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第 二 十 章 自 身 性 免 疫 病 第 一 节 概 述 自 身 免 疫 (autoimmunity) 是 机 体 免 疫 系 统 对 自 身 成 分 发 生 免 疫 应 答 的 能 力, 存 在 于 所 有 的 个 体, 在 通 常 情 况 下 不 对 机 体 产 生 伤 害 自 身 免 疫 性 疾 病 (autoimmune disease) 是 机 体 对 自 身 成 分 发 生 免 疫 应 答 而 导 致 的 疾 病 状 态 机 体 对 外 来 抗 原 免 疫 应 答 的 结 果 通 常 是 外 来 抗 原 的 清 除, 如 清 除 细 菌 的 毒 素 在 对 自 身 细 胞 或 组 织 抗 原 发 生 免 疫 应 答 时, 机 体 的 免 疫 系 统 不 能 或 不 易 清 除 自 身 的 细 胞 或 细 胞 间 的 抗 原 成 分, 而 是 持 续 不 断 地 对 其 进 行 免 疫 攻 击, 结 果 引 起 自 身 免 疫 性 疾 病 和 其 它 的 疾 病 相 比, 自 身 免 疫 性 疾 病 有 下 述 特 点 :1 患 者 体 内 可 检 测 到 自 身 抗 体 (autoimmune antibody) 和 / 或 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 (autoreactive T lymphocytes);2 自 身 抗 体 和 / 或 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 介 导 对 自 身 细 胞 或 组 织 成 分 的 获 得 性 免 疫 应 答, 造 成 损 伤 或 功 能 障 碍 ;3 病 情 的 转 归 与 自 身 免 疫 反 应 强 度 密 切 相 关 ;4 反 复 发 作, 慢 性 迁 延 自 身 免 疫 性 疾 病 可 分 为 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 性 疾 病 和 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 性 疾 病 (organ specific autoimmune disease), 患 者 的 病 变 局 限 于 某 一 特 定 的 器 官, 由 对 器 官 特 异 性 抗 原 的 免 疫 应 答 引 起 典 型 的 疾 病 有 : 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 (Hashimoto s thyroiditis), 突 眼 性 甲 状 腺 肿 (Graves disease) 和 胰 岛 素 依 赖 的 糖 尿 病 (insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM) 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病, 又 称 系 统 性 自 身 免 疫 性 疾 病 (systemic specific autoimmune disease), 患 者 的 病 变 可 见 于 多 种 器 官 和 组 织 系 统 性 红 斑 狼 疮 (systemic lupus erythematosus, SLE) 是 典 型 的 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病, 患 者 的 皮 肤 肾 脏 和 脑 等 均 可 发 生 病 变, 表 现 出 各 种 相 关 的 体 征 和 症 状 第 二 节 自 身 免 疫 病 的 免 疫 损 伤 机 制 及 典 型 疾 病 自 身 抗 体 和 / 或 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 介 导 的 对 自 身 成 分 发 生 的 获 得 性 免 疫 应 答 是 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 的 原 因 自 身 免 疫 性 疾 病 实 际 上 是 由 自 身 抗 体, 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 或 二 者 共 同 引 起 的 针 对 自 身 抗 原 的 超 敏 反 应 性 疾 病, 超 敏 反 应 的 发 病 机 制 也 是 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 病 机 制 一 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 1 自 身 抗 体 引 起 的 细 胞 破 坏 性 自 身 免 疫 性 疾 病 一 些 自 身 抗 体 可 以 启 动 自 身 细 胞 的 破 坏 而 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 (autoimmune hemolytic anemia) 是 由 抗 红 细 胞 表 面 抗 原 的 自 身 抗 体 (IgG 或 IgM) 引 起 的 溶 血 性 疾 病 药 物 和 Rh 血 型 不 合 引 起 的 溶 血 性 贫 血 都 属 这 类 疾 病 自 身 免 疫 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 ( autoimmune thrombocytopenic purpura) 是 由 抗 血 小 板 表 面 成 分 抗 体 引 起 的 血 小 板 减 少 性 疾 病, 患 者 可 发 生 凝 血 功 能 障 碍 自 身 免 疫 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 (autoimmune neutropenia) 是 由 抗 中 性 粒 细 胞 抗 体 引 起 的 中 性 粒 细 胞 减 少 性 疾 病, 患 者 易 患 化 脓 菌 的 感 染 自 身 抗 体 可 通 过 下 述 方 式 引 起 的 自 身 细 胞 的 破 坏 :1 自 身 抗 体 识 别 和 结 合 细 胞 膜 上 的 抗 原 性 物 质 后 激 活 补 体 系 统, 在 膜 表 面 形 成 膜 攻 击 复 合 物 而 破 坏 细 胞 ;

2 结 合 自 身 抗 体 的 细 胞 在 脾 脏 由 表 达 Fc 受 体 的 吞 噬 细 胞 清 除 ;3 自 身 抗 体 包 被 的 细 胞 被 自 然 杀 伤 细 胞 等 通 过 抗 体 依 赖 的 细 胞 介 导 细 胞 毒 (ADCC) 杀 伤 ;4 自 身 抗 体 包 被 细 胞 ( 抗 原 抗 体 复 合 物 ) 激 活 补 体 系 统, 在 此 过 程 中 产 生 的 有 趋 化 作 用 的 因 子 C5a, 招 募 中 性 粒 细 胞 到 达 并 释 放 酶 和 介 质 引 起 细 胞 损 伤 脾 脏 是 清 除 包 被 自 身 抗 体 的 红 细 胞 血 小 板 和 中 性 粒 细 胞 的 主 要 场 所 因 此, 脾 脏 切 除 是 治 疗 自 身 免 疫 性 溶 血 性 贫 血 自 身 免 疫 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 和 自 身 免 疫 性 中 性 粒 细 胞 减 少 症 的 一 种 疗 法 2 细 胞 表 面 受 体 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 有 些 自 身 抗 体 可 激 动 细 胞 表 面 的 受 体 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 突 眼 性 甲 状 腺 肿 (Graves disease) 是 由 血 清 中 促 甲 状 腺 激 素 受 体 (thyroid stimulating hormone receptor, TSHR) 的 自 身 IgG 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 患 者 表 现 甲 状 腺 机 能 亢 进 的 症 状 患 者 体 内 的 自 身 抗 体 (IgG) 持 续 作 用 于 甲 状 腺 细 胞 的 TSH 受 体, 刺 激 甲 状 腺 细 胞 分 泌 过 多 的 甲 状 腺 素, 进 而 发 生 甲 状 腺 机 能 亢 进 某 些 低 血 糖 症 患 者 体 内 有 胰 岛 素 受 体 激 动 剂 样 自 身 抗 体, 此 种 抗 体 结 合 胰 岛 细 胞 胰 岛 素 素 受 体 后 刺 激 其 分 泌 胰 岛 素, 结 果 引 起 低 血 糖 症 有 些 自 身 抗 体 可 阻 断 细 胞 受 体 的 功 能 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 重 症 肌 无 力 (Myasthenia gravis, MG) 是 一 种 由 自 身 抗 体 引 起 的 以 骨 骼 肌 进 行 性 肌 无 力 为 特 征 的 自 身 免 疫 性 疾 病 患 者 体 内 存 在 乙 酰 胆 碱 受 体 自 身 抗 体, 这 种 自 身 抗 体 在 神 经 肌 肉 接 头 处 结 合 乙 酰 胆 碱 受 体, 使 之 内 化 并 降 解, 致 使 肌 肉 细 胞 对 运 动 神 经 元 释 放 的 乙 酰 胆 碱 的 反 应 性 进 行 性 降 低 一 些 胰 岛 素 耐 受 性 糖 尿 病 患 者 体 内 有 胰 岛 素 受 体 拮 抗 剂 样 自 身 抗 体, 此 抗 体 和 胰 岛 素 受 体 结 合 后, 抑 制 其 和 胰 岛 素 结 合, 引 起 糖 尿 病, 患 者 可 表 现 高 血 糖 和 酮 症 酸 中 毒 等 3 细 胞 外 成 分 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 细 胞 外 抗 原 的 自 身 抗 体 也 可 引 起 自 身 免 疫 性 疾 病 肺 出 血 肾 炎 综 合 征 (Goodpasture s syndrome) 是 由 抗 基 底 膜 IV 胶 原 自 身 抗 体 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 IV 胶 原 广 泛 地 分 布 在 身 体 各 处 包 括 肺 和 肾 脏 的 的 基 底 膜 由 抗 基 底 膜 IV 胶 原 自 身 抗 体 启 动 的 免 疫 应 答 可 使 患 者 肾 小 球 基 底 膜 受 损 而 发 生 肾 炎, 约 40% 的 肺 出 血 肾 炎 综 合 征 的 患 者 发 生 肺 出 血 发 生 肺 出 血 的 患 者 几 乎 都 是 吸 烟 者 在 正 常 情 况 下, 肺 基 底 膜 位 于 血 管 内 皮 细 胞 和 肺 泡 上 皮 细 胞 之 间, 血 管 内 皮 细 胞 间 形 成 的 紧 密 连 接 使 血 液 中 的 抗 基 底 膜 IV 胶 原 抗 体 不 能 到 达 基 底 膜 吸 烟 可 损 伤 肺 泡 毛 细 血 管 内 皮 细 胞, 使 抗 基 底 膜 IV 胶 原 抗 体 得 以 结 合 于 基 底 膜 引 起 损 伤 性 炎 症, 进 而 引 起 肺 出 血 4 自 身 抗 体 - 免 疫 复 合 物 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 在 有 些 情 况 下, 机 体 有 核 细 胞 普 遍 表 达 的 抗 原 可 刺 激 自 身 抗 体 的 产 生, 这 种 自 身 抗 体 和 相 应 抗 原 结 合 形 成 的 免 疫 复 合 物 可 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 系 统 性 红 斑 狼 疮 (SLE) 是 此 类 疾 病 的 代 表 SLE 患 者 体 内 存 在 自 身 细 胞 核 抗 原 物 质 的 自 身 IgG 类 抗 体 这 些 抗 体 和 细 胞 核 抗 原 物 质 形 成 的 大 量 的 免 疫 复 合 物 沉 积 在 皮 肤 肾 小 球 关 节 脑 等 器 官 的 小 血 管 壁, 激 活 补 体 造 成 细 胞 的 损 伤 损 伤 的 细 胞 释 放 的 核 抗 原 物 质 又 刺 激 机 体 产 生 更 多 的 自 身 抗 体, 结 果 形 成 更 多 的 免 疫 复 合 物, 造 成 进 一 步 的 细 胞 损 伤 SLE 患 者 可 表 现 多 器 官 多 系 统 的 病 变, 广 泛 而 严 重 的 小 血 管 的 炎 症 性 损 伤, 发 生 在 重 要 器 官 ( 如 肾 脑 等 ) 的 严 重 损 伤 会 危 及 病 人 的 生 命 自 身 抗 体 可 以 过 继 相 应 的 自 身 免 疫 性 疾 病 如 患 毒 性 弥 漫 性 甲 状 腺 肿

(Graves disease) 的 母 亲 血 循 环 中 的 自 身 促 甲 状 腺 激 素 受 体 激 动 剂 样 IgG 抗 体 可 通 过 胎 盘 进 入 婴 儿 体 内 这 种 婴 儿 在 出 生 后 前 几 周 表 现 甲 状 腺 机 能 亢 进 的 症 状 此 症 状 可 随 来 自 母 亲 的 IgG 抗 体 水 平 下 降 而 逐 渐 消 失 婴 儿 的 血 浆 置 换 是 治 疗 此 类 疾 病 的 一 种 方 法 有 些 自 身 抗 体 不 引 起 自 身 免 疫 性 疾 病, 但 对 一 些 疾 病 有 辅 助 诊 断 意 义, 如 自 身 抗 线 粒 体 抗 体 对 原 发 性 胆 管 硬 化 有 辅 助 诊 断 意 义, 自 身 平 滑 肌 抗 体 对 慢 性 活 动 性 肝 炎 有 辅 助 诊 断 意 义 二 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 体 内 存 在 的 针 对 自 身 抗 原 的 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 在 一 定 条 件 下 可 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病 (IDDM) 是 由 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 引 起 的 自 身 免 疫 性 疾 病 患 者 体 内 存 在 的 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 持 续 杀 伤 胰 岛 β 细 胞, 致 使 胰 岛 素 的 分 泌 严 重 不 足 有 报 道, 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病 患 者 在 接 受 同 卵 双 生 的 半 胰 腺 移 植 后, 移 植 的 胰 腺 细 胞 很 快 被 受 者 的 CD8 + CTL 杀 伤 排 斥 T 淋 巴 细 胞 激 活 抑 制 剂 环 胞 霉 素 A 可 抑 制 这 种 排 斥 的 发 生 髓 鞘 碱 性 蛋 白 (MBP) 特 异 性 Th1 细 胞 在 小 鼠 可 引 起 实 验 性 变 态 反 应 性 脑 脊 髓 炎 (EAE), 过 继 转 移 MBP 特 异 性 的 Th1 细 胞 克 隆 可 使 正 常 小 鼠 发 生 这 种 疾 病 人 类 的 多 发 性 硬 化 的 发 病 机 制 和 EAE 相 似 有 一 点 应 提 及, 有 的 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 生 是 自 身 抗 体 和 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 共 同 作 用 的 结 果, 如 在 有 些 重 症 肌 无 力 (MG) 患 者 的 体 内 既 存 在 神 经 肌 肉 接 头 乙 酰 胆 碱 受 体 的 自 身 抗 体, 也 存 在 乙 酰 胆 碱 受 体 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 第 三 节 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 的 相 关 因 素 一 免 疫 隔 离 部 位 抗 原 的 释 放 免 疫 隔 离 部 位 (immunologically privileged sites) 是 指 脑 睾 丸 眼 睛 和 子 宫 等 在 个 体 发 育 的 过 程 中, 这 些 器 官 的 内 含 的 抗 原 性 物 质 通 常 不 进 入 血 液 和 淋 巴 液 而 接 触 免 疫 系 统, 因 此 在 T 淋 巴 细 胞 和 B 淋 巴 细 胞 库 内 相 应 的 自 身 反 应 性 淋 巴 细 胞 克 隆 并 未 消 除 在 手 术 外 伤 或 感 染 等 情 况 下, 免 疫 隔 离 部 位 的 抗 原 性 物 质 释 放 入 血 流 或 淋 巴 液, 得 以 与 免 疫 系 统 接 触, 刺 激 可 能 存 在 的 自 身 反 应 性 淋 巴 细 胞 发 生 免 疫 应 答, 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 如 因 眼 外 伤 释 放 的 眼 内 容 抗 原 性 物 质 可 刺 激 机 体 产 生 自 身 抗 体, 这 种 自 身 抗 体 可 启 动 对 正 常 侧 眼 睛 的 免 疫 攻 击, 引 发 自 身 免 疫 性 交 感 性 眼 炎 二 自 身 抗 原 发 生 改 变 生 物 物 理 化 学 以 及 药 物 等 因 素 可 以 使 自 身 抗 原 发 生 改 变, 这 种 改 变 的 自 身 抗 原 可 引 起 自 身 免 疫 病 如 肺 炎 支 原 体 感 染 可 改 变 红 细 胞 的 抗 原 性 使 其 刺 激 机 体 产 生 抗 红 细 胞 的 自 身 抗 体, 此 抗 体 结 合 红 细 胞 后 引 起 红 细 胞 的 破 坏 变 性 的 自 身 IgG 可 刺 激 机 体 产 生 IgM 或 IgG 自 身 抗 体, 这 类 抗 IgG 的 抗 体 称 为 类 风 湿 因 子 (rheumatoid factor, RF) RF 和 自 身 变 性 IgG 形 成 的 免 疫 复 合 物 可 造 成 包 括 关 节 炎 在 内 的 多 种 疾 病 普 鲁 卡 因 酰 胺 可 诱 导 机 体 产 生 自 身 抗 核 抗 体 吸 附 到 红 细 胞 上 的 青 霉 素 头 孢 菌 素 等 小 分 子 药 物 ( 半 抗 原 ) 可 获 得 免 疫 原 性, 刺 激 机 体 产 生 抗 自 身 红 细 胞 抗 体, 引 起 溶 血 ( 参 见 第 十 九 章 第 一 节 和 第 二 节 ) 三 微 生 物 感 染 微 生 物 可 通 过 分 子 模 拟 释 放 免 疫 特 惠 部 位 的 抗 原 和 多 克 隆 激 活 等 机 制

引 起 自 身 免 疫 性 疾 病 1. 分 子 模 拟 一 些 微 生 物 和 正 常 宿 主 细 胞 或 细 胞 外 成 分 有 相 类 似 的 抗 原 表 位, 感 染 人 体 后 激 发 的 免 疫 应 答 也 能 攻 击 人 体 的 细 胞 或 细 胞 外 成 分 引 起 自 身 免 疫 性 疾 病, 这 种 现 象 被 称 为 分 子 模 拟 (molecular mimicry) 如 克 萨 奇 病 毒 (coxsackie virus) 感 染 激 发 的 免 疫 应 答 可 攻 击 人 胰 岛 的 β 细 胞, 引 发 糖 尿 病 ; 感 染 链 球 菌 可 引 发 急 性 肾 小 球 肾 炎 和 风 湿 性 心 脏 病 化 脓 性 链 球 菌 (Streptococcus pyogenes) 特 异 性 抗 体 可 能 结 合 并 破 坏 人 的 心 脏 组 织 此 外, 肺 炎 衣 原 体 感 染 和 冠 状 血 管 疾 病,EB 病 毒 感 染 和 多 发 性 硬 化 的 发 生 也 有 一 定 的 关 联 2. 免 疫 隔 离 部 位 释 放 抗 原 一 些 微 生 物 感 染 造 成 的 炎 症 损 伤 可 使 免 疫 隔 离 部 位 的 抗 原 释 放 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 3. 多 克 隆 激 活 非 感 染 性 炎 症 也 可 通 过 多 克 隆 激 活 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 而 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病, 如 心 脏 缺 血 坏 死 导 致 的 心 肌 炎 四 表 位 扩 展 一 个 抗 原 的 表 位 可 分 成 两 种 类 型 : 一 种 是 优 势 表 位 (dominant epitope), 另 一 种 是 是 隐 蔽 表 位 (cryptic epitope) 前 者 是 指 在 初 始 接 触 免 疫 细 胞 时 刺 激 免 疫 应 答 的 表 位, 后 者 是 指 在 后 续 免 疫 应 答 中 刺 激 免 疫 应 答 的 表 位 针 对 某 一 病 原 体 的 优 势 表 位 发 生 的 免 疫 应 答 在 很 多 情 况 下 不 足 以 清 除 该 病 原 体 机 体 的 免 疫 系 统 在 对 该 病 原 体 进 行 持 续 性 免 疫 应 答 的 过 程 中, 对 该 病 原 体 抗 原 表 位 的 数 目 产 生 免 疫 应 答 者 不 断 增 加, 这 种 现 象 被 称 为 表 位 扩 展 (epitope spreading), 如 图 20-1 所 示 对 表 位 扩 展 的 另 一 种 陈 述 是 : 在 持 续 性 免 疫 应 答 过 程 中, 免 疫 系 统 可 能 对 隐 蔽 抗 原 表 位 相 继 发 生 免 疫 应 答 图 20-1 表 位 扩 展 示 意 图 表 位 扩 展 是 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 发 展 的 一 种 机 制 针 对 自 身 抗 原 隐 蔽 表 位 的 免 疫 细 胞 克 隆 可 能 逃 逸 胸 腺 和 骨 髓 中 淋 巴 细 胞 发 育 过 程 中 的 阴 性 选 择, 存 在 于 正 常 淋 巴 细 胞 库 中 在 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 的 过 程 中, 机 体 的 免 疫 系 统 针 对 自 身 抗 原 的 自 身 反 应 性 B 淋 巴 细 胞 和 T 淋 巴 细 胞 克 隆 会 相 继 识 别 自 身 抗 原 的 隐 蔽 抗 原 表 位 启 动 自 身 免 疫 的 抗 原 如 细 胞 性 抗 原 在 受 到 免 疫 攻 击 杀 伤 后 释 放 出 其 内 部 的 抗 原 物 质, 这 些 物 质 含 隐 蔽 抗 原 表 位 人 体 针 对 这 些 表 位 的 淋 巴 细 胞 会 针 对 这 些 隐 蔽 抗 原 表 位 发 动 新 一 轮 的 免 疫 应 答, 使 疾 病 加 重 在 系 统 性 红 斑 狼 疮 的 发 生 过 程 中 可 观 察 到 表 位 扩 展 现 象 在 患 者 体 内, 可 先 出 现 组 蛋 白 H1 特 异 性 的 体 液 免 疫 应 答, 继 而 出 现 针 对 DNA 的 特 异 性 体 液 免 疫 应 答 在 自 身 免 疫 性 疾 病 的 进 程 中, 机 体 的 免 疫 系 统 不 断 扩 大 所 识 别 的 自 身 抗 原 表 位 的 范 围, 因 而 使 自 身 抗 原 不 断 受 到 新 的 免 疫 攻 击, 使 疾 病 迁 延 不 愈 并 不 断 加 重 在 类 风 湿 性 关 节 炎 多 发 性 硬 化 和 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病 患 者 也 观 察 到 了 表 位 扩 展 的 现 象 五 免 疫 忽 视

免 疫 忽 视 (immunological ignorance) 是 指 对 低 水 平 自 身 抗 原 不 发 生 自 身 反 应 性 免 疫 应 答 的 现 象 关 于 免 疫 忽 视 发 生 的 原 因 有 如 下 的 解 释 : 人 体 的 细 胞 可 生 产 约 10 5 种 蛋 白 质, 每 种 蛋 白 的 平 均 长 度 为 300 个 氨 基 酸 ; 在 细 胞 内, 这 些 蛋 白 质 可 能 被 加 工 成 3 x 10 7 不 同 的 多 肽 ( 抗 原 肽 ) 每 个 APC 细 胞 最 多 有 10 5 个 MHC 分 子 来 提 呈 抗 原 肽 ; 每 个 T 淋 巴 细 胞 必 须 识 别 结 合 一 个 APC 细 胞 表 面 的 10-100 个 同 样 的 抗 原 肽 -MHC 复 合 物 才 能 被 激 活 ; 大 多 数 的 自 身 抗 原 在 细 胞 表 面 的 抗 原 肽 的 数 量 低 于 激 活 T 淋 巴 细 胞 所 需 的 数 量 因 此, 机 体 针 对 自 身 抗 原 的 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 ( 如 果 存 在 ) 对 自 身 抗 原 处 于 免 疫 忽 视 状 态 免 疫 忽 视 可 被 一 些 因 素 打 破, 如 多 克 隆 刺 激 剂 协 同 刺 激 因 子 和 细 胞 因 子 在 有 些 情 况 下, 机 体 对 低 水 平 的 自 身 抗 原 的 免 疫 忽 视 是 由 于 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 对 这 些 自 身 抗 原 处 于 耐 受 状 态, 而 自 身 反 应 性 B 淋 巴 细 胞 依 然 保 存 着 免 疫 反 应 性 多 克 隆 刺 激 剂 如 细 菌 超 抗 原 可 激 活 处 于 耐 受 状 态 的 T 淋 巴 细 胞, 使 其 向 B 淋 巴 细 胞 发 出 辅 助 信 号 刺 激 其 产 生 自 身 抗 体, 进 而 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 抗 原 提 呈 细 胞 表 面 协 同 刺 激 因 子 的 异 常 表 达 也 可 能 打 破 对 自 身 抗 原 的 免 疫 忽 视, 如 B7 转 基 因 小 鼠 易 发 生 自 身 免 疫 性 疾 病 IFN-γ 或 IL-2 转 基 因 小 鼠 的 胰 岛 细 胞 会 发 生 严 重 的 破 坏, 这 提 示 Th1 细 胞 因 子 的 过 度 表 达 可 能 打 破 对 胰 岛 细 胞 的 免 疫 忽 视 Th2 细 胞 因 子 分 泌 过 多 可 促 进 抗 体 介 导 的 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病 如 SLE 的 发 生 发 展 六 遗 传 同 卵 双 生 子 都 发 生 IDDM 类 风 湿 关 节 炎, 多 发 性 硬 化 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 的 机 会 约 20%, 而 异 卵 双 生 子 发 生 同 类 疾 病 的 机 会 仅 为 5%, 这 提 示 遗 传 背 景 在 一 定 程 度 上 决 定 机 体 对 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 的 易 感 性 研 究 表 明,HLA 等 位 基 因 的 基 因 型 和 人 类 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 的 关 系 密 切, 如 HLA II 类 分 子 DR3 与 重 症 肌 无 力 系 统 性 红 斑 狼 疮 胰 岛 素 依 赖 性 糖 尿 病, 突 眼 性 甲 状 腺 肿 ;DR4 与 类 风 湿 性 关 节 炎 寻 常 性 天 疱 疮 胰 岛 素 依 赖 糖 尿 病 ; B27 与 强 直 性 脊 柱 炎 急 性 前 部 葡 萄 膜 炎 ;DR2 与 肺 出 血 肾 炎 综 合 征 多 发 性 硬 化 ;DR5 与 桥 本 氏 甲 状 腺 炎 (Hashimoto s thyroiditis) 的 发 生 均 有 明 显 的 相 关 性 ( 参 见 第 八 章 表 8-3) 产 生 这 种 相 关 的 原 因 有 两 个 : 一 是 特 定 的 HLA 等 位 基 因 编 码 的 HLA 分 子 能 更 好 地 提 呈 和 自 身 多 肽 相 似 的 病 原 体 多 肽, 以 分 子 模 拟 的 方 式 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 如 携 带 HLA-B27 等 位 基 因 的 个 体 在 病 毒 感 染 后 更 容 易 出 现 识 别 自 身 抗 原 肽 的 细 胞 毒 性 T 淋 巴 细 胞 二 是 末 梢 器 官 细 胞 表 达 的 抗 原 不 表 达 在 胸 腺 基 质 细 胞 不 能 使 其 应 答 T 细 胞 克 隆 经 历 有 效 的 阴 性 选 择, 导 致 相 应 的 自 身 反 应 T 细 胞 克 隆 在 个 体 发 育 成 熟 后 依 然 存 在, 在 一 定 条 件 下 对 自 身 抗 原 发 动 免 疫 攻 击 如 携 带 DR3 DR4 等 位 基 因 的 个 体 由 于 其 HLA II 类 分 子 和 被 提 呈 多 肽 的 亲 和 力 较 低, 造 成 在 发 育 过 程 中 胰 岛 细 胞 特 异 性 的 T 淋 巴 细 胞 的 阴 性 选 择 不 充 分, 结 果 使 具 有 这 种 基 因 型 的 个 体 发 生 糖 尿 病 的 危 险 性 增 大 了 25 倍 ( 参 见 第 八 章 )

一 些 非 MHC 基 因 也 和 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 生 有 关 补 体 成 分 C1q 和 / 或 C4 基 因 缺 陷 的 个 体 清 除 免 疫 复 合 物 的 能 力 明 显 减 弱, 体 内 免 疫 复 合 物 的 含 量 增 加, 易 发 生 系 统 性 红 斑 狼 疮 在 人 体 内 不 断 有 细 胞 发 生 凋 亡, 形 成 凋 亡 颗 粒 迅 速 清 除 这 些 颗 粒 有 利 于 防 止 自 身 抗 原 的 表 位 扩 展 DNA 酶 基 因 缺 陷 的 个 体, 清 除 凋 亡 颗 粒 的 功 能 发 生 障 碍, 易 患 系 统 性 红 斑 狼 疮 血 清 淀 粉 样 蛋 白 (serum amyloid protein,sap) 基 因 缺 陷 的 个 体, 包 被 凋 亡 颗 粒 的 功 能 发 生 障 碍, 清 除 凋 亡 颗 粒 速 率 下 降, 也 易 发 生 系 统 性 红 斑 狼 疮 Fas(CD95)/FasL(CD95 配 体 ) 基 因 缺 陷 的 个 体 激 活 诱 导 的 自 身 反 应 性 淋 巴 细 胞 凋 亡 机 制 受 损, 易 发 生 自 身 免 疫 性 疾 病 CTLA-4 是 T 细 胞 表 面 的 蛋 白 分 子, 对 激 活 的 T 淋 巴 细 胞 有 负 调 节 作 用 一 种 CTLA-4 等 位 基 因 编 码 的 CTLA-4 的 活 性 下 降, 携 带 这 种 等 位 基 因 的 个 体 有 发 生 糖 尿 病 甲 状 腺 疾 病 和 原 发 性 胆 管 硬 化 的 倾 向 七 性 别 女 性 发 生 多 发 性 硬 化 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 的 可 能 性 比 男 性 大 10-20 倍 给 系 统 性 红 斑 狼 疮 小 鼠 应 用 雌 激 素 可 加 重 其 病 情 男 性 发 生 强 直 性 脊 柱 炎 的 可 能 性 比 女 性 大 3 倍 第 四 节 自 身 免 疫 性 疾 病 的 治 疗 一 预 防 和 控 制 微 生 物 感 染 多 种 微 生 物 可 诱 发 自 身 免 疫 性 疾 病, 所 以 采 用 疫 苗 和 抗 菌 素 控 制 微 生 物 的 感 染, 尤 其 是 慢 性 持 续 的 微 生 物 物 感 染, 可 降 低 某 些 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 生 率 二 应 用 免 疫 抑 制 剂 一 些 真 菌 代 谢 物 如 环 孢 霉 素 A 和 FK506 对 多 种 自 身 免 疫 性 疾 病 的 治 疗 有 明 显 的 临 床 疗 效 这 两 种 药 物 的 作 用 机 理 是 抑 制 激 活 IL-2 基 因 的 信 号 转 导 通 路, 进 而 抑 制 T 细 胞 的 分 化 和 增 殖 皮 质 激 素 抑 制 炎 症 反 应 可 减 轻 自 身 免 疫 性 疾 病 的 症 状 三 应 用 细 胞 因 子 抗 体 TNF 单 克 隆 抗 体 (infliximab) 对 类 风 湿 关 节 炎 有 明 确 的 疗 效, 已 成 为 商 品 化 的 药 物 四 应 用 细 胞 因 子 受 体 阻 断 剂 可 溶 性 TNF 受 体 IgG1Fc 融 合 蛋 白 (etanercept) 和 IL-1 受 体 拮 抗 蛋 白 均 对 类 风 湿 关 节 炎 有 明 确 的 疗 效 小 结 自 身 免 疫 是 机 体 免 疫 系 统 对 自 身 成 分 发 生 免 疫 应 答 的 能 力 自 身 免 疫 性 疾 病 是 机 体 对 自 身 成 分 发 生 免 疫 应 答 而 导 致 的 疾 病 状 态 自 身 免 疫 性 疾 病 可 分 为 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 性 疾 病 和 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病 器 官 特 异 性 自 身 免 疫 性 疾 病 患 者 的 病 变 局 限 于 某 一 特 定 的 器 官, 由 对 器 官 特 异 性 抗 原 的 免 疫 应 答 引 起 全 身 性 自 身 免 疫 性 疾 病, 又 称 系 统 性 自 身 免 疫 性 疾 病, 其 病 变 可 见 于 多 种 器 官 和 组 织 自 身 抗 体 和 / 或 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 介 导 的 对 自 身 成 分 发 生 的 获 得 性 免 疫 应 答 是 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 的 原 因 自 身 抗 体 可 通 过 破 坏 性 自 身 细 胞 改 变 细 胞 表 面 受 体 的 功 能 攻 击 细 胞 外 成 分 和 形 成 免 疫 复 合 物 等 方 式 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 有 些 自 身 抗 体 对 一 些 疾 病 有 辅 助 诊 断 意 义

体 内 存 在 的 针 对 自 身 抗 原 的 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 在 一 定 条 件 下 可 引 发 自 身 免 疫 性 疾 病 有 的 自 身 免 疫 性 疾 病 的 发 生 是 自 身 抗 体 和 自 身 反 应 性 T 淋 巴 细 胞 共 同 作 用 的 结 果 自 身 免 疫 性 疾 病 发 生 和 免 疫 隔 离 部 位 抗 原 的 释 放 自 身 抗 原 发 生 改 变 微 生 物 感 染 表 位 扩 展 免 疫 忽 视 的 打 破 遗 传 和 性 别 等 因 素 有 关 可 用 控 制 微 生 物 感 染, 应 用 免 疫 抑 制 剂 细 胞 因 子 抗 体 和 细 胞 因 子 受 体 阻 断 剂 对 自 身 免 疫 性 疾 病 进 行 治 疗 思 考 题 : 1 自 身 免 疫 病 的 免 疫 损 伤 机 制 及 典 型 疾 病 有 哪 些? 2 自 身 免 疫 性 疾 病 的 致 病 相 关 因 素 是 什 么? 3 自 身 免 疫 性 疾 病 的 治 疗 方 法 有 哪 些? 参 考 资 料 : 1 Charles A Janeway et al Immunobiology, 2001 by Garland Publishing 2 Anne Davidson,Betty Diamond, Autoimmune Diseases The New England Journal of Medicine Volume 345:340-350 August 2, 2001 Number 5