一、内分泌肿瘤的免疫组化

一 内 分 泌 肿 瘤 的 标 记 物 内 分 泌 肿 瘤 免 疫 组 化 神 经 内 分 泌 细 胞 ( 弥 散 神 经 内 分 泌 系 统 ) 标 记 物 广 谱 标 记 物 chromogranin (CgA) Synaptophysin (SY) NSE. PGP9.5 CD56 CD57 NCAM 特 异 性 标 记 物 肾 上 腺 髓 质 catecholamine Enkephalin Somatostatin VIP 胆 道 serotonin Gastrin Somatostatin PP P 物 质 胃 肠 道 gastrin Somatostatin Serotonin P 物 质 PP, VIP 肝 脏 serotonin ACTH FSH LH. TSH α 链 糖 蛋 白 肺 ACTH Calcitonin gastrin 释 放 因 子 皮 肤 (Merkel 细 胞 ) CK20 Calcitonin VIP 胰 内 分 泌 腺 insulin Glucagon PP SomatostatinGastrinVIP. Serotonin α 链 糖 蛋 白 副 神 经 节 catecholamine Enkephalin Somatostatin VIP Keratin( 部 分 ) 甲 状 旁 腺 Parathyroid hormone(pth) PTH-related protein(pth-rp) 垂 体 ACTH Growth hormone FSH LH Prolactin TSH a 链 糖 蛋 白 Calcitonin 甲 状 腺 滤 泡 旁 细 胞 Calcitonin(CT) CEA somatostatin ACTH 其 他 内 分 分 泌 细 胞 ( 非 弥 散 神 经 内 分 泌 系 统 ) 标 记 物 肾 上 腺 皮 质 类 固 醇 代 谢 酶 inboin Melan-A calretinin keratin SF1 SY vimentin 性 腺 ( 产 生 类 固 醇 细 胞 ) Inhibin 类 固 醇 代 谢 酶 vimentin 甲 状 腺 ( 滤 泡 细 胞 ) Thyroglobulin (Tg) Keratin Thyroid transcription factor-1 (TTF-1) 常 用 于 内 分 泌 肿 瘤 诊 断 的 非 内 分 泌 标 记 物 S-100: 标 记 内 分 泌 器 官 内 支 持 细 胞 正 常 组 织 及 良 性 肿 瘤 时 支 持 细 胞 环 绕 功 能 细 胞 巢 周 围, 形 成 细 胞 球 结 构 此 点 有 助 于 副 神 经 节 瘤 与 类 癌 鉴 别 另 外, 当 内 分 泌 肿 瘤 呈 侵 袭 性 行 为 时 支 持 细 胞 消 失 Ki-67: 是 细 胞 增 殖 状 态 的 标 记 物, 其 阳 性 表 达 的 百 分 数 称 细 胞 增 殖 指 数 在 内 分 泌 肿 瘤 Ki-67 阳 性 细 胞 数 量 高, 常 是 诊 断 恶 性 的 参 数 之 一 如 肾 上 腺 嗜 铬 细 胞 肿 瘤,Ki-67 阳 性 表 达 >3 % 具 有 区 别 良 恶 性 或 预 测 恶 性 潜 能 的 意 义 CD31 CD34: 提 示 内 分 泌 肿 瘤 恶 性 行 为 的 参 数 之 一 是 肿 瘤 侵 犯 血 管, 表 现 为 肿 瘤 包 膜 及 瘤 旁 血 管 中 出 现 肿 瘤 细 胞 团 CD31 和 CD34 可 以 标 记 血 管 内 皮 细 胞 和 位 于 血 管 内 瘤 细 胞 团 表 面 被 覆 的 内 皮 细 胞, 从 而 确 定 肿 瘤 侵 犯 脉 管 和 脉 管 内 瘤 栓 二 垂 体 肿 瘤 的 免 疫 组 化 ( 一 ) 正 常 垂 体 正 常 垂 体 分 为 腺 垂 体 和 神 经 垂 体 两 叙 分 腺 垂 体 ( 垂 体 前 叶 ) 约 占 整 个 垂 体 的 80070, 包 括 远 部 中 间 部 和 结 节 部 该 处 细 胞 分 泌 包 括 3 种 氨 基 酸 类 和 3 种 糖 蛋 白 类 共 6 种 激 素 3 种 氨 基 酸 类 激 素 包 括 生 长 激 素 (growth hormone,gh) 催 乳 素 (prolact/n,prl) 和 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 (adrenocorticotropic hormone,acth) 糖 蛋 白 类 激 素 包 括 促 甲 状 腺 激 素 (thyroid stimulating hormone, TSH) 和 促 性 腺 激 素 (gonadotroph), 后 者 包 括 卵 泡 刺 激 素 ( follicle-stimulating hormone,fsh) 和 黄 体 生 成 素 (luteinizing hormone,lh), 二 者 可 以 在 同 一 细 胞 内 卵 泡 刺 激 素 在 男 性 和 女 性 分 别 促 进 精 子 发 生 和 卵 泡 发 育 黄 体 生 成 素 在 男 性 可 刺 激 睾 丸 间 质 细 胞 分 泌 雄 性 激 素, 在 女 性 促 进 排 卵 和 黄 体 生 成

( 二 ) 垂 体 腺 瘤 免 疫 组 化 标 记 物 : 激 素 生 成 细 胞 : 根 据 HE 染 色, 腺 垂 体 细 胞 可 分 为 嗜 酸 性 细 胞 嗜 碱 性 细 胞 和 嫌 色 性 细 胞 免 疫 组 化 标 记 使 其 可 根 据 特 定 激 素 类 型 进 行 分 类 主 要 细 胞 及 其 相 关 产 物 包 括 : 生 长 激 素 细 胞 (GH) 催 乳 素 生 成 细 胞 (PRL) 催 乳 素 生 长 激 素 细 胞 (PRL GH) 促 甲 状 腺 激 素 细 胞 (TSH) 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 细 胞 (ACTH β- 内 啡 肽 促 黑 素 细 胞 生 成 激 素 ) 促 性 腺 激 素 细 胞 (FSH LH) 为 滤 泡 状 树 突 细 胞 : 该 细 胞 呈 树 突 状, 通 常 环 绕 在 激 素 阳 性 细 胞 周 围 免 疫 组 化 染 色 S-100 呈 阳 性,GFAP 呈 不 同 程 度 阳 性 与 正 常 垂 体 前 叶 不 同, 在 垂 体 腺 瘤 中 S-100 呈 阳 性 的 滤 泡 状 树 突 细 胞 往 往 少 见 广 谱 标 记 物 : 包 括 CgA(100%) Syn(92%) NSE(80%) 还 有 一 些 肿 瘤 表 达 低 分 子 量 角 蛋 白 垂 体 腺 瘤 的 分 类 及 免 疫 组 化 类 型 发 病 率 (%) 免 疫 组 化 稀 疏 颗 粒 催 乳 素 腺 瘤 27 PRL( 核 周 ), a-su( 很 少 ), Pit-1,ER 局 灶 性 阳 性 致 密 颗 粒 催 乳 素 腺 瘤 0.4 PRL( 弥 漫 );Pit-1 稀 疏 颗 粒 生 长 激 素 腺 瘤 7.6 GH( 弱 ), a-su ( 弱 ), Pit-1 致 密 颗 粒 生 长 激 素 腺 瘤 7.1 GH ( 强 ), a-su ( 50%), pit- 混 合 性 生 长 激 素 催 乳 嘉 素 腺 瘤 3.5 GH PRL 在 不 同 细 胞 中 表 达 催 乳 素 生 长 激 素 腺 瘤 1.2 GH PRL 共 同 表 达 于 同 一 细 胞,pit-l,ER 局 灶 性 阳 性 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 腺 瘤 9.6 ACTH,β-end,β-LPH, 神 经 链 D1,pit-1 促 甲 状 腺 激 素 腺 瘤 1.1 β-tsh, a-su( 各 不 相 同 ) 促 性 腺 激 素 腺 瘤 9.8 β-fsh,β-lh,a-su,sf-1 无 功 能 性 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 腺 瘤 2.0 ACTH,β-end (β-end> ACTH) (Ⅰ 型 ) 无 功 能 性 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 腺 瘤 1.5 ACTH( 局 灶 性 ),β-end (β-end> ACTH) (Ⅱ 型 ) 无 功 能 性 腺 瘤 (Ⅲ 型 ) 1.4 GH, PRL, a-su 裸 细 胞 腺 瘤 12.4 激 素 往 往 呈 阴 性, 在 有 些 病 例 阳 性 表 达 β-fsh a-su, SF-1 嗜 酸 细 胞 腺 瘤 13.4 同 裸 细 胞 腺 瘤 未 分 类 的 8.8 注 :ACTH, 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 ;a-su,a- 亚 单 位 ;β-end,β- 内 啡 肽 ;β-fsh,β- 卵 泡 刺 激 素 ;β-lh, β- 黄 体 生 成 素 ;β-lph,β- 亲 脂 激 素 ;β-tsh,β- 促 甲 状 腺 素 ;ER, 雌 激 素 受 体 ;GH, 生 长 激 素 ;pit-1, 垂 体 -1 转 录 因 子 三 甲 状 腺 和 甲 状 旁 腺 肿 瘤 正 常 滤 泡 细 乳 头 状 癌 滤 泡 癌 (%) 髓 样 癌 (%) 甲 状 旁 腺

胞 (%) (%) 癌 特 异 标 记 物 TG TTF-1 TG TTF-1 TG TTF-1 降 钙 素 (CT) PTH ACTH(TTF-1+) CK 类 型 8 + 100 100 18 + 100 100 7 + 100 100 19-98( 着 色 较 强 ) 80% 灶 性 阳 性 84( 灶 性 阳 性 ) 20 + 26 12 5/6-68 8 14-11 10 34Eβ12 8 91 20 6 低 分 子 量 CK + + + + + 广 谱 CK(AE1/AE3) + 100 100 + MC(HBME-1) -(<30% 灶 +) 97% 84% - - Galectin-3 CEA - - - + - 广 谱 神 经 内 分 泌 标 记 - - - + + 疾 病 TTF-1 TG CgA Syn PTH 降 钙 素 (CT) 甲 状 腺 滤 泡 性 肿 瘤 + + - - - - 甲 状 腺 髓 样 癌 + - + + - + 甲 状 旁 腺 肿 瘤 - - + + + - 肺 转 移 性 内 分 泌 肿 瘤 TTF-1(+) TG(-) CgA(+) CT(+/-) PTH(-) 甲 状 旁 腺 肿 瘤 TTF-1(-) TG(-) CgA(+) CT(-) PTH(+) 副 神 经 节 瘤 CgA(+) Syn(+) S-100(+) TTF-1 TG CT CgA PTH CK CgA Syn S-100 甲 状 腺 滤 泡 性 肿 瘤 TTF-1(+) TG(+) CgA(-) CT(-) PTH(-) 甲 状 腺 髓 样 癌 TTF-1(+) TG(-) CgA(+) CT(+) PTH(-) 滤 泡 和 C 细 胞 混 合 性 肿 瘤 TTF-1(+) TG(+) CgA(+) CT(+) PTH(-) 头 颈 部 内 分 泌 性 肿 瘤 免 疫 组 化 特 征 ( 一 ) 甲 状 腺 乳 头 状 癌 的 鉴 别 诊 断

甲 状 腺 乳 头 状 癌 (PTC): 定 义 滤 泡 细 胞 分 化 的 证 据 具 有 乳 头 及 滤 泡 典 型 的 结 构 特 征 性 核 的 表 现 : 毛 玻 璃 样 或 淡 染 ; 体 积 大 ; 不 规 则 轮 廓 深 的 核 沟 假 包 含 体 甲 状 腺 乳 头 状 癌 的 诊 断 标 准 主 要 诊 断 指 标 : 1. 核 呈 卵 圆 形 而 不 是 圆 形 2. 核 拥 挤 重 叠 ( 呈 上 上 下 下 的 核, 无 极 性 ) 3. 淡 染 或 透 亮 的 染 色 质 ( 直 至 出 现 毛 玻 璃 样 形 态 ); 或 有 明 显 的 核 沟 4. 砂 砾 体 次 要 诊 断 指 标 : 1. 流 产 型 乳 头 2. 明 显 伸 长 或 不 规 则 形 的 滤 泡 3. 深 染 的 胶 质 4. 核 内 假 包 含 体 5. 滤 泡 腔 内 多 核 组 织 细 胞 出 现 至 少 3 个 主 要 指 标, 或 2 个 主 要 指 标 + 至 少 4 个 次 要 指 标 可 诊 断 为 PTC 甲 状 腺 乳 头 状 癌 甲 状 腺 滤 泡 癌 良 性 乳 头 状 病 变 CK19 98%( 着 色 较 强 ) 80% 灶 性 阳 性 阴 性 或 <30% 局 灶 阳 性 MC 98.6% 84% 12.3% Galectin-3 98.6% +/- 9.9% 34βE12 97% 20 8 Ki-67 100% 60% 阴 性 或 <1.6% P53 84.6% 80% - CD56 4.0% 68.8% TPO 9% 3.2 100% CK19: 研 究 发 现,CK19 有 助 于 PTC 与 甲 状 腺 良 性 乳 头 增 生 的 鉴 别 PTC 可 以 强 烈 而 弥 漫 地 表 达 CK19, 而 在 正 常 的 甲 状 腺 组 织 滤 泡 性 腺 瘤 结 节 性 甲 状 腺 肿 和 乳 头 状 增 生 中 仅 部 分 表 达 或 灶 状 表 达 CK19, 且 多 为 弱 阳 性 由 于 CK19 在 甲 状 腺 良 性 病 变 中 也 会 出 现 灶 性 弱 阳 性 表 达, 因 此,CK19 弱 阳 性 表 达 不 具 特 异 性, 而 CK19 弥 漫 强 阳 性 有 助 于 PTC 的 诊 断 CK19 的 主 要 价 值 在 于 它 对 于 PTC 的 高 特 异 性,CK19 阴 性 则 可 以 作 为 有 效 的 证 据 用 于 排 除 PTC Galectin-3:Galectin-3 是 B 半 乳 糖 结 合 蛋 白 家 族 中 的 一 员, 研 究 发 现 67 例 甲 状 腺 癌 中 59 例 Galectin-3 表 达 阳 性, 阳 性 率 88.1%, 阳 性 细 胞 弥 漫 性 分 布 13 例 甲 状 腺 乳 头 状 增 生 Galectin-3 表 达 全 部 阴 性,19 例 腺 瘤 仅 3 例 Galectin-3 呈 弱 阳 性, 阳 性 细 胞 呈 小 灶 性 分 布 Galectin-3 可 有 效 地 区 别 良 恶 性 甲 状 腺 病 变, 可 作 为 甲 状 腺 癌 的 诊 断 标 志, 在 鉴 别 诊 断 中 也 具 有 良 好 的 应 用 价 值 HBM E-1(MC): 研 究 发 现 HBME-1 在 PTC 中 的 阳 性 表 达 率 显 著 高 于 甲 状 腺 良 性 病 变, 并 可 能 与 其 特 征 性 的 细 胞 核 改 变 ( 如 毛 玻 璃 样 核 等 ) 相 关 黄 悦 等 研 究 结 果 显 示 HBME-1 在 乳 头 状 癌

中 的 阳 性 表 达 率 为 96.4%, 在 良 性 病 变 中 大 多 数 为 阴 性, 仅 少 数 阳 性 表 达, 即 使 在 伴 有 乳 头 状 增 生 的 病 变 中 也 以 阴 性 为 主, 证 实 了 HBME-1 可 以 区 分 癌 性 乳 头 和 乳 头 状 增 生, 可 作 为 PTC 诊 断 的 依 据 HBME-1 联 合 CK19 Gal-3 检 测 在 鉴 别 甲 状 腺 乳 头 状 癌 与 良 性 病 变 时 的 敏 感 性 特 异 性 诊 断 正 确 率 阳 性 预 测 值 和 阴 性 预 测 值 分 别 为 98.11% 90.91% 93.85% 88.14% 98.5% 均 高 于 单 个 抗 体 或 其 他 两 两 组 合 值 得 注 意 的 是 如 果 良 性 病 变 中, 在 阴 性 背 景 中 有 灶 状 阳 性 的 表 达, 提 示 有 早 期 癌 的 可 能, 应 多 取 材 34βE12:PTC 中 97% 的 34βE12 阳 性, 且 阳 性 范 围 与 强 度 均 显 著 强 于 结 节 性 甲 状 腺 肿 及 滤 泡 性 腺 瘤, 认 为 34βE12 染 色 有 助 于 区 别 PTC 与 甲 状 腺 滤 泡 性 腺 瘤 及 结 节 性 甲 状 腺 肿 在 甲 状 腺 活 检 标 本 中,34βE12 染 色 弥 漫 性 强 阳 性, 应 高 度 怀 疑 PTC, 但 阴 性 或 灶 性 细 胞 阳 性 并 不 能 排 除 本 病 CD56: 是 神 经 细 胞 黏 附 分 子,CD56 是 诊 断 PTC 非 常 有 意 义 的 抗 体,CD56 阴 性 表 达 对 其 诊 断 有 重 要 价 值, 特 别 是 在 鉴 别 滤 泡 型 PTC 和 其 他 滤 泡 性 肿 瘤 中 具 有 重 要 意 义 TPO: TPO 是 正 常 甲 状 腺 组 织 中 的 一 种 酶, 它 参 与 甲 状 腺 素 合 成 中 甲 状 腺 球 蛋 白 酪 氨 酸 残 基 的 碘 化 和 碘 化 酪 氨 酸 的 偶 联 作 用, 用 免 疫 组 化 方 法 可 检 测 到 甲 状 腺 组 织 中 TPO 表 达 Christensen 等 发 现 甲 状 腺 恶 性 病 变 TPO 呈 阴 性, 而 良 性 病 变 大 部 分 呈 阳 性 表 达 Yang 等 研 究 结 果 显 示,62 例 甲 状 腺 癌 中 阳 性 表 达 率 仅 为 3.2%, 而 44 例 甲 状 腺 良 性 病 变 中 阳 性 表 达 率 为 100% 因 此, 在 病 理 诊 断 中 对 不 能 定 性 的 甲 状 腺 乳 头 状 增 生, 辅 以 免 疫 组 化 测 定 组 织 TPO 蛋 白 表 达 情 况,TPO 阴 性 者 诊 断 为 乳 头 状 癌 是 可 靠 的 ( 二 ) 甲 状 腺 滤 泡 癌 与 滤 泡 性 腺 瘤 的 鉴 别 1 滤 泡 癌 与 滤 泡 性 腺 瘤 的 鉴 别 标 准 滤 泡 性 肿 瘤 缺 乏 乳 头 状 癌 的 特 征 性 结 构, 区 分 癌 与 腺 瘤 的 唯 一 标 准 是 滤 泡 癌 具 有 血 管 和 ( 或 ) 包 膜 侵 犯, 这 意 味 着 可 靠 区 分 两 者 需 要 在 肿 瘤 与 甲 状 腺 交 界 处 仔 细 检 查 尽 管 出 现 以 下 特 征 很 可 能 是 滤 泡 癌, 如 果 经 仔 细 的 组 织 学 取 材 未 发 现 浸 润 证 据, 仍 要 将 它 们 称 为 滤 泡 性 腺 瘤 : 厚 的 纤 维 性 包 膜 细 胞 密 集, 具 有 实 性 梁 状 或 微 滤 泡 生 长 方 式 弥 漫 的 核 异 型 性 核 分 裂 象 易 见 由 于 微 小 浸 润 性 滤 泡 癌 预 后 极 好, 浸 润 标 准 必 须 严 格 把 握 以 避 免 过 诊 断 (1) 血 管 浸 润 : 受 累 血 管 必 须 位 于 纤 性 包 膜 或 包 膜 外, 血 管 内 肿 瘤 细 胞 团 表 面 需 被 覆 内 皮 细 胞 只 有 当 肿 瘤 细 胞 团 粘 附 于 血 管 壁 伴 血 栓 形 成 时, 可 以 不 要 求 肿 瘤 细 胞 岛 被 覆 内 皮 细 胞 对 于 轻 微 突 向 包 膜 薄 壁 血 管 内 的 滤 泡 团, 如 果 深 切 和 进 一 步 取 材 都 没 有 明 确 的 血 管 浸 润, 可 不 予 考 虑 肿 瘤 岛 周 围 的 收 缩 假 象 也 与 血 管 浸 润 相 似, 但 裂 隙 没 有 内 皮 细 胞 被 覆 有 时, 在 包 膜 血 管 内 可 见 与 血 管 轮 廓 不 一 致 边 界 凹 凸 不 平 且 无 内 皮 细 胞 被 覆 的 不 规 则 肿 瘤 细 胞 团, 是 由 标 本 切 割 过 程 中 的 人 工 移 位 造 成 的, 不 应 认 为 是 血 管 浸 润 与 血 管 浸 润 类 似 的 罕 见 情 况 是 包 膜 血 管 的 内 皮 细 胞 增 生 仔 细 观 察 会 发 现 血 管 内 息 肉 状 病 变 由 肥 胖 的 梭 形 内 皮 细 胞 和 周 细 胞 组 成, 与 肿 瘤 性 滤 泡 上 皮 细 胞 截 然 不 同 (2) 包 膜 浸 润 : 必 须 完 全 穿 透 纤 维 包 膜 ; 即 瘤 巢 必 须 超 过 包 膜 的 外 轮 廓 假 想 线 评 估 包 膜 浸 润 时 遇 到 的 问 题 由 图 来 解 释 经 广 泛 取 材 仔 细 评 估 后, 仍 缺 乏 完 全 包 膜 侵 犯 的 肿 瘤 不 应 诊 断 为 癌, 尽 管 一 些 作 者 认 为 不 完 全 包 膜 侵 犯 足 以 诊 断 滤 泡 癌 一 个 主 要 鉴 别 诊 断 是 由 细 针 穿 刺 引 起 的 包 膜 破 裂

血 管 浸 润 和 包 膜 浸 润 实 际 上 密 切 相 关 显 示 血 管 浸 润 的 肿 瘤 常 出 现 包 膜 浸 润 瘤 巢 常 侵 入 或 穿 透 包 膜 并 直 接 延 伸 进 入 血 管 (3) 免 疫 组 化 在 滤 泡 性 肿 瘤 诊 断 中 的 作 用 除 非 肿 瘤 具 有 特 殊 的 形 态 特 征, 如 明 显 的 纤 维 血 管 间 隔 印 戒 细 胞 透 明 细 胞 或 玻 璃 样 变 梁 状 结 构, 通 常 不 需 要 做 免 疫 组 化 肿 瘤 的 滤 泡 本 质 可 通 过 甲 状 腺 球 蛋 白 或 TTF-1 阳 性 加 以 证 实 Hurthle 细 胞 肿 瘤 也 通 常 着 染 S-1OO 蛋 白 已 对 多 种 抗 体 在 鉴 别 滤 泡 癌 和 滤 泡 性 腺 瘤 的 潜 在 价 值 方 面 进 行 研 究, 但 到 目 前 为 止 仍 没 有 可 靠 的 指 标 判 断 滤 泡 性 肿 瘤 有 无 血 管 浸 润 的 示 意 图 (A) 肿 瘤 突 入 完 全 位 于 肿 瘤 内 的 血 管 不 构 成 血 管 浸 润 (B) 肿 瘤 栓 子 位 于 包 膜 血 管 腔 内, 且 被 覆 内 皮 细 胞, 符 合 血 管 浸 润 的 标 准 (C) 有 时, 肿 瘤 侵 犯 纤 维 性 包 膜, 并 突 入 包 膜 血 管 腔 内 其 表 面 被 覆 血 管 内 皮, 符 合 血 管 浸 润 的 标 准 (D) 尽 管 血 管 内 肿 瘤 岛 不 被 覆 内 皮 细 胞, 但 伴 有 纤 维 蛋 白 血 栓, 也 符 合 血 管 浸 润 (E) 肿 瘤 包 膜 外 血 管 内 出 现 被 覆 内 皮 细 胞 的 肿 瘤 岛 为 血 管 浸 润 (F) 肿 瘤 被 人 为 带 入 血 管 腔, 表 现 为 血 管 腔 内 不 规 则 肿 瘤 碎 片, 无 内 皮 细 胞 被 覆, 不 伴 有 纤 维 蛋 白 血 栓 部 位 主 要 特 征 A 突 入 包 膜 内 侧 B 瘤 巢 扎 入 包 膜 但 未 侵 透 C 瘤 巢 已 侵 过 包 膜 外 轮 廓 D 瘤 巢 已 侵 过 包 膜 外 轮 廓 是 否 为 包 膜 浸 润 不 是 还 不 够 应 深 切 补 取 是 包 膜 的 完 全 侵 犯 是 假 想 线, 但 仍 被 薄 纤 假 想 线, E 富 于 细 胞 的 卫 星 结 节, 细 胞 结 构 特 征 与 肿 瘤 主 体 相 似 F 有 些 滤 泡 垂 直 于 包 膜 排 列 是 这 一 现 象 源 于 未 切 到 包 膜 浸 润 点 还 不 够 应 深 切 补 取 G 有 些 滤 泡 平 行 排 列 于 包 膜 不 是 H 蘑 菇 形 瘤 巢 已 完 全 侵 透 纤 是 维 包 膜 I 蘑 菇 形 瘤 巢 侵 入 但 未 侵 透 还 不 够, 应 深 切 补 取 包 膜 滤 泡 性 肿 瘤 有 无 包 膜 浸 润 的 示 意 图 J 纤 维 性 包 膜 内 退 变 的 肿 瘤 性 滤 泡 ( 小 浸 润 反 巢 ), 伴 有 一 些 淋 巴 细 胞 和 噬 铁 组 织 细 胞 不 是 代 表 先 前 细 针 穿 刺 造 润 成 的 包 膜 破 裂 (4) 甲 状 腺 滤 泡 性 肿 瘤 的 鉴 别 高 分 化 滤 泡 癌 低 分 化 滤 泡 癌 未 分 化 滤 泡 癌 乳 头 状 癌 病 变 特 点 滤 泡 癌 显 示 不 同 的 形 态 学 变 化, 从 含 实 性 梁 状 和 岛 状 结 构 ; 缺 乏 乳 头 状 癌 经 典 的 核 大 多 数 肿 瘤 呈 广 泛 侵 袭 性, 由 梭 形 细 胞 多 肿 瘤 呈 乳 头 状 或 / 及 滤 泡 状 生 长 ; 具 有 特

有 胶 质 的 完 整 滤 泡 到 实 性 或 梁 状 结 构 有 包 膜 和 / 或 血 管 侵 犯, 也 可 广 特 征 ; 至 少 出 现 下 列 特 征 之 一 : 扭 曲 核 ; 肿 瘤 坏 死 ; 每 10 个 高 倍 视 野 3 个 核 分 裂 形 巨 细 胞 和 上 皮 样 细 胞 混 合 组 成, 核 分 裂 象 易 见 常 见 广 泛 地 图 状 坏 死 征 性 核 改 变 ( 毛 玻 璃 样 或 淡 染 ; 体 积 大 ; 不 规 则 轮 廓 深 的 核 沟 假 包 含 体 ) 泛 浸 润 周 围 组 织 TG TTF-1 TG TTF-1+ TG TTF-1+; TG TTF-1 常 - TG TTF-1+; CK 及 其 低 分 子 量 CK- 低 分 子 量 CK- 广 谱 CK+ EMA+ 高 分 子 量 CK+; 它 P53(50%+) Ki-67(30%+) CEA(+/-) P53 强 + HBME-1 Gal-3 TP53 0 35% 65% 0 β 0 25% 65% 0 -catenin BRAF 0 15% 25% 45% (5) 甲 状 腺 透 明 细 胞 性 肿 瘤 的 鉴 别 诊 断 透 明 细 胞 改 变 可 发 生 于 许 多 甲 状 腺 肿 瘤 ( 滤 泡 性 肿 瘤 乳 头 状 癌 髓 样 癌 甲 状 腺 内 甲 状 旁 腺 肿 瘤 转 移 性 肾 细 胞 癌 ) 以 及 正 常 或 增 生 的 甲 状 腺 其 产 生 机 制 包 括 线 粒 体 的 气 球 样 变 脂 质 堆 积 ( 富 脂 腺 瘤 ) 糖 原 堆 积 或 细 胞 内 甲 状 腺 球 蛋 白 沉 积 透 明 细 胞 特 征 其 他 特 征 诊 断 性 标 志 物 伴 透 明 细 胞 的 乳 头 状 癌 柱 状 细 胞 癌 ( 某 些 病 例 ) 透 明 细 胞 滤 泡 腺 瘤 / 癌 或 Hurthle 细 泡 腺 瘤 / 癌 髓 样 癌 透 明 细 胞 亚 型 甲 状 腺 内 甲 状 旁 腺 腺 瘤 / 癌 转 移 性 肾 细 胞 癌 胞 浆 透 明 是 由 于 糖 原 堆 积 或 超 微 结 构 可 见 的 囊 泡 形 成 胞 浆 常 呈 纤 细 网 状 其 他 区 域 常 见 乳 头 状 癌 的 典 型 特 征 ( 如 乳 头 伸 长 的 滤 泡 拥 挤 而 浅 染 或 毛 玻 璃 核 ) 甲 状 腺 球 蛋 白 阳 性, TTF-1 阳 性,CK19+ 胞 浆 透 明 限 于 核 下 区, 常 明 显 的 乳 头 及 核 假 复 层 ; 核 深 甲 状 腺 球 蛋 白 阳 性, 形 成 空 泡 TTF-1 阳 性 透 明 胞 浆 常 呈 细 颗 粒 状 或 局 灶 出 现 滤 泡 有 些 病 例 有 甲 状 腺 球 蛋 白 阳 性, 细 网 状 ; 细 胞 膜 通 常 不 易 Hurthle 细 胞 成 分 TTF-1 阳 性,CK19 阴 碎 有 些 细 胞 呈 印 戒 细 胞 性 表 现 胞 浆 透 明 别 处 常 见 髓 样 癌 的 典 型 特 征 ; TG 阴 性,CT 阳 性, 可 见 淀 粉 样 物 CK19 阴 性 或 弱 阳 水 样 透 明 胞 浆 及 易 碎 的 细 纤 细 的 血 管 透 明 细 胞 常 与 具 甲 状 腺 球 蛋 白 阴 性, 胞 膜 有 双 嗜 性 或 嗜 酸 性 胞 浆 的 细 胞 甲 状 旁 腺 激 素 阳 性, 混 合 TTF-1 阴 性 水 样 透 明 胞 浆 及 易 碎 的 细 明 显 的 纤 细 血 管 局 灶 见 一 些 TG 阴 性,TTF-1 阴 性, 胞 膜 腺 腔 ; 腺 腔 内 可 见 出 血 CT 阴 性,PTH 阴 性, CD1O 或 RCC 阳 性 ( 三 ) 甲 状 腺 髓 样 癌 的 免 疫 组 化 诊 断 95% 的 甲 状 腺 髓 样 癌 降 钙 素 呈 阳 性 表 达, 也 可 表 达 其 他 肽 类 CEA 表 达 于 大 多 数 甲 状 腺 髓 样 癌, 其 他 甲 状 腺 癌 不 表 达 一 般 性 神 经 内 分 泌 癌 标 记 物 均 呈 阳 性, 如 NSE Syn 嗜 铬 素 A 嗜 铬 素 B 和 分 泌 素 Ⅱ TTF-1 呈 阳 性 表 达,TGB 呈 阴 性 部 分 表 达 低 分 子 量 CK Ki-67 指 数 通 常 是 低 的

病 变 特 点 免 疫 组 化 甲 状 腺 髓 样 癌 典 型 的 髓 样 癌 是 由 多 边 形 梭 形 圆 形 等 上 皮 细 胞 构 成, 细 胞 形 态 相 对 一 致, 胞 质 颗 粒 状 ; 瘤 细 胞 排 列 成 实 性 片 状 岛 状 或 梁 状 巢 状 束 状 腺 管 样 类 癌 样 等 ; 显 著 的 纤 维 血 管 间 质 分 隔 ; 间 质 内 有 多 少 不 等 的 淀 粉 样 物 质 沉 着 和 钙 化 95% 表 达 降 钙 素, 也 可 表 达 其 他 肽 类 CEA 表 达 于 大 多 数 阳 性, 其 他 甲 状 腺 癌 不 表 达 广 谱 神 经 内 分 泌 癌 标 记 物 均 呈 阳 性 TTF-1 呈 阳 性 表 达,TG 呈 阴 性 部 分 表 达 低 分 子 量 CK 玻 璃 样 变 性 梁 状 腺 瘤 瘤 细 胞 可 呈 明 显 小 梁 状 生 长, 小 梁 曲 直 不 甲 状 腺 球 蛋 白 阳 性, 降 钙 素 阴 性 一, 有 突 出 的 胞 质 内 或 细 胞 外 间 隙 的 玻 璃 样 变 性, 常 有 包 膜 副 节 瘤 瘤 细 胞 多 边 形 或 类 圆 形, 排 列 成 巢 状 结 构 ; 巢 与 巢 之 间 为 丰 富 的 血 窦 ( 器 官 样 结 构 ), 细 胞 巢 的 外 周 是 梭 形 的 支 持 细 胞 广 谱 神 经 内 分 泌 标 记 物 阳 性, 而 不 表 达 CT CEA CK, 另 瘤 细 胞 团 周 围 有 S-100 蛋 白 阳 性 表 达 的 支 持 细 胞, 而 髓 样 癌 - 甲 状 腺 未 分 化 癌 瘤 细 胞 常 呈 弥 漫 分 布, 核 分 裂 象 多 见, 核 异 型 更 明 显 间 变 明 显, 常 见 坏 死 灶 ; TG 阳 性,CT 阴 性 CEA 常 弱 阳 性 或 不 表 达 甲 状 腺 低 分 化 滤 泡 癌 肿 瘤 呈 岛 状 梁 状 和 实 体 性, 可 有 小 滤 泡 TG 阳 性,TTF-1 阳 性,CT 阴 性 旦 可 以 含 有 小 滤 泡 梭 形 细 胞 型 肉 瘤 间 质 无 淀 粉 样 物 质 沉 着 CT CEA 阴 性 ( 三 ) 甲 状 旁 腺 甲 状 旁 腺 是 参 与 钙 磷 代 谢 的 内 分 泌 器 官, 其 行 使 功 能 的 成 分 是 主 细 胞 (chief cells) 主 细 胞 合 成 甲 状 旁 腺 激 素 (parathyroid hormone,pth) 和 甲 状 旁 腺 激 素 相 关 蛋 白 (PTHrP), 同 时 也 合 成 CgA[19] 免 疫 组 化 方 法 显 示 上 述 几 种 抗 体 阳 性 定 位 于 主 细 胞 胞 浆 中 此 外, 主 细 胞 还 表 达 角 蛋 白 8 18 和 19 与 其 他 内 分 泌 肿 瘤 一 样, 尚 无 可 以 作 为 甲 状 旁 腺 良 恶 性 肿 瘤 鉴 别 诊 断 的 抗 体, 诸 如 P53 Bcl-2 cyclind1 以 及 Rb 对 良 恶 性 肿 瘤 诊 断 的 意 义 有 不 少 报 告, 但 结 果 并 不 一 致 只 有 Ki-67 对 于 甲 状 旁 腺 良 恶 性 肿 瘤 鉴 别 诊 断 有 一 定 帮 助 Lloyd 认 为 如 果 Ki-67 指 数 高 于 5% 应 对 患 者 密 切 随 访, 因 肿 瘤 恶 性 行 为 和 复 发 的 危 险 性 增 加 四 肾 上 腺 肿 瘤 免 疫 组 化 肾 上 腺 由 皮 质 髓 质 两 部 分 组 成, 肾 上 腺 皮 质 来 源 于 中 胚 层, 而 髓 质 来 源 于 神 经 外 胚 层 1 皮 质 标 记 物 有 :Melan-A α-lnhibin SF-1 Calcitinin+;2 髓 质 标 记 物 : 主 细 胞 Syn CgA+; 支 持 细 胞 S-100+ GFAP+;3Melan-A: 在 黑 色 素 细 胞 中 特 异 性 表 达 在 产 生 类 固 醇 的 细 胞 中 呈 阳 性 表 达 而 且 在 肾 上 腺 皮 质 增 生 及 其 良 恶 性 肿 瘤 中 阳 性 率 达 90%-100% 目 前 在 国 内 外 已 广 泛 应 用 于 产 生 类 固 醇 类 激 素 细 胞 的 确 定, 包 括 肾 上 腺 皮 质 肿 瘤 及 其 转 移 癌 的 鉴 别 诊 断 需 要 注 意 的 是 应 选 取 有 内 对 照 的 组 织 片 因 为 真 正 的 阳 性 为 胞 浆 内 大 小 不 等 的 阳 性 颗 粒 4 对 于 肾 上 腺 皮 质 良 恶 性 肿 瘤 的 鉴 别 诊 断 同 样 以 肿 瘤 的 组 织 学 表 现 为 基 础, 几 种 组 织 学 记 分 系 统 用 于 良 恶 性 肿 瘤 的 鉴 别 诊 断 免 疫 组 化 Ki-67 指 数 是 重 要 的 预 后 因 素 之 一 5 副 神 经 节 瘤 有 良 恶 性 之 分, 恶 性 者 被 严 格 定 义 为 出 现 转 性 病 灶, 而 且, 必 须 是 通 常 没 有 嗜 铬 组 织 存 在 部 位, 包 括 肺 骨 肝 脏 和 淋 巴 结 等 部 位 组 织 学 参 数 如 细 胞 多 形 性 坏 死 血 管 侵 犯 以 及 免 疫 组 化 Ki-67 增 殖 指 数 高 S-100 阳 性 的 支 持 细 胞 减 少 或 消 失 等 提 示 肿 瘤 预 后 不

良 htert mrna 可 能 成 为 嗜 铬 细 胞 瘤 的 恶 性 标 记, 而 联 合 检 测 htert 和 Ki-67 对 良 恶 性 嗜 铬 细 胞 瘤 具 有 重 要 的 鉴 别 诊 断 作 用 6 副 神 经 节 瘤 主 要 鉴 别 诊 断 是 类 癌, 因 均 为 内 分 泌 肿 瘤, 广 谱 标 记 物 CgA SY CD56 等 都 可 表 达 但 绝 大 部 分 副 神 经 节 瘤 CK 阴 性, 此 点 是 二 者 最 重 要 的 鉴 别 点 此 外,GFAP S-100 显 示 副 神 经 节 瘤 的 支 持 细 胞, 都 有 助 于 二 者 鉴 别 诊 断 诊 断 的 主 要 困 难 在 于 区 分 肾 上 腺 皮 质 和 髓 质 肿 瘤 ( 即 嗜 铬 细 胞 瘤 ), 区 分 是 肾 上 腺 内 原 发 的, 还 是 转 移 性 肿 瘤 ( 即 转 移 癌 或 邻 近 部 位 的 原 发 癌 如 原 发 性 肝 癌 或 原 发 性 肾 癌 ) 肾 上 腺 皮 质 腺 肾 上 腺 皮 质 癌 嗜 铬 细 胞 瘤 肾 上 腺 外 副 转 移 癌 瘤 节 瘤 皮 质 标 记 物 阳 性 阳 性 α lnhibin( 偶 +) 阴 性 阴 性 髓 质 标 记 物 CgA Syn+ CgA+ Syn+ 主 细 胞 Syn CgA+; 支 阳 性 阴 性 S100- S100- 持 细 胞 S-100+ 神 经 内 分 泌 NF Syn NSE+ NF Syn NSE+ NF Syn NSE CgA+ NF Syn NSE 阴 性 标 记 物 CgA- CgA- CgA+ 上 皮 标 记 物 CK 弱 +/-;EMA CEA 常 - CK 弱 弱 +/- ; EMA CEA 常 - 广 谱 CK+; EMA CEA- CK-/+; EMA CEA- CK CEA CD15 EMA+ Vimentin 阳 性 阳 性 阳 性 阳 性 阳 性 COX-2 阳 性 良 性 (-/+), 恶 性 (+) ET-1 100%+ 30% 12.5% Ki-67 指 数 低 (<5%) 指 数 高 (52.6%) Bcl-2 阳 性 阳 性 -/+ - - 五 胃 肠 胰 神 经 内 分 泌 肿 瘤 ( 一 ) 免 疫 组 化 标 记 物 免 疫 组 织 化 学 染 色 可 以 确 定 神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 神 经 内 分 泌 分 化, 还 可 以 确 定 特 殊 类 型 多 肽 激 素 和 生 物 活 性 胺 的 表 达 共 识 会 议 上, 专 家 组 成 员 充 分 肯 定 免 疫 组 织 化 学 染 色 方 法 在 神 经 内 分 泌 肿 瘤 诊 断 和 鉴 别 诊 断 中 具 有 不 可 替 代 的 作 用, 但 不 是 所 有 相 关 的 生 物 标 志 物 都 有 相 同 的 价 值 中 国 胃 肠 胰 神 经 内 分 泌 肿 瘤 病 理 学 诊 断 共 识 推 荐 用 于 诊 断 神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 生 物 标 志 物 分 为 必 需 的 和 可 选 择 的 两 类 检 测 项 目 1 必 需 检 测 的 项 目 (1) 神 经 内 分 泌 标 志 物 : 突 触 素 和 嗜 铬 粒 素 A(chromogranin A,CgA) 为 必 须 进 行 的 选 项 高 分 化 神 经 内 分 泌 肿 瘤 (NET) 中 的 瘤 细 胞 胞 质 通 常 弥 漫 性 强 表 达 突 触 素 和 CgA; 低 分 化 神 经 内 分 泌 肿 瘤 (NEC) 中 的 瘤 细 胞 胞 质 则 常 弱 表 达 突 触 素 和 CgA 不 推 荐 使 用 其 他 神 经 内 分 泌 一 般 标 志 物, 如 CD56 PGP9.5 和 神 经 元 特 异 性 烯 醇 化 酶 (NSE), 因 为 这 些 标 志 物 本 身 不 特 异 ( 如 CD56) 或 所 用 抗 体 缺 乏 特 异 性 ( 如 NSE) (2) 增 殖 活 性 标 志 物 : 一 旦 确 定 肿 瘤 的 神 经 内 分 泌 性 质 后, 需 要 按 肿 瘤 增 殖 活 性 进 一 步 分 类 和 分 级, 可 通 过 计 数 每 个 高 倍 视 野 的 核 分 裂 象 数 和 ( 或 )KiWi7 阳 性 指 数 来 确 定, 免 疫 组 织 化 学 染 色 所 用 的 Ki67 抗 体 为 MIB1, 阳 性 反 应 定 位 在 细 胞 核 上,Ki-67 阳 性 指 数 应 在 核 标 记 最 强 的 区 域 计 数 500 2000 个 细 胞, 再 计 算 出 阳 性 百 分 比 胃 肠 胰 神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 分 级 标 准 分 级 核 分 裂 象 数 (10 HPF) Ki-67 阳 性 指 数 (%) G1, 低 级 别 1 2

G2, 中 级 别 2~20 3~20 G3, 高 级 别 >20 >20 注 :10 HPF=2 mm2( 视 野 直 径 0.50 mm 单 个 视 野 面 积 0.196 mm2), 于 核 分 裂 活 跃 区 至 少 计 数 50 个 高 倍 视 野 ; 用 MIB1 抗 体, 在 核 标 记 最 强 的 区 域 计 数 500 2000 个 细 胞 的 阳 性 百 分 比 2 可 选 择 检 测 项 目 (1) 多 肽 激 素 和 生 物 活 性 胺 : 某 些 神 经 内 分 泌 肿 瘤 所 分 泌 的 多 肽 激 素 和 生 物 活 性 胺 ( 如 胃 泌 素 生 长 抑 素 高 血 糖 素 血 管 活 性 肠 肽 5. 羟 色 胺 和 组 胺 等 ) 对 诊 断 有 一 定 帮 助, 这 些 激 素 和 胺 的 产 物 能 在 细 胞 水 平 或 血 清 中 检 测 出 来, 但 至 少 半 数 病 例 并 不 出 现 临 床 症 状, 这 些 无 功 能 性 神 经 内 分 泌 肿 瘤 与 有 临 床 综 合 征 表 现 的 功 能 性 神 经 内 分 泌 肿 瘤 在 生 物 学 行 为 方 面 没 有 明 显 区 别, 因 此 从 治 疗 角 度 考 虑, 这 种 区 分 并 无 实 际 意 义 (3) 生 长 抑 素 受 体 2(SSTR2): 大 多 数 胃 肠 胰 神 经 内 分 泌 肿 瘤 细 胞 存 在 生 长 抑 素 受 体, 尤 其 生 长 抑 素 受 体 2(SSTR2), 免 疫 组 织 化 学 染 色 能 显 示 SSTR2 阳 性 表 达 SSTR2 检 测 不 但 有 助 于 神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 诊 断, 而 且 还 有 助 于 确 定 患 者 是 否 可 以 用 生 长 抑 素 类 似 物 ( 如 奥 曲 肽 ) 治 疗, 但 目 前 这 类 抗 体 尚 未 商 品 化 (3)CK: 低 分 化 神 经 内 分 泌 肿 瘤 有 时 不 易 与 一 些 非 上 皮 性 恶 性 肿 瘤 鉴 别, 广 谱 角 蛋 白 (AE1/ AE3) CK7 和 CK20 有 助 于 证 实 神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 上 皮 性 质 原 发 部 位 不 明 的 转 移 性 神 经 内 分 泌 肿 瘤 还 可 用 CK7 和 CK20 区 分 肿 瘤 可 能 起 自 前 肠 (CK7+ CK20 一 ) 或 起 自 中 肠 和 后 肠 (CK7 一 CK20+) 此 外, 转 移 性 结 直 肠 神 经 内 分 泌 肿 瘤 常 表 达 CDX2 ( 二 )WHO(2010) 胃 肠 胰 神 经 内 分 泌 肿 瘤 的 定 义 1. 神 经 内 分 泌 瘤 (neuroendocrine tumor NET): 是 高 分 化 神 经 内 分 泌 肿 瘤, 由 相 似 于 相 应 正 常 内 分 泌 细 胞 特 征 的 细 胞 所 组 成, 表 达 神 经 内 分 泌 分 化 的 一 般 标 志 物 ( 通 常 弥 漫 强 阳 性 表 达 CgA 和 突 触 素 ) 和 部 位 相 关 的 激 素 ( 常 强 表 达 但 不 一 定 弥 漫 ), 核 异 型 性 轻 至 中 度, 核 分 裂 象 数 低 ( 20/10 HPF); 按 增 殖 活 性 和 组 织 学 分 为 1 级 和 2 级 2. 神 经 内 分 泌 癌 (neuroedocrine carcinoma,nec): 是 低 分 化 高 度 恶 性 肿 瘤, 由 小 细 胞 或 大 至 中 细 胞 组 成, 有 时 具 有 类 似 神 经 内 分 泌 瘤 的 器 官 样 结 构, 弥 漫 性 表 达 神 经 内 分 泌 分 化 的 一 般 性 标 志 物 ( 弥 漫 表 达 突 触 素, 弱 或 局 灶 性 表 达 CgA), 有 显 著 核 异 型 性, 多 灶 性 坏 死 和 核 分 裂 象 数 高 (>20/10 HPF); 按 增 殖 活 性 和 组 织 学 定 为 3 级 3. 混 合 性 腺 神 经 内 分 泌 癌 (mixed adenoneuroendocrinecarcinoma,manec):manec 是 一 种 形 态 学 上 能 形 成 可 识 别 的 腺 上 皮 和 神 经 内 分 泌 细 胞 两 种 成 分 的 恶 性 肿 瘤, 故 命 名 为 癌, 应 分 级 鳞 状 细 胞 癌 的 成 分 罕 见 两 种 成 分 的 任 何 一 种 被 人 为 地 定 义 为 至 少 占 30% 用 免 疫 组 织 化 学 证 实 腺 癌 中 有 散 在 的 神 经 内 分 泌 细 胞 不 能 归 入 此 类 参 考 文 献 : 吴 秉 铨 免 疫 组 织 化 学 病 理 诊 断 周 庚 寅 主 译 诊 断 免 疫 组 织 化 学 ( 第 二 版 ) 北 京 大 学 出 版 社 孙 洁 等. 甲 状 腺 乳 头 状 癌 诊 断 与 鉴 别 诊 断 分 子 标 志 物 的 研 究 进 展 沈 阳 医 学 院 学 报 :11(3): 182 李 楠, 杜 金 荣 HBME-1 CK-19 Gal-3 ki-67 在 甲 状 腺 乳 头 状 病 变 中 的 表 达 哈 尔 滨 医 科 大 学 学 报 2010;44(6):575-578 陈 洪 杰 孟 予 城 孙 革 P53 Ki-67 在 甲 状 腺 乳 头 状 癌 和 滤 泡 癌 中 的 表 达 及 相 互 关 系 河 北 医 药 2010;33(3):341

中 国 胃 肠 胰 神 经 内 分 泌 肿 瘤 病 理 专 家 组 中 国 胃 肠 胰 神 经 内 分 泌 肿 瘤 病 理 学 诊 断 共 识 中 华 病 理 学 杂 志 2011:40(4):257