 質 酮 (fludrocortisone) 及 抗 黴 菌 藥 物 治 療, 雖 團 塊 仍 繼 續 腫 大, 但 血 清 抗 體 數 已 有 下 降 14 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 也 可 見 於 自 體 免 疫 性 多 內 分 泌 腺 病 症 (autoimmune polyendocrine syndrome, APS) 的 案 例 在 台 灣, 雖 然 不 難 發 現 患 者 可 能 同 時 罹 患 兩 種 自 體 免 疫 性 疾 病 或 患 者 的 兩 種 器 官 的 特 異 性 抗 體 同 時 呈 現 陽 性 反 應 ; 然 而 在 內 分 泌 器 官 的 特 異 性 抗 體 呈 現 陽 性 的 患 者, 且 同 時 表 現 出 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 者 則 相 當 少 見 15 台 灣 慈 濟 醫 學 大 學 吳 醫 師 曾 發 表 一 位 43 歲 女 性 案 例,20 歲 時 罹 患 第 1 型 糖 尿 病, 約 20 年 後, 患 者 出 現 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 及 橋 本 氏 甲 狀 腺 炎 之 徵 兆, 因 此 診 斷 為 第 二 型 自 體 免 疫 性 多 內 分 泌 腺 病 症 16 台 灣 兒 科 醫 師 邱 教 授 於 2010 年 在 Journal of Pediatric Endocrine and Metabolism 發 表 第 一 例 台 灣 兒 科 罕 見 的 APS type 2, 並 於 患 者 發 病 後 一 年 檢 測 其 21- hydroxylase autoantibody 為 陰 性 17 在 2009 年 JCEM 對 於 新 診 斷 之 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 所 建 議 之 診 斷 流 程 中, 若 是 成 年 男 性 有 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全, 須 檢 測 非 常 長 鏈 脂 肪 酸 (very long chain fatty acid), 以 排 除 X 染 色 體 連 結 性 腎 上 腺 腦 白 質 失 養 症 (X-link adrenoleukodystrophy, X-ALD) 所 造 成 的 艾 迪 森 氏 病 2003 年 台 灣 醫 誌 上, 台 大 兒 科 醫 師 發 表 兩 位 介 於 4 至 8 歲 男 童, 一 開 始 是 以 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 為 臨 床 表 現, 之 後 2 至 3 年 內 再 表 現 出 神 經 學 之 症 狀 18 本 患 者 為 女 性 且 並 無 ALD 家 族 史 之 情 形, 應 不 用 再 做 進 一 步 檢 查 至 於 是 否 可 能 罹 患 抗 磷 脂 症 (antiphospholipid syndrome), 由 於 患 者 未 婚 未 曾 懷 孕 且 無 動 靜 脈 栓 塞 之 病 史, 抗 磷 脂 抗 體 (antiphopholipid antibody) 及 anticardiolipid antibody 皆 為 陰 性 反 應, 應 可 排 除 罹 病 之 可 能 性 本 案 例 臨 床 上 表 現 出 皮 膚 色 素 沉 著 倦 怠 食 慾 不 佳 體 重 減 輕 低 血 鈉 等 典 型 之 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 表 徵, 加 上 日 夜 之 兩 組 血 清 cortisol 皆 小 於 1 µg/dl 及 ACTH 濃 度 皆 大 於 1250 pg/ml, 確 診 為 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 雖 然 其 胸 部 X 光 片 無 異 常, 腎 上 腺 之 電 腦 斷 層 顯 示 右 側 腎 上 腺 萎 縮, 左 側 腎 上 腺 無 特 殊 異 常 之 病 灶, 以 表 一 之 診 斷 流 程 圖 所 示 本 案 例 的 診 斷 可 能 是 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 (autoimmune adrenalitis) 合 併 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全, 然 而 因

344 徐 維 信 黃 靖 媛 林 景 翰 潘 逸 民 蔡 江 欽 未 測 定 21-OH Ab, 因 此 本 案 例 仍 無 法 確 診 為 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 四 治 療 及 處 置 患 者 接 受 治 療 前, 其 鈉 離 子 126 mmol/l, 鉀 離 子 4.7 mmol/l, 早 上 8 點 血 清 cortisol 為 0.91 µg/dl,acth 大 於 1250 pg/ml, 醛 固 酮 100.9 pg/ml, 腎 素 活 性 大 於 50 ng/ml/hour, 在 每 天 補 充 25 毫 克 的 cortisone acetate 兩 個 月 後, 患 者 感 覺 體 力 有 進 步, 且 皮 膚 色 素 沉 著 也 有 些 微 改 善, 其 血 清 鈉 離 子 上 升 到 136 mmol/l, 鉀 離 子 3.9 mmol/l, 早 上 8 點 配 對 之 血 清 cortisol 濃 度 1.67 µg/dl, 而 血 清 ACTH 濃 度 則 仍 大 於 1250 pg/ml, 醛 固 酮 89.9 pg/ml, 腎 素 活 性 則 降 低 至 26.21 ng/ml/hour 雖 向 患 者 衛 教 規 律 並 足 量 補 充 糖 皮 質 素 及 mineralocorticoid 對 於 本 疾 病 的 重 要 性, 患 者 因 自 覺 症 狀 有 改 善 並 且 不 喜 歡 吃 太 多 藥 物, 因 此 希 望 先 維 持 每 天 補 充 25 毫 克 的 cortisone acetate 即 可 在 門 診 時 須 持 續 衛 教 患 者 有 關 藥 物 補 充 不 足 引 發 腎 上 腺 危 象 的 危 險 性, 在 急 性 壓 力 狀 況 發 生 時 例 如 感 冒 發 燒 生 病 等, 該 如 何 先 自 行 處 理 並 及 時 就 醫, 注 意 血 壓 血 糖 電 解 質, 並 且 探 詢 患 者 平 常 額 外 使 用 糖 皮 質 素 的 頻 率 及 狀 況 雖 然 經 過 兩 個 月 每 天 早 上 補 充 糖 皮 質 素 cortisone acetate 25 毫 克 後, 患 者 早 上 8 點 血 中 cortisol 濃 度 只 有 微 幅 上 升 至 1.67 µg/dl, 血 中 ACTH 仍 然 大 於 1250 pg/ml, 可 能 原 因 如 下 : 早 上 8 點 血 中 cortisol 濃 度 仍 然 偏 低 : 須 考 慮 ( 一 ) 檢 體 測 試 方 法 及 ( 二 ) 採 血 的 時 間 是 否 有 錯 誤 ( 一 ) 檢 體 測 試 方 法 : 本 院 採 用 Beckman Coulter 公 司 所 生 產 的 Unicel DxI 800 Access Immunoassay system 測 定 患 者 血 液 離 心 後 上 清 液 之 cortisol 濃 度, 該 機 型 對 於 測 定 血 清 cortisol 的 within-run 的 CV (coefficient of variability) 值 小 於 4.1%, 而 between-run 的 CV 值 小 於 6.8%, 準 確 度 皆 位 於 可 以 接 受 的 範 圍 內 ( 二 ) 採 血 的 時 間 : 患 者 每 天 早 上 服 用 一 次 糖 皮 質 素 cortisone acetate 25 毫 克, 隔 天 早 上 起 床 後 不 吃 藥 且 8 點 前 到 院 抽 血 由 於 只 有 早 上 服 用 一 次 藥 物, 因 此 隔 天 早 上 血 中 cortisol 濃 度 已 經 降 低 一 般 而 言, 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 在 服 用 補 充 劑 量 的 hydrocortisone 15-25 毫 克 後, 血 中 cortisol 的 濃 度 會 快 速 上 升, 但 個 體 間 高 峰 濃 度 (peak concentration) 差 異 頗 大, 之 後 會 在 5-7 小 時 快 速 下 降 至 小 於 100 nmol/liter( 大 約 為 3.6 µg/dl) 1,19 因 此 教 科 書 上 建 議 : 在 慢 性 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 的 維 持 治 療 (maintenance therapy), 其 糖 皮 質 素 劑 量 為 起 床 後 立 即 口 服 hydrocortisone 15-20 毫 克, 並 於 下 午 (early afternoon) 口 服 hydrocortisone 5-10 毫 克 2 曾 有 學 者 參 照 健 康 者 其 血 中 cortisol 濃 度 的 生 理 節 奏 (circadian rhythm) 曲 線 圖, 設 計 出 一 天 服 用 三 次 hydrocortisone 的 治 療 方 式, 發 現 受 測 試 患 者 對 於 一 天 服 用 三 次 hydrocortisone 的 治 療 方 式 接 受 度 頗 高 19 但 在 另 一 個 為 數 46 位 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 的 控 制 實 驗 中, 血 中 cortisol 濃 度 的 變 化 與 患 者 自 我 臨 床 評 估 舒 適 度 的 相 關 性 並 不 好 20 因 此, 一 天 要 補 充 二 次 或 三 次 糖 皮 質 素, 可 由 患 者 依 其 使 用 藥 物 後 舒 適 程 度 來 決 定 1 有 學 者 採 用 體 重 多 寡 來 調 整 藥 物 劑 量, 但 並 未 有 較 好 的 臨 床 效 果 ; 然 而 在 腎 上 腺 機 能 不 全 的 小 孩, 專 家 則 常 用 身 體 表 面 面 積 (body surface area) 的 大 小 以 調 整 適 當 的 藥 物 劑 量 此 外, 須 注 意 是 否 有 加 速 體 內 cortisol 代 謝 的 狀 況 如 藥 物 或 甲 狀 腺 亢 進 等 早 上 8 點 血 中 ACTH 濃 度 仍 然 偏 高 : 應 是 本 案 例 每 天 只 補 充 一 次 短 效 糖 皮 質 素, 以 至 於 隔 天 早 上 血 中 cortisol 濃 度 偏 低, 因 此 無 法 抑 制 ACTH 若 要 區 分 是 糖 皮 質 素 補 充 不 足 以 至 於 血 中 ACTH 濃 度 偏 高 或 腦 下 垂 體 分 泌 ACTH 不 受 糖 皮 質 素 抑 制, 可 以 在 晚 上 睡 前 給 予 口 服 1 毫 克 dexamethasone, 隔 天 早 上 再 測 ACTH 值 便 可 區 分 此 外, 本 案 例 是 否 有 可 能 在 得 到 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 症 同 時 又 合 併 有 腦 下 垂 體 增 生 (hyperplasia) 或 存 在 著 自 發 性 功 能 性 腦 下 垂 體 腺 瘤 (autonomous adenoma), 以 至 於 她 血 中 ACTH 大 於 1250 pg/ml, 雖 然 過 去 有 學 者 曾 報 告 過 類 似 之 案 例 21, 但 由 於 本 案 例 為 初 發 病, 應 當 不 至 於 有 此 種 情 況

原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 345 對 於 本 案 例 之 後 續 處 理, 除 了 加 上 mineralocorticoid 外, 可 建 議 患 者 晚 上 增 加 口 服 cortisone acetate 12.5 毫 克 或 採 用 每 天 三 次 給 藥 的 策 略, 之 後 監 測 翌 日 早 上 8 點 血 中 cortisol 及 ACTH 濃 度, 若 ACTH 仍 然 偏 高, 可 以 在 晚 上 睡 前 給 予 口 服 1 毫 克 dexamethasone 抑 制 試 驗, 若 dexamethasone 抑 制 試 驗 可 將 ACTH 抑 制, 可 以 再 調 整 下 午 cortisone acetate 劑 量 或 給 藥 次 數, 再 監 測 早 上 8 點 血 糖 電 解 質 cortisol 及 ACTH 濃 度 由 於 在 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者, 早 上 補 充 糖 皮 質 素 前 的 血 中 ACTH 濃 度 必 然 增 高, 因 此 Wiebke Arlt 教 授 並 不 建 議 將 早 上 ACTH 壓 抑 到 正 常 範 圍 內, 如 此 將 造 成 過 度 補 充 糖 皮 質 素, 此 外, 他 也 反 對 使 用 合 成 性 糖 皮 質 素 作 為 腎 上 腺 機 能 不 全 患 者 的 補 充 治 療, 因 為 易 影 響 到 胰 島 素 敏 感 性 及 骨 質 密 度 1, 唯 一 例 外 的 是, 為 了 避 免 補 充 hydrocortisone 後, 血 中 cortisol 高 峰 與 谷 底 (peak and trough) 濃 度 差 異 過 大 進 而 影 響 血 糖 值, 可 考 慮 使 用 prednisolone 於 同 時 合 併 有 第 一 型 糖 尿 病 及 腎 上 腺 機 能 不 全 的 患 者 結 論 在 台 灣, 成 人 原 發 性 腎 上 腺 機 能 不 全 實 屬 少 見, 究 其 病 因, 在 過 去 以 結 核 菌 感 染 是 大 家 較 熟 悉 的, 而 近 年 來 常 被 報 告 的 則 是 原 發 性 腎 上 腺 淋 巴 瘤, 但 可 能 並 非 為 最 主 要 病 因, 除 此 之 外, 自 體 免 疫 性 腎 上 腺 炎 之 可 能 性 也 是 應 該 要 被 注 意 到, 但 須 測 定 21-OH Ab 為 陽 性, 才 能 確 診 為 艾 迪 森 氏 病 (Addison s disease) 致 謝 感 謝 台 南 新 樓 醫 院 王 逸 婷 小 姐 精 心 製 作 圖 表 及 文 書 處 理, 及 檢 驗 部 蔡 燿 隆 部 長 及 顏 智 培 組 長 對 於 實 驗 室 數 值 之 測 定 及 分 析 參 考 文 獻 1. Arlt W. The approach to the adult with newly diagnosed adrenal insufficiency. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1059-67. 2. Stewart PM, Krone NP. The Adrenal Cortex. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM eds. William Textbook of Endocrinology. 12 th ed. Philadelphia, Pennsylvania: Saunders Co; 2011; 479-544. 3. Arlt W. Disorders of the Adrenal Cortex. In: Longo DL, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Jameson JL, Loscalzo J eds. Harrison s Principles of Internal Medicine. 18 th ed. New York: McGraw-Hill Medical Co; 2012; 2940-61. 4. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003; 31: 1881-93. 5. Huang TS, Jiang YD. Repetitive graded ACTH stimulation test for adrenal insufficiency. J Endocrinol Invest 2000; 23: 163-9. 6. Oelkers W. Adrenal insufficiency. N Engl J Med 1996; 335: 1206-12. 7. Lin SY, Chang CL, Jap TS, Lin HD, Won JG. Genitourinary tuberculosis complicated with adrenal involvement and primary adrenocortical insufficiency: a case report. Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei) 1998; 61: 170-4. 8. Hsu CW, Ho CL, Sheu WH, Harn HJ, Chao TY. Adrenal insufficiency caused by primary aggressive non-hodgkin's lymphoma of bilateral adrenal glands: report of a case and literature review. Ann Hematol 1999; 78: 151-4. 9. Ho CH, Chueh SC, Pu YS, Chen SC, Yu HJ, Huang KH. Primary adrenal lymphoma - a rare entity with grave prognosis. JTUA 2009; 20: 168-72. 10. Lu JY, Chang CC, Chang YL. Adrenal lymphoma and Addison's disease: report of a case. J Formos Med Assoc 2002; 101: 854-8. 11. Tsai WC, Hsieh CD, Cheng MF, Lin CK. Adrenal insufficiency in T-cell lymphoma. Int J Urol 2006; 13: 794-7. 12. Chang YC, Wang TY, Yeh SP, Chang CT, Chen CC. Non- Hodgkin s lymphoma with bilateral adrenal gland and brain involvement presenting as primary adrenal insufficiency: report of a case. Mid Taiwan J Med 2002; 7: 250-4. 13. Huang YW, Chang CC, Sun HY, Chen MY, Hung CC, Chang SC. Primary adrenal insufficiency in patients with acquired immunodeficiency syndrome: report of four cases. J Microbiol Immunol Infect 2004; 37: 250-3. 14. Hung ZS, Lai YH, Hsu YH, Wang CH, Fang TC, Hsu BG. Disseminated cryptococcosis causes adrenal insufficiency in an immunocompetent individual. Intern Med 2010; 49: 1023-6. 15. Hung HC, Ou HY, Chuang MC, Wu TJ. The characteristics of patients with autoimmune polyendocrine syndrome in a medical center in southern Taiwan. 內 分 泌 暨 糖 尿 病 學 會 會 刊 2007; 20: 42-50. 16. Hsieh MC, Chen HD, Wu DA. Polyglandular autoimmune syndromes - a case report. Tzu Chi Med J 2006; 18: 385-8. 17. Chang JT, Chen YY, Chiu PC. 21-hydroxylase autoantibodynegative Addison's disease in a 5-year-old boy with adrenal crisis and type 1 diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2010; 23: 1201-5. 18. Hwu WL, Chien YH, Liang JS, Lee WT, Wang PJ, Tsai WY. Adrenoleukodystrophy initially diagnosed as idiopathic Addison's disease in two patients: the importance of early testing. J Formos Med Assoc 2003; 102: 510-3. 19. Mah PM, Jenkins RC, Rostami-Hodjegan A, et al. Weightrelated dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 61: 367-75.

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