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第 六 章 发 热 第 一 节 概 述 人 和 哺 乳 类 动 物 具 有 相 对 恒 定 的 体 温, 以 适 应 正 常 生 命 活 动 的 需 要 对 人 类 而 言, 正 常 成 人 体 温 一 般 维 持 在 3 7 左 右, 一 昼 夜 上 下 波 动 不 超 过 1 通 常 人 们 把 体 温 上 升 超 过 正 常 值 的 0. 5 称 为 发 热 但 在 某 些 生 理 条 件 下, 体 温 也 可 以 超 过 正 常 值 的 0. 5 而 其 本 质 并 不 是 发 热 随 着 对 发 热 本 质 的 进 一 步 认 识, 特 别 是 根 据 体 温 调 节 调 定 点 的 理 论, 人 们 把 发 热 定 义 为 : 机 体 在 致 热 原 作 用 下, 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 上 移 而 引 起 的 调 节 性 体 温 升 高, 当 体 温 上 升 超 过 正 常 值 的 0. 5 时, 称 为 发 热 ( fever) 多 数 病 理 性 体 温 升 高 如 传 染 性 或 炎 症 性 发 热 均 是 如 此 此 时, 体 温 调 节 功 能 仍 正 常, 只 是 由 于 调 定 点 上 移, 使 得 体 温 调 节 在 高 水 平 上 进 行 而 已 当 体 温 调 节 机 构 失 调 或 者 调 节 障 碍 引 起 机 体 被 动 性 的 体 温 升 高 时, 其 体 温 升 高 的 程 度 可 以 超 过 体 温 调 定 点 水 平 如 先 天 性 汗 腺 缺 乏 所 引 起 的 散 热 障 碍 ; 甲 状 腺 功 能 亢 进 引 起 的 产 热 异 常 增 247

多 ; 环 境 高 温 如 中 暑 时 引 起 的 散 热 障 碍 导 致 的 体 温 升 高 等 这 一 类 病 理 性 体 温 升 高, 由 于 体 温 调 定 点 并 未 发 生 移 动, 属 于 非 调 节 性 体 温 升 高, 因 而 本 质 上 不 同 于 发 热, 应 称 之 为 过 热 ( hyperthermia) 在 某 些 生 理 情 况 下 如 剧 烈 运 动 月 经 前 期 妊 娠 期 等, 体 温 升 高 也 可 超 过 正 常 体 温 的 0. 5 这 种 一 过 性 的 生 理 性 体 温 升 高, 由 于 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 不 上 移, 故 不 属 于 发 热, 而 属 于 生 理 性 反 应 为 便 于 理 解 将 上 述 概 念 归 纳 如 图 6-1 生 理 性 体 温 升 高 体 温 升 高 (>0.5 ) 发 热 : 调 节 性 体 温 升 高 病 理 性 体 温 升 高 过 热 : 被 动 性 体 温 升 高 图 6-1 体 温 升 高 的 分 类 发 热 是 临 床 常 见 的 疾 病 症 状 之 一, 也 是 许 多 疾 病 所 共 有 的 病 理 过 程 由 于 发 热 常 因 出 现 于 许 多 疾 病 的 早 期, 而 首 先 被 病 人 察 觉, 因 此 可 把 发 热 看 作 是 疾 病 的 重 要 信 号 和 临 床 表 现 临 床 上 把 248

体 温 升 高 不 超 过 3 8 定 为 低 热, 3 8 ~ 3 9 为 中 等 热, 3 9 ~ 4 0 为 高 热, 超 过 4 1 为 过 高 热 对 多 数 发 热 性 疾 病, 其 体 温 上 升 与 体 内 病 变 有 依 赖 关 系 因 此 密 切 观 察 发 热 时 的 体 温 变 化 对 判 断 病 情, 评 价 疗 效 和 估 计 预 后, 都 有 重 要 参 考 价 值 第 二 节 发 热 的 原 因 和 机 制 一 致 热 原 与 激 活 物 引 起 恒 温 机 体 发 热 的 物 质 称 为 致 热 原 ( pyrogen) 致 热 原 具 有 致 热 性 或 含 有 致 热 成 分 传 统 上 人 们 根 据 其 来 源, 将 其 分 为 外 源 性 致 热 原 和 内 生 致 热 原 用 以 表 示 来 自 体 外 或 体 内 但 是 大 量 的 实 验 资 料 表 明, 除 了 含 有 致 热 成 分 且 能 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 的 刺 激 因 子 能 引 起 发 热 外, 许 多 外 源 性 致 热 原 ( 传 染 原 或 致 炎 物 等 ) 主 要 是 通 过 激 活 能 够 产 生 内 生 致 热 原 的 细 胞, 使 后 者 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 ( endogenous pyrogen, E P ), 再 通 过 某 种 途 径 而 引 起 发 热 的 因 此 把 能 够 激 活 产 生 内 生 致 热 原 细 胞 并 使 其 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 的 物 249

质 称 为 发 热 激 活 物 ( 又 称 E P 诱 导 物 ) 二 发 热 激 活 物 的 种 类 和 性 质 ( 一 ) 细 菌 及 其 毒 素 1. 革 兰 氏 阴 性 细 菌 与 内 毒 素 革 兰 氏 阴 性 细 菌 ( 大 肠 杆 菌 伤 寒 杆 菌 淋 球 菌 脑 膜 炎 球 菌 等 ) 是 临 床 上 常 见 的 发 热 激 活 物, 它 主 要 是 通 过 其 菌 壁 的 内 毒 素 成 份 而 导 致 机 体 发 热 的 内 毒 素 ( endotoxin) 是 一 种 有 代 表 性 的 细 菌 致 热 原 ( bacterial pyrogen) 其 活 性 成 分 是 脂 多 糖 ( lipopolysaccharide, L P S ), 它 由 3 个 部 分 组 成 : O - 特 异 侧 链 核 心 多 糖 和 脂 质 A 其 中 脂 质 A 是 致 热 的 主 要 成 分 如 把 脂 质 A 加 牛 血 清 白 蛋 白 形 成 复 合 体 变 为 可 溶 性, 这 种 复 合 体 就 具 有 致 热 性, 静 脉 内 或 脑 室 内 注 射 均 可 引 起 明 显 发 热 内 毒 素 有 明 显 的 耐 热 性, 干 热 1 6 0 2 h 方 能 灭 活, 一 般 灭 菌 方 法 较 难 清 除 内 毒 素 的 分 子 量 很 大, 达 1 0 0 0 ~ 2 0 0 0 k D, 一 般 剂 量 静 脉 注 射 难 以 通 过 血 脑 屏 障 动 物 实 验 证 明, 给 家 兔 或 犬 静 脉 内 注 射 内 毒 素 后, 在 引 起 发 热 的 同 时, 血 清 中 可 检 测 出 大 量 内 生 致 热 原 用 微 量 内 毒 素 与 家 兔 血 白 细 胞 或 人 体 白 细 胞 在 体 外 培 250

育, 均 可 引 起 内 生 致 热 原 的 产 生 和 释 放 这 表 明 内 毒 素 发 热 主 要 是 通 过 激 活 内 生 致 热 原 的 产 生 和 释 放 而 引 发 的 由 于 内 毒 素 的 激 活 作 用 很 强, 生 物 制 品 只 要 有 微 量 污 染, 注 射 到 体 内 就 可 引 起 发 热 输 血 或 输 液 过 程 中 所 产 生 的 发 热 反 应 也 多 与 内 毒 素 污 染 有 关 有 实 验 表 明, 静 脉 大 剂 量 注 射 内 毒 素 引 起 的 发 热 表 现 为 双 峰 热 型 关 于 其 第 一 热 峰 有 人 认 为 是 由 于 内 毒 素 在 脑 内 血 管 引 起 了 前 列 腺 素 E ( P G E ) 的 生 成, 使 后 者 进 入 脑 内 致 热 所 致 但 我 国 一 些 研 究 者 应 用 水 杨 酸 钠 阻 断 P G E 的 生 成, 发 现 并 未 消 除 内 毒 素 发 热 的 第 一 热 峰 大 多 数 研 究 者 认 为 内 毒 素 进 入 血 液 后 可 能 引 起 其 它 化 学 介 质 的 生 成, 使 后 者 通 过 血 脑 屏 障, 作 用 于 体 温 调 节 中 枢, 从 而 形 成 了 内 毒 素 发 热 的 第 一 热 峰 同 时 也 有 人 认 为 不 能 排 除 内 毒 素 对 中 枢 的 直 接 作 用 尽 管 内 毒 素 难 以 通 过 血 脑 屏 障, 但 大 剂 量 内 毒 素 注 射 体 内 就 有 可 能 损 伤 血 脑 屏 障 此 外 由 于 某 些 病 理 过 程 可 提 高 脑 毛 细 血 管 通 透 性 因 此 得 以 使 小 量 的 内 毒 素 或 其 降 解 产 物 进 入 脑 内 直 接 作 用 于 体 温 251

调 节 中 枢, 从 而 参 与 内 毒 素 性 发 热 第 一 热 峰 的 形 成 至 于 内 毒 素 性 发 热 第 二 热 峰 则 是 内 毒 素 作 用 于 产 致 热 原 细 胞 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 所 致 2. 革 兰 氏 阳 性 细 菌 与 外 毒 素 革 兰 氏 阳 性 细 菌 ( 肺 炎 球 菌 葡 萄 球 菌 溶 血 性 链 球 菌 等 ) 感 染 是 常 见 的 发 热 原 因 给 家 兔 静 脉 内 注 射 活 的 或 加 热 杀 死 的 葡 萄 球 菌 均 能 引 起 发 热, 表 明 其 效 应 取 决 于 细 菌 颗 粒 本 身 所 起 的 作 用 加 热 杀 死 的 葡 萄 球 菌 在 体 外 与 白 细 胞 培 育, 能 激 活 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原, 同 时 这 些 细 菌 引 起 发 热 时 血 中 E P 水 平 也 明 显 增 高 此 外, 从 某 些 革 兰 氏 阳 性 细 菌 中 分 离 出 的 外 毒 素 也 有 明 显 的 致 热 性 如 从 葡 萄 球 菌 分 离 出 的 肠 毒 素 ( 2 8 k D 的 多 肽 ) 以 及 从 A 型 溶 血 性 链 球 菌 分 离 出 的 红 疹 毒 素 ( erythrogenic toxin), 都 是 强 激 活 物, 微 量 注 射 即 可 引 起 动 物 发 热 体 外 实 验 也 证 明 红 疹 毒 素 与 家 兔 白 细 胞 一 起 培 养 也 能 使 后 者 产 生 内 生 致 热 原 ( 二 ) 病 毒 和 其 它 微 生 物 给 家 兔 静 脉 注 射 流 感 病 毒 麻 疹 病 毒 或 柯 萨 奇 ( coxsackie) 病 毒 等, 都 可 引 起 动 物 发 热, 在 发 热 的 252

同 时 血 清 中 可 检 测 出 内 生 致 热 原 将 白 细 胞 与 病 毒 在 体 外 一 起 培 养 也 可 以 产 生 E P 这 表 明 病 毒 也 是 通 过 激 活 产 致 热 原 细 胞, 使 其 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 引 起 机 体 发 热 的 这 种 激 活 作 用 可 能 与 全 病 毒 体 和 其 所 含 的 血 细 胞 凝 集 素 ( hemagglutinin) 有 关 流 感 病 毒 尚 含 有 一 种 毒 素 样 物 质 也 可 引 起 发 热 此 外, 将 螺 旋 体 或 真 菌 ( 如 酵 母 等 ) 引 入 体 内 或 在 体 外 与 白 细 胞 一 起 培 养, 都 能 检 测 出 内 生 致 热 原 表 明 这 些 病 原 微 生 物 也 是 通 过 E P 引 起 发 热 的 ( 三 ) 致 炎 物 和 炎 症 灶 激 活 物 一 些 致 炎 物 如 硅 酸 盐 结 晶 和 尿 酸 盐 结 晶 等, 它 们 在 体 内 不 仅 可 以 引 起 炎 症 反 应, 其 本 身 还 具 有 激 活 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 作 用 这 种 作 用 不 取 决 于 细 胞 对 它 的 吞 噬, 因 为 用 细 胞 松 弛 素 或 秋 水 仙 素 制 止 吞 噬 后 并 不 影 响 E P 的 产 生 此 外 也 有 实 验 表 明, 在 炎 症 灶 渗 出 液 中 含 有 能 够 激 活 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 物 质 而 渗 出 液 中 的 白 细 胞 培 育 于 生 理 盐 液 中 不 需 激 活 即 能 释 出 E P, 表 明 这 些 细 253

胞 在 体 内 已 被 渗 出 液 中 的 激 活 物 所 激 活 至 于 这 种 激 活 物 的 性 质 尚 需 进 一 步 研 究 ( 四 ) 抗 原 - 抗 体 复 合 物 有 实 验 证 明, 抗 原 抗 体 复 合 物 对 产 内 生 致 热 原 细 胞 有 激 活 作 用 如 有 人 用 牛 血 清 白 蛋 白 使 家 兔 致 敏, 然 后 把 致 敏 动 物 的 血 清 转 移 给 正 常 家 兔, 再 用 特 异 性 抗 原 攻 击 受 血 动 物, 可 引 起 后 者 发 热, 而 单 独 用 牛 血 清 白 蛋 白 对 正 常 家 兔 无 致 热 作 用 这 表 明 抗 原 抗 体 复 合 物 是 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 激 活 物 ( 五 ) 类 固 醇 体 内 某 些 类 固 醇 产 物 对 人 体 有 明 显 致 热 作 用 其 中 睾 丸 酮 的 中 间 代 谢 产 物 本 胆 烷 醇 酮 ( etiocholanolone) 是 一 典 型 代 表 在 给 犬 猫 大 鼠 豚 鼠 家 兔 和 猴 等 肌 肉 注 射 本 胆 烷 醇 酮 时 均 不 引 起 发 热, 但 给 人 注 射 则 引 起 明 显 发 热 表 明 其 有 很 强 的 种 系 特 异 性 体 外 实 验 也 证 实 其 具 有 激 活 产 内 生 致 热 原 细 胞 的 作 用 这 种 致 热 活 性 与 5 - β - H 构 型 有 关, 而 5 - α 本 胆 烷 醇 酮 则 无 致 热 活 性 某 些 周 期 性 发 热 的 病 人, 其 血 浆 中 的 本 胆 烷 254

醇 酮 增 高, 而 另 一 种 类 固 醇 如 糖 皮 质 激 素 和 雌 激 素 则 能 抑 制 内 生 致 热 原 的 产 生 与 释 放 因 此 有 人 认 为 类 固 醇 代 谢 失 调 是 某 些 周 期 性 发 热 的 原 因 ( 六 ) 淋 巴 因 子 由 活 化 的 淋 巴 细 胞 产 生 的 细 胞 因 子 都 可 称 为 淋 巴 因 子 ( lymphokine) 有 实 验 表 明, 致 敏 淋 巴 细 胞 或 正 常 淋 巴 细 胞 被 激 活 后, 一 般 不 产 生 和 释 放 内 生 致 热 原 但 抗 原 或 外 凝 集 素 刺 激 淋 巴 细 胞 产 生 的 淋 巴 因 子 则 对 产 内 生 致 热 原 的 细 胞 有 激 活 作 用 这 类 淋 巴 因 子 主 要 来 自 于 T 淋 巴 细 胞 在 一 定 类 型 的 变 态 反 应 性 发 热 的 发 生 中 起 重 要 作 用 此 外, 对 淋 巴 因 子 的 性 质 以 及 其 与 内 生 致 热 原 相 互 作 用 和 影 响 的 研 究 也 日 益 受 到 人 们 的 重 视 三 内 生 致 热 原 ( 一 ) 细 胞 来 源 早 期 人 们 认 为 侵 入 机 体 内 的 病 原 微 生 物 及 其 产 物 等 本 质 上 就 是 致 热 物 质 但 1 9 4 8 年 B e e s o n 等 的 实 验 却 显 示, 外 源 性 致 热 原 是 通 过 激 活 白 细 胞, 使 后 者 释 放 一 种 发 热 反 应 的 急 性 介 质 从 而 引 255

起 发 热 反 应 的 实 验 中 将 家 兔 腹 腔 无 菌 性 炎 性 渗 出 液 中 的 白 细 胞 培 养 在 无 菌 生 理 盐 水 中, 发 现 有 致 热 原 产 生 由 于 其 来 自 白 细 胞, B e e s o n 等 人 称 这 种 内 源 性 因 子 为 白 细 胞 致 热 原 ( leucocytic pyrogen, L P ) A t k i n 和 W o o d 等 人 后 来 通 过 被 动 转 移 实 验 证 实 发 热 动 物 的 血 浆 中 确 实 含 有 这 种 物 质, 同 时 为 表 示 来 自 体 内 又 称 为 内 生 致 热 原 ( E P ) 由 于 他 们 发 现 渗 出 白 细 胞 的 分 类 中, 中 性 粒 细 胞 占 9 5 % 以 上, 因 而 认 为 E P 主 要 来 自 中 性 粒 细 胞 由 于 中 性 粒 细 胞 具 有 吞 噬 功 能, 故 学 者 们 又 观 察 了 其 它 吞 噬 细 胞 的 产 致 热 原 作 用 在 L P 被 发 现 的 2 0 年 后 又 相 继 发 现 巨 噬 细 胞 和 单 核 细 胞 受 激 活 后 也 能 产 生 和 释 放 E P 内 生 性 致 热 原 这 一 术 语 最 终 取 代 了 白 细 胞 致 热 原 就 反 映 了 它 的 多 细 胞 来 源 特 性 有 实 验 表 明, 把 家 兔 渗 出 的 白 细 胞 分 为 中 性 粒 细 胞 和 单 核 细 胞 后, 以 表 皮 葡 萄 球 菌 作 为 激 活 物 分 别 进 行 培 养, 发 现 单 核 细 胞 产 生 并 释 放 大 量 E P, 而 中 性 粒 细 胞 产 生 和 释 放 的 E P 量 不 及 前 者 的 1 % 这 说 明 单 核 细 胞 群 才 是 产 生 和 释 放 E P 的 主 要 细 胞 ( 即 产 内 生 致 热 原 细 胞 ) 以 256

往 有 关 E P 的 命 名 多 有 不 同 如 白 细 胞 内 源 性 介 质 淋 巴 细 胞 激 活 因 子 单 核 细 胞 因 子 等 近 年 来 的 研 究 认 为, E P 有 与 白 介 素 - 1 ( interleukin-1, I L - 1 ) 一 样 的 生 物 活 性 而 进 一 步 研 究 发 现 E P 的 主 要 成 份 就 是 I L - 1 混 合 体, 具 有 多 效 性 属 于 一 类 免 疫 调 节 多 肽 的 细 胞 因 子 它 虽 然 可 由 不 同 类 型 的 细 胞 所 分 泌, 但 是 在 发 热 中 起 致 热 效 应 的 内 生 致 热 原, 主 要 由 激 活 的 单 核 巨 噬 细 胞 所 产 生 目 前 认 为 产 生 E P 的 细 胞 种 类 主 要 有 以 下 3 类 : 1 巨 噬 细 胞 类 : 有 血 单 核 细 胞 肺 泡 巨 噬 细 胞 肝 星 状 细 胞 脾 巨 噬 细 胞 腹 腔 巨 噬 细 胞 滑 膜 巨 噬 细 胞 骨 髓 巨 噬 细 胞 等 2 肿 瘤 细 胞 : 包 括 骨 髓 单 核 细 胞 性 肿 瘤 细 胞 白 血 病 细 胞 何 杰 金 氏 淋 巴 肉 瘤 细 胞 肾 细 胞 癌 细 胞 3 其 它 细 胞 : 包 括 郎 罕 氏 细 胞 表 皮 角 化 细 胞 神 经 胶 质 细 胞 和 肾 小 球 膜 细 胞 等 ( 二 ) 内 生 致 热 原 的 种 类 和 性 质 E P 是 一 组 内 源 性 的 不 耐 热 的 小 分 子 蛋 白 质 加 热 7 0 2 0 m i n 即 可 破 坏 其 致 热 活 性 各 种 蛋 白 水 解 酶 均 能 破 坏 其 致 热 性 此 外, E P 表 现 有 高 度 257

的 抗 原 特 异 性, 但 其 致 热 性 在 某 些 种 系 动 物 中 呈 现 有 交 叉 反 应 表 明 不 同 种 系 动 物 产 生 的 E P 有 共 同 的 有 效 成 分 能 为 其 靶 细 胞 的 特 异 受 体 所 接 受 已 证 明 的 E P 主 要 是 I L - 1 肿 瘤 坏 死 因 子 ( tumor necrosis factor, T N F ) 干 扰 素 ( interferon, I F N ) I L - 6 和 巨 噬 细 胞 炎 症 蛋 白 - 1 ( macrophage inflammatory protein-1, M I P - 1 ) 推 测 具 有 内 生 致 热 原 效 应 的 物 质 尚 有 I L - 8 I L - 2 和 粒 系 - 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 ( G M - C S F ) 等 它 们 或 由 I L - 1 等 所 诱 生, 或 者 可 诱 导 前 者 的 分 泌 至 于 能 否 作 为 内 生 性 致 热 原 尚 有 争 议 1. 白 细 胞 介 素 I L - 1 是 在 激 活 物 作 用 下, 由 单 核 巨 噬 细 胞 合 成 和 释 放 的 I L - 1 的 分 子 量 范 围 很 大 ( 2 ~ 7 5 k D ), 其 中 小 分 子 量 的 是 完 整 I L - 1 被 水 解 成 的 短 肽, 而 大 分 子 量 的 则 是 I L - 1 聚 积 的 形 式 具 有 致 热 作 用 的 则 是 分 子 量 为 1 2 ~ 1 8 k D 的 糖 蛋 白, 为 一 族 多 肽 类 人 I L - 1 具 有 两 种 不 同 的 基 因 型 其 中 表 型 为 酸 性 的 I L - 1 称 为 I L - 1 α, 而 中 性 I L - 1 称 为 I L - 1 β 二 者 虽 然 仅 有 2 6 % 的 氨 基 酸 序 列 同 源 性 和 258

4 5 % 的 核 苷 酸 序 列 同 源 性, 但 都 作 用 于 相 同 的 受 体, 有 相 同 的 生 物 学 活 性 但 对 不 同 种 属 动 物, 两 者 致 热 效 应 不 同 如 I L - 1 对 大 鼠 的 致 热 性 远 低 于 I L - 1, 而 对 家 兔 其 致 热 性 则 远 高 于 I L - 1 I L - 1 受 体 广 泛 分 布 于 脑 内, 密 度 最 大 的 区 域 位 于 最 靠 近 体 温 调 节 中 枢 的 下 丘 脑 外 面 在 实 验 中 发 现 I L - 1 对 体 温 中 枢 的 活 动 有 明 显 影 响 用 微 电 泳 法 将 提 纯 的 I L - 1 导 入 大 鼠 的 视 前 区 - 下 丘 脑 前 部, 能 引 起 热 敏 神 经 元 的 放 电 频 率 下 降 和 冷 敏 神 经 元 放 电 频 率 增 加, 表 明 温 敏 神 经 元 是 I L - 1 的 最 终 作 用 单 位 这 一 反 应 可 被 水 杨 酸 钠 所 阻 断 同 时, 用 I L - 1 受 体 拮 抗 剂 给 家 兔 脑 室 内 注 射, 也 可 以 阻 断 这 种 反 应 I L - 1 所 致 发 热 效 应 很 强, 给 动 物 静 脉 注 射 小 剂 量 的 重 组 I L - 1 ( 0. 1 μ g / k g ) 就 可 引 起 明 显 发 热, 大 剂 量 注 射 I L - 1 引 起 的 发 热 可 表 现 为 双 峰 热 型 第 一 热 峰 出 现 在 注 射 后 的 2 h, 是 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 的 结 果 第 二 热 峰 出 现 在 注 射 后 的 2 ~ 4 h, 可 能 与 I L - 1 诱 导 了 其 自 身 或 其 它 几 种 内 生 致 热 原 的 产 生 有 关 2. 肿 瘤 坏 死 因 子 T N F 是 由 巨 噬 细 胞 等 分 泌 259

的 一 种 小 分 子 蛋 白 质, 能 为 内 毒 素 等 激 活 物 所 诱 生 T N F 也 有 两 种 亚 型 : T N F 和 T N F, 二 者 有 相 似 的 致 热 活 性 用 小 剂 量 ( 1 μ g / k g ) 的 T N F 给 家 兔 注 射 可 迅 速 引 起 单 相 热, 1 h 内 达 到 峰 值 由 T N F 引 起 的 明 显 发 热 反 应 可 被 环 氧 合 酶 抑 制 剂 布 洛 芬 阻 断 大 剂 量 ( > 1 0 μ g / k g ) 注 射 T N F 可 引 起 持 久 的 双 峰 热 型, 且 第 二 峰 出 现 于 注 射 后 的 第 3 ~ 4 h 第 一 峰 是 T N F 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 引 起 的, 因 为 有 实 验 表 明 给 动 物 脑 室 注 射 T N F 同 样 可 以 引 起 明 显 的 发 热 反 应, 并 伴 有 脑 室 内 P G E 含 量 的 升 高 第 二 峰 则 是 通 过 I L - 1 所 致 热 的, 因 为 体 外 体 内 实 验 均 表 明 T N F 能 刺 激 单 核 细 胞 产 生 I L - 1, 在 由 T N F 引 起 发 热 的 第 二 热 相 血 浆 中 可 出 现 I L - 1 T N F 在 7 0 加 热 3 0 m i n 可 失 去 致 热 性 的 5 0 %, 加 热 后 的 T N F 以 1 0 μ g / k g 静 脉 注 射 只 引 起 单 峰 热, 多 次 注 射 不 发 生 耐 受 3. 干 扰 素 I F N 是 一 种 具 有 抗 病 毒 抗 肿 瘤 作 用 的 蛋 白 质, 是 细 胞 对 病 毒 感 染 的 反 应 产 物 主 要 由 淋 巴 细 胞 或 致 敏 淋 巴 细 胞 所 产 生, 有 多 种 亚 型, 其 中 与 发 热 有 关 的 是 I F N 和 I F N 这 成 260

为 I F N 临 床 治 疗 的 主 要 副 作 用 提 纯 的 和 人 工 重 组 的 I F N 都 具 有 致 热 效 应 与 I L - 1 相 比, I F N 所 激 起 的 发 热, 其 潜 伏 期 和 发 热 持 续 期 都 较 长, 但 给 家 兔 静 脉 注 射 I F N 只 能 引 起 单 相 热, 并 且 在 注 射 重 组 I F N 引 起 的 发 热 期 间 循 环 血 中 未 检 测 出 I L - 1 表 明 I F N 本 身 具 有 致 热 活 性, 并 且 与 I L - 1 的 作 用 无 关 对 内 毒 素 产 生 耐 受 性 的 小 鼠 注 射 重 组 组 I F N 仍 能 引 起 发 热 且 不 减 弱 给 猫 脑 室 注 射 重 I F N 可 引 起 发 热, 由 其 引 起 的 发 热 与 其 刺 激 下 丘 脑 释 放 P G E 有 关 与 I L - 1 和 T N F 不 同 的 是, I F N 反 复 注 射 可 产 生 耐 受 性 4. 巨 噬 细 胞 炎 症 蛋 白 - 1 M I P - 1 是 W o l p e 等 发 现 的 一 种 单 核 细 胞 因 子, 是 一 种 肝 素 结 合 蛋 白 质, 对 人 体 多 形 核 白 细 胞 有 化 学 促 活 作 用 ( chemokinesis) 在 体 外 能 引 起 中 性 粒 细 胞 产 生 H 2 O 2, 皮 下 注 射 此 因 子 能 引 起 炎 症 反 应 有 实 验 表 明, 用 纯 化 的 M I P - 1 给 家 兔 静 脉 注 射 可 引 起 剂 量 依 赖 性 的 发 热 反 应 并 呈 单 相 热 由 其 引 起 的 发 热 潜 伏 期 较 短, 且 不 需 较 大 剂 量 单 独 脑 室 内 注 射 M I P - 1 即 能 引 起 发 热, 且 与 I L - 1 无 关 因 此 学 者 们 认 为 261

M I P - 1 也 是 一 种 内 生 致 热 原 但 环 氧 合 酶 抑 制 剂 不 能 阻 断 由 其 引 起 的 发 热 详 细 作 用 机 理 尚 需 要 进 一 步 研 究 5. 白 细 胞 介 素 - 6 I L - 6 是 一 种 由 1 8 4 个 氨 基 酸 组 成 的 蛋 白 质, 分 子 量 2 1 k D 是 由 单 核 巨 噬 细 胞 T 细 胞 B 细 胞 和 成 纤 维 细 胞 等 分 泌 的 具 有 复 杂 生 物 功 能 的 细 胞 因 子 具 有 多 种 生 物 学 效 应 内 毒 素 病 毒 I L - 1 T N F 血 小 板 生 长 因 子 等 都 可 诱 导 其 产 生 和 释 放 实 验 研 究 表 明, 给 兔 鼠 静 脉 注 射 或 脑 室 内 单 独 注 射 I L - 6, 可 致 体 温 明 显 升 高 布 洛 芬 或 消 炎 痛 可 阻 断 其 作 用 与 I L - 1 等 相 比, 单 独 应 用 I L - 6 引 起 动 物 发 热 所 需 剂 量 较 大, 引 起 发 热 的 潜 伏 期 和 达 到 发 热 峰 值 所 需 时 间 均 较 长, 其 发 热 峰 值 也 低 于 I L - 1 在 动 物 发 热 期 间 血 浆 或 脑 脊 液 中 I L - 6 的 活 性 均 可 见 增 高 此 外, 有 人 发 现 伴 有 发 热 的 烧 伤 患 者, 其 体 温 升 高 程 度 和 血 中 I L - 6 水 平 密 切 相 关 因 此 有 人 认 为 I L - 6 也 是 一 种 新 发 现 的 内 生 致 热 原 从 以 上 论 述 可 见, 发 热 涉 及 到 了 多 种 内 生 致 热 原 成 份 由 于 这 些 成 份 多 可 受 相 同 刺 激 所 诱 262

生, 且 具 有 相 互 诱 导 和 相 互 影 响 的 效 应, 因 此, 这 些 成 分 的 单 独 作 用 及 其 循 环 血 中 的 水 平, 与 机 体 的 实 际 发 热 过 程 中 的 变 化 就 会 有 所 不 同 由 病 毒 引 起 的 发 热 多 与 I F N 有 关, 而 在 内 毒 素 等 引 起 的 发 热 过 程 中, I L - 1 T N F 等 将 起 重 要 作 用 对 大 多 数 发 热 过 程 而 言, 很 可 能 是 多 种 内 生 致 热 原 成 份, 同 时 或 前 后 作 用 的 结 果 四 内 生 致 热 原 的 作 用 部 位 哺 乳 动 物 和 人 类 的 体 温 相 对 恒 定 是 依 赖 体 温 调 节 中 枢 调 控 产 热 和 散 热 来 维 持 的 体 温 调 节 中 枢 位 于 下 丘 脑 视 前 区 - 下 丘 脑 前 部 ( preoptic anterior hypothalamus, P O A H ) 是 体 温 调 节 中 枢 的 高 级 部 位, 次 级 部 分 是 延 髓 脑 桥 中 脑 和 脊 髓 等 用 微 电 极 法 将 E P 导 入 P O A H 部 位, 可 引 起 实 验 动 物 明 显 发 热 但 作 为 E P 的 I L - 1 和 T N F 等 除 了 水 解 产 生 的 短 肽 可 以 直 接 透 过 血 脑 屏 障 外, 对 于 大 分 子 多 肽 是 难 以 通 过 血 脑 屏 障 的 因 此 对 E P 作 用 部 位 的 研 究 有 助 于 人 们 对 作 为 多 种 发 热 的 共 同 信 息 因 子 的 E P 发 挥 其 中 枢 机 制 的 了 解 目 前, 有 关 E P 的 作 用 部 位 有 以 下 两 种 观 点 263

( 一 ) 下 丘 脑 终 板 血 管 区 神 经 元 的 作 用 近 年 来 有 学 者 提 出 E P 的 作 用 部 位 可 能 是 位 于 血 脑 屏 障 外 的 脑 血 管 区 这 个 特 殊 部 位 称 为 下 丘 脑 终 板 血 管 区 ( organum vasculosum laminae terminalis, O V L T ), 位 于 第 三 脑 室 壁 的 视 上 隐 窝 处 ( 图 6-2 ) O V L T 区 神 经 元 与 P O A H 有 联 系, 同 时 这 里 的 毛 细 血 管 属 于 有 孔 毛 细 血 管 因 此, 认 为 E P 可 以 通 过 这 种 有 孔 毛 细 血 管 作 用 于 血 管 外 间 隙 中 的 巨 噬 细 胞, 由 后 者 释 放 发 热 介 质 ( 如 P G E 2 ), 再 作 用 于 O V L T 区 神 经 元 从 而 发 挥 作 用 此 外 由 此 处 巨 噬 细 胞 释 放 的 发 热 介 质 也 可 弥 散 通 过 室 管 膜 血 脑 屏 障 的 紧 密 联 接 而 作 用 于 P O A H 的 神 经 元 以 上 观 点 已 引 起 人 们 的 关 注 并 得 到 了 进 一 步 证 实 ( 二 ) E P 的 直 接 作 用 也 有 人 认 为 E P 可 通 过 血 脑 屏 障 直 接 作 用 于 下 丘 脑 的 温 度 敏 感 区 引 起 发 热 大 剂 量 I L - 1 和 T N F 注 射 引 起 双 峰 热, 其 第 一 峰 的 形 成 就 与 其 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 有 关 此 外,I N F 和 M I P - 1 的 致 热 作 用 也 被 认 为 是 直 接 作 用 的 结 果 264

图 6-2 OVLT 在 发 热 发 病 学 中 的 作 用 五 内 生 致 热 原 的 作 用 方 式 内 生 致 热 原 无 论 是 通 过 下 丘 脑 终 板 血 管 区 神 经 元 的 作 用, 还 是 通 过 血 脑 屏 障 直 接 作 用 于 体 温 调 节 中 枢, 从 静 脉 注 射 E P 到 体 温 升 高, 总 要 经 过 一 段 潜 伏 期, 因 而 它 仍 然 不 是 引 起 调 定 点 升 高 的 最 终 物 质, 很 有 可 能 要 通 过 某 种 或 多 个 中 间 环 节 多 数 研 究 者 认 为, 当 E P 到 达 下 丘 脑 后 可 能 有 某 些 中 枢 介 质 参 与 发 热 的 中 枢 机 制, 使 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 上 移, 再 通 过 调 温 反 应 而 引 起 发 热 涉 及 发 热 的 这 些 中 枢 介 质, 一 部 分 可 作 为 促 进 性 介 质, 促 使 调 定 点 上 移 而 另 一 部 分 则 可 作 为 抑 制 性 介 质, 使 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 不 至 无 限 上 移 可 能 影 响 发 热 反 应 的 一 些 介 质 见 表 6-1 作 为 中 枢 性 发 热 介 质 它 们 必 须 具 备 下 列 条 件 : 1 可 以 出 现 在 P O A H 内 2 脑 室 内 或 P O A H 内 注 射 这 类 物 质 以 及 其 前 体 物 和 该 类 物 质 的 激 265

动 剂, 可 促 使 内 生 致 热 原 所 导 致 的 体 温 上 升 而 注 射 其 拮 抗 剂, 则 阻 碍 内 生 致 热 原 所 致 发 热 的 进 展 3 从 发 热 动 物 的 脑 室 或 P O A H 的 灌 洗 液 中, 可 以 检 测 到 这 类 物 质 4 当 P O A H 内 注 射 这 类 物 质 后, 可 以 改 变 温 敏 神 经 元 的 放 电 特 性 至 于 这 些 介 质 的 具 体 作 用 模 式, 以 及 是 单 独 发 挥 作 用 还 是 综 合 作 用 的 结 果, 尚 无 最 后 定 论 目 前 认 为 比 较 有 条 件 作 为 发 热 介 质 的 有 前 列 腺 素 E, 环 磷 酸 腺 苷 和 N a + / C a 2 + 比 值 表 6-1 可 能 影 响 发 热 反 应 的 一 些 介 质 介 质 名 称 效 应 介 质 名 称 效 应 多 肽 类 : 精 氨 酸 加 压 素 α- 黑 素 细 胞 刺 激 素 β- 内 啡 肽 强 啡 肽 促 皮 质 素 释 放 激 素 促 肾 上 腺 皮 质 激 类 促 甲 状 腺 素 释 放 激 素 P 物 质 磷 脂 酶 A2 抑 制 蛋 白 发 热 介 导 蛋 白 - - + + ± - + + - + 乙 酰 胆 碱 单 胺 类 :5- 羟 色 胺 多 巴 胺 去 甲 肾 上 腺 素 二 十 烷 类 : 前 列 腺 素 E2 前 列 腺 素 F2α 氨 基 酸 类 : 牛 磺 酸 - 氨 基 丁 酸 其 它 : 糖 皮 质 激 素 类 环 磷 酸 腺 苷 Na + /Ca 2+ + + - + + +: 发 热 反 应 的 促 进 性 介 质 -: 发 热 反 应 的 抑 制 性 介 质 无 标 志 者 为 作 用 机 制 尚 未 最 后 确 定 ( 一 ) 前 列 腺 素 E 多 数 人 认 为 在 各 种 体 液 因 子 中, P G E 2 可 能 266

是 发 热 反 应 的 最 重 要 的 中 枢 介 质 支 持 这 一 假 说 的 主 要 实 验 依 据 有 : 1 P G E 2 可 出 现 在 下 丘 脑 内, 并 且 在 E P 性 发 热 时, 脑 脊 液 内 P G E 2 含 量 明 显 增 加 2 将 P G E 2 直 接 注 射 到 第 三 脑 室 侧 脑 室 或 下 丘 脑 前 部, 可 以 很 快 引 起 发 热, 并 且 其 体 温 升 高 的 潜 伏 期 比 E P 性 发 热 的 要 短, 且 呈 剂 量 依 赖 关 系 3 在 体 内 和 体 外, I L - 1 I F N 或 T N F 均 能 诱 导 下 丘 脑 组 织 分 泌 P G E - 2 4 环 氧 合 酶 抑 制 剂 对 I L - 1 I F N 或 T N F 性 发 热 有 解 热 作 用 5 P G E - 2 影 响 温 敏 神 经 元 的 放 电 特 性 与 E P 相 似 但 是 也 有 一 些 资 料 不 支 持 P G E 作 为 发 热 的 中 枢 介 质 有 些 实 验 结 果 甚 至 与 上 述 相 反 例 如, 有 实 验 表 明, P G E 拮 抗 剂 能 抑 制 P G E 性 发 热, 但 对 E P 性 发 热 没 有 影 响 ; 小 剂 量 水 杨 酸 钠 可 以 抑 制 E P 引 起 的 家 兔 脑 脊 液 中 P G E 的 增 多, 但 不 影 响 体 温 的 上 升 由 E P 诱 生 的 P G E 不 仅 可 出 现 在 P O A H, 在 对 E P 无 发 热 反 应 的 脑 区 也 可 诱 导 产 生 P G E 此 外, 体 温 调 节 中 枢 的 冷 敏 神 经 元 不 能 被 P G E 兴 奋 ; 内 毒 素 性 发 热 不 能 完 全 被 环 氧 合 酶 抑 制 剂 抑 制, 却 可 以 被 磷 脂 酶 A 2 阻 断 剂 所 抑 制 267

这 些 不 同 的 实 验 结 果 与 所 采 用 的 实 验 方 法 以 及 研 究 的 侧 重 点 不 同 有 关, 但 也 表 明 还 有 其 它 发 热 介 质 参 与 了 E P 性 发 热 ( 二 ) 环 磷 酸 腺 苷 脑 内 有 较 高 浓 度 的 环 磷 酸 腺 苷 ( cyclic adenosine monophosphate, c A M P ), 同 时 含 有 合 成 和 降 解 酶 系 由 于 c A M P 是 调 节 细 胞 功 能 和 突 触 传 递 的 重 要 介 质, 因 此 其 在 体 温 调 节 中 的 作 用 得 到 人 们 的 关 注 有 许 多 研 究 资 料 支 持 c A M P 参 与 发 热 的 中 枢 机 制 : 1 把 二 丁 酸 c A M P 分 别 给 猫 兔 大 鼠 脑 内 注 射, 可 迅 速 引 起 发 热 2 以 E P 静 脉 内 注 射 引 起 家 兔 发 热 时, 脑 脊 液 中 c A M P 含 量 明 显 增 高, 而 环 境 高 温 引 起 的 体 温 升 高 不 伴 有 脑 脊 液 中 c A M P 增 多 3 注 射 茶 碱 ( 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 剂 ) 在 增 高 脑 内 c A M P 浓 度 的 同 时, 增 强 E P 性 发 热 ; 相 反 注 射 尼 克 酸 ( 磷 酸 二 酯 酶 激 活 剂 ) 则 在 降 低 c A M P 浓 度 的 同 时 使 E P 性 发 热 减 弱 因 此 c A M P 作 为 E P 性 发 热 的 中 枢 介 质 已 得 到 广 泛 认 可 但 E P 如 何 引 起 脑 内 c A M P 增 多, 有 资 料 表 明, E P 主 要 是 通 过 提 高 N a + / C a 2 + 的 比 值 再 引 起 脑 内 c A M P 含 量 的 增 多 268

( 三 ) N a + / C a 2 + 比 值 1 9 7 0 年 Feldberg 和 Myers 等 提 出 体 温 调 定 点 受 丘 脑 下 部 N a + / C a 2 + 的 平 衡 所 调 控, 并 强 调 C a 2 + 浓 度 是 调 定 点 的 生 理 学 基 础 他 们 在 给 猫 进 行 侧 脑 室 大 池 的 灌 注 实 验 中, 偶 然 发 现 当 把 灌 注 液 由 人 工 脑 脊 液 换 为 0. 9 % N a C l 溶 液 时, 引 起 动 物 体 温 明 显 上 升, 加 入 C a C l 2 则 可 阻 止 这 种 体 温 上 升 改 用 不 含 钠 的 蔗 糖 灌 注 时, 对 体 温 无 影 响 进 一 步 的 实 验 表 明, 加 入 生 理 盐 水 的 1 / 4 钠 浓 度 时, 就 足 以 引 起 发 热 若 在 不 含 钠 的 等 渗 蔗 糖 溶 液 中 加 C a 时, 则 可 引 起 体 温 下 降, 表 明 N a + / C a 2 + 比 值 上 升 可 致 调 定 点 上 移 此 外 灌 注 液 中 C a 2 + 增 加 3 倍 时, 可 使 静 脉 注 射 E P 引 起 的 发 热 效 应 明 显 减 弱, 增 加 4 倍 甚 至 引 起 下 降 用 同 位 素 标 记 的 钠 和 钙 溶 液 灌 注 侧 脑 室, 也 发 现 当 机 体 发 热 时 脑 内 N a + / C a 2 + 比 值 增 大 我 国 学 者 通 过 系 列 研 究 发 现, 当 用 降 钙 剂 E G T A 灌 注 侧 脑 室 引 起 机 体 发 热 时, 脑 脊 液 内 c A M P 的 含 量 明 显 增 高 ; 若 事 先 灌 注 C a C l 2, 可 抑 制 降 钙 素 所 引 起 的 体 温 上 升, 同 时 也 抑 制 了 脑 脊 液 中 c A M P 的 增 高 进 一 步 实 验 证 明, 269

事 先 给 家 兔 侧 脑 室 灌 注 C a C l 2, 在 抑 制 E P 性 发 热 的 同 时, 可 抑 制 脑 脊 液 中 c A M P 的 增 多, 而 且, 体 温 变 化 也 与 c A M P 含 量 的 变 化 呈 明 显 的 正 相 关 因 此, 对 N a + / C a 2 + 比 值 升 高 引 起 发 热 的 机 制 提 出 了 见 解, 即 E P 下 丘 脑 N a + / C a 2 + 比 值 c A M P 可 能 是 内 生 致 热 原 性 发 热 的 重 要 中 枢 机 制 至 于 E P 如 何 引 起 N a + / C a 2 + 比 值 上 升, 影 响 发 热 反 应 的 其 它 介 质 与 N a + / C a 2 + 比 值 的 变 化 有 何 关 系, N a + / C a 2 + 比 值 上 升 以 及 c A M P 含 量 增 多 又 如 何 引 起 调 定 点 上 移, 尚 需 进 一 步 研 究 总 之 发 热 的 发 生 机 制 比 较 复 杂, 有 不 少 细 节 仍 未 查 明, 但 主 要 的 或 基 本 的 环 节 已 比 较 清 楚 发 热 发 病 学 的 基 本 机 制 包 括 三 个 基 本 环 节 ( 图 6-3 ) : 第 一 是 信 息 传 递, 发 热 激 活 物 作 用 于 产 致 热 原 细 胞, 使 其 产 生 和 释 放 E P, 后 者 作 为 信 使, 经 血 流 将 其 传 递 到 下 丘 脑 体 温 调 节 中 枢 ; 270

图 6-3 发 热 发 病 学 基 本 环 节 示 意 图 第 二 环 节 是 中 枢 调 节, 即 E P 以 某 种 方 式 改 变 下 丘 脑 温 敏 神 经 元 的 化 学 环 境, 使 体 温 调 节 中 枢 的 调 定 点 上 移 于 是 正 常 血 液 温 度 变 为 冷 刺 激, 体 温 中 枢 发 出 冲 动, 引 起 调 温 效 应 器 的 反 应 ; 第 三 环 节 是 效 应 部 分, 一 方 面 通 过 运 动 神 经 引 起 骨 骼 肌 紧 张 度 增 高 或 寒 战, 使 产 热 增 加, 另 一 方 面, 经 交 感 神 经 系 统 引 起 皮 肤 血 管 收 缩, 使 散 热 减 少 于 是, 产 热 大 于 散 热, 体 温 升 至 与 调 定 点 相 适 应 的 水 平 第 三 节 发 热 的 时 相 及 热 代 谢 特 点 多 数 发 热 尤 其 是 急 性 传 染 病 和 急 性 炎 症 的 发 热, 其 临 床 经 过 大 致 可 分 3 个 时 相, 每 个 时 相 有 各 自 的 临 床 和 热 代 谢 特 点 一 体 温 上 升 期 发 热 的 第 一 时 相 是 中 心 体 温 开 始 迅 速 上 升 271

或 逐 渐 上 升, 快 者 约 几 小 时 或 一 昼 夜 就 达 高 峰 ; 慢 者 需 几 天 才 达 高 峰, 称 为 体 温 上 升 期 此 期 病 人 的 主 要 临 床 表 现 是 畏 寒 皮 肤 苍 白, 严 重 者 可 出 现 鸡 皮 和 寒 战 由 于 皮 肤 血 管 收 缩 血 流 减 少 因 而 表 现 出 皮 肤 苍 白 同 时 因 皮 肤 血 流 减 少, 皮 温 下 降 刺 激 冷 感 受 器, 使 信 息 传 入 中 枢 而 有 畏 寒 感 觉 在 此 同 时, 经 交 感 神 经 传 出 的 冲 动 又 引 起 皮 肤 竖 毛 肌 的 收 缩, 故 出 现 鸡 皮 寒 战 则 是 骨 骼 肌 的 不 随 意 的 周 期 性 收 缩, 是 下 丘 脑 发 出 的 冲 动, 经 脊 髓 侧 索 的 网 状 脊 髓 束 和 红 核 脊 髓 束, 通 过 运 动 神 经 传 递 到 运 动 终 板 而 引 起 的 皮 温 下 降 由 冷 感 受 器 传 入 信 息 也 是 引 起 寒 战 的 因 素 之 一 此 期 因 体 温 调 定 点 上 移, 中 心 温 度 低 于 调 定 点 水 平, 因 而 唤 起 调 温 反 应 因 此 热 代 谢 的 特 点 是 散 热 减 少, 产 热 增 多, 产 热 大 于 散 热, 体 温 因 而 上 升 二 高 峰 期 或 稽 留 期 当 体 温 上 升 到 与 新 的 调 定 点 水 平 相 适 应 的 高 度 后, 就 波 动 于 较 高 的 水 平 上, 称 为 高 峰 期 或 高 热 稽 留 期 ( fastigium) 此 期 病 人 自 觉 酷 热, 皮 肤 发 272

红 干 燥 其 中 心 体 温 已 达 到 或 略 高 于 体 温 调 定 点 新 水 平, 故 下 丘 脑 不 再 发 出 引 起 冷 反 应 的 冲 动 皮 肤 血 管 由 收 缩 转 为 舒 张, 同 时 血 温 上 升 也 有 舒 血 管 作 用 浅 层 血 管 舒 张 使 皮 肤 血 流 增 多, 因 而 皮 肤 发 红, 散 热 增 加 由 于 温 度 较 高 的 血 液 灌 注 使 皮 温 增 高, 热 感 受 器 将 信 息 传 入 中 枢 而 使 病 人 产 生 酷 热 感 此 外, 高 热 时 水 分 经 皮 肤 蒸 发 较 多, 因 而 皮 肤 和 口 唇 干 燥 高 峰 期 持 续 时 间 依 不 同 的 发 热 性 疾 病 而 长 短 不 一 疟 疾 仅 为 几 小 时, 大 叶 性 肺 炎 可 持 续 几 天, 伤 寒 往 往 可 持 续 1 周 以 上 本 期 热 代 谢 特 点 是 中 心 体 温 与 上 升 的 调 定 点 水 平 相 适 应, 产 热 和 散 热 在 较 高 水 平 上 保 持 相 对 平 衡 三 体 温 下 降 期 体 温 下 降 期 或 退 热 期 因 发 热 激 活 物 在 体 内 被 控 制 或 消 失, E P 以 及 发 热 介 质 也 被 消 除 ( E P 主 要 经 肾 清 除 ), 加 上 内 生 降 温 物 质 的 作 用, 上 升 的 体 温 调 定 点 回 降 到 正 常 水 平 由 于 调 定 点 水 平 低 于 中 心 体 温, 故 从 下 丘 脑 发 出 降 温 指 令, 不 仅 引 起 皮 肤 血 管 舒 张, 还 可 引 起 大 量 出 汗, 因 而 又 称 273

出 汗 期 由 于 出 汗, 皮 肤 比 较 潮 湿 出 汗 是 一 种 速 效 的 散 热 反 应, 但 大 量 出 汗 可 造 成 脱 水, 甚 至 循 环 衰 竭, 所 以 要 注 意 监 护, 补 充 水 和 电 解 质, 尤 其 对 心 肌 劳 损 患 者 更 应 密 切 注 意 本 期 热 代 谢 特 点 是 散 热 多 于 产 热, 故 体 温 下 降, 直 至 与 回 降 的 调 定 点 相 适 应 热 的 消 退 可 快 可 慢, 快 者 几 小 时 或 2 4 小 时 内 降 至 正 常, 称 为 热 的 骤 退, 慢 者 需 几 天 才 降 至 正 常, 称 为 热 的 渐 退 在 这 3 个 时 相 中, 调 定 点 与 中 心 体 温 的 关 系 见 图 6-4 可 见 第 一 期 相 当 于 健 康 人 暴 露 于 冷 环 境 中 ; 第 二 期 体 温 被 维 持 于 高 水 平 ; 第 三 期 相 当 于 正 常 人 暴 露 于 热 环 境 中 的 反 应 图 6-4 发 热 3 个 时 相 体 温 与 调 定 点 关 系 示 意 图 第 四 节 热 限 及 其 成 因 274

在 发 热 动 物 的 实 验 中 发 现, 致 热 原 静 脉 注 射 引 起 的 发 热 效 应, 在 一 定 范 围 内 呈 量 效 依 赖 关 系, 但 到 达 一 定 水 平 后, 再 增 加 致 热 原 剂 量, 发 热 效 应 却 不 再 增 加, 体 温 上 升 被 限 定 于 一 定 高 度 这 种 现 象 称 为 热 限 ( hyperthermic ceiling 或 febrile limit) 显 然, 热 限 是 机 体 对 调 节 性 体 温 升 高 的 自 我 限 制 据 D u b o i s 等 的 观 察, 人 体 对 发 热 4 0 能 够 耐 受, 但 上 升 到 4 1. 7, 多 数 病 人 仅 能 存 活 几 天 至 几 周, 若 再 上 升 到 4 2, 则 多 半 只 能 存 活 几 小 时 至 几 天 虽 然 致 死 原 因 不 能 完 全 用 极 热 来 解 释, 但 是 体 温 超 过 一 定 界 限 必 然 会 给 生 命 重 要 器 官 组 织 造 成 功 能 和 代 谢 活 动 的 损 害 由 于 体 温 升 高 直 接 影 响 代 谢 率, 若 不 加 控 制 势 必 会 因 产 热 剧 增 而 使 体 温 无 限 上 升 到 致 死 温 界 因 此, 热 限 调 控 机 制 的 存 在 对 保 护 生 命 活 动 有 着 重 要 意 义 由 于 临 床 研 究 受 限 制, 对 于 热 限 成 因 的 研 究 主 要 依 赖 于 动 物 实 验 国 外 学 者 在 对 其 成 因 进 行 了 大 量 研 究 的 基 础 上 提 出 了 如 下 假 说 : 1 应 急 性 粗 调 学 说 : 认 为 体 内 除 了 能 根 据 调 定 点 精 细 调 节 体 温 之 外, 当 体 温 上 升 超 过 一 定 范 275

围 ( 如 4 1 ) 时, 还 能 启 动 粗 调 机 制 而 把 体 温 限 制 在 一 定 水 平 之 下 粗 调 机 制 的 作 用 可 能 与 发 热 时 机 体 所 产 生 的 某 种 物 质 发 挥 作 用 有 关, 其 作 用 部 位 可 能 在 P O A H 以 外 的 中 枢 部 位 2 内 源 性 解 热 系 统 学 说 : 近 年 来 发 现 体 内 能 产 生 一 些 解 热 或 降 温 的 物 质, 其 中 包 括 内 生 性 致 冷 原 ( endogenous cryogen, E C ), 精 氨 酸 血 管 加 压 素 ( A V P ) 黑 素 细 胞 刺 激 素 ( M S H ) 以 及 尿 调 制 素 和 I L - 1 抑 制 蛋 白 等 当 体 温 上 升 到 极 热 水 平 时, 通 过 一 定 机 制 引 起 某 一 或 某 些 内 源 性 降 温 介 质 产 生 增 多, 从 而 参 与 限 制 体 温 的 进 一 步 上 升 3 温 敏 神 经 元 突 触 闸 门 机 制 假 说 : 1 9 8 2 年 B l i g h t 提 出 致 热 原 兴 奋 中 枢 产 热 通 路 的 突 触 传 递 并 抑 制 散 热 通 路 的 突 触 传 递, 随 着 体 温 的 上 升, 热 敏 神 经 元 冲 动 的 发 放 相 应 增 加, 但 达 到 一 定 温 界 ( 如 4 1 ) 后, 热 敏 神 经 元 的 冲 动 就 解 除 了 致 热 原 对 散 热 通 路 的 抑 制, 散 热 得 以 增 加, 体 温 的 进 一 步 上 升 便 受 到 限 制 上 述 各 假 说 仍 需 进 一 步 的 实 验 去 证 实 我 国 学 者 李 楚 杰 等 在 系 列 研 究 的 基 础 上, 提 276

出 体 温 正 调 节 受 限 和 负 调 节 加 强 学 说, 认 为 体 温 调 定 点 的 上 移 高 度 取 决 于 正 调 节 和 负 调 节 系 统 的 相 互 作 用 正 调 节 受 限 是 指 E P 和 发 热 介 质 所 启 动 的 发 热 机 制 受 限, 也 即 调 定 点 不 再 上 移 内 生 降 温 物 质 的 作 用 使 调 定 点 上 移 受 限 称 为 体 温 的 负 调 节 加 强 体 外 实 验 表 明, 在 一 定 范 围 内, 随 激 活 物 剂 量 增 加, 产 内 生 致 热 原 细 胞 释 放 E P 增 加, 但 是 当 达 到 一 定 水 平 后, 再 增 加 激 活 物, E P 的 释 放 也 不 能 再 增 加, 这 很 有 可 能 与 产 内 生 致 热 原 细 胞 膜 上 的 特 异 性 受 体 被 激 活 物 全 部 占 据 有 关, 这 可 能 是 正 调 节 受 限 的 主 要 机 制 关 于 负 调 节 系 统, 目 前 对 A V P 内 生 致 冷 原 等 的 降 温 作 用 研 究 较 多, 有 实 验 表 明, 内 毒 素 性 发 热 时, 脑 室 内 A V P 以 及 - M S H 等 明 显 增 多 它 的 可 以 通 过 抑 制 内 毒 素 诱 导 内 生 致 热 原 的 产 生 等 途 径, 在 热 限 形 成 中 发 挥 一 定 作 用 此 外, 促 皮 质 素 释 放 激 素 - 促 肾 上 腺 皮 质 激 素 - 糖 皮 质 激 素 调 节 系 统 的 激 活 在 发 热 调 控 的 负 反 馈 调 节 机 制 中, 也 将 起 重 要 作 用 总 之 正 调 节 受 限 和 负 调 节 加 强, 共 同 促 使 体 温 调 定 点 不 再 无 限 上 移 277

第 五 节 发 热 机 体 的 机 能 代 谢 改 变 一 生 理 机 能 改 变 发 热 时 有 一 系 列 生 理 机 能 改 变, 有 些 是 体 温 升 高 引 起 的, 有 的 不 是, 有 的 则 未 确 定 ( 一 ) 心 血 管 系 统 机 能 改 变 体 温 每 升 高 1, 心 率 增 加 约 1 8 次 / m i n ( 1, 增 加 1 0 次 / m i n ) 这 是 血 温 增 高 刺 激 窦 房 结 以 及 交 感 肾 上 腺 髓 质 系 统 的 结 果 心 率 加 快 可 以 增 加 心 输 出 量, 从 而 成 为 增 加 组 织 血 液 供 应 的 代 偿 性 反 应 但 对 心 肌 劳 损 或 有 潜 在 性 病 灶 的 病 人, 则 会 因 加 重 心 肌 负 荷 而 诱 发 心 力 衰 竭 在 体 温 上 升 期, 动 脉 血 压 可 轻 度 上 升 这 是 由 于 外 周 血 管 收 缩, 阻 力 增 加, 心 率 加 快 等 的 结 果 在 高 峰 期 由 于 外 周 血 管 舒 张, 动 脉 血 压 会 轻 度 下 降 但 体 温 骤 降 时 可 因 大 汗 而 失 液, 严 重 者 可 导 致 休 克 ( 二 ) 呼 吸 系 统 机 能 改 变 发 热 时, 由 于 血 温 增 高 和 酸 性 代 谢 产 物 的 刺 激 作 用, 呼 吸 中 枢 兴 奋 使 呼 吸 加 深 加 快 深 而 快 278

的 呼 吸 在 增 加 散 热 的 同 时, 也 可 引 起 呼 吸 性 碱 中 毒 另 外, 持 续 的 体 温 升 高 可 因 大 脑 皮 层 和 呼 吸 中 枢 的 抑 制, 使 呼 吸 变 浅 慢 或 不 规 则 ( 三 ) 消 化 系 统 机 能 改 变 发 热 时 交 感 神 经 系 统 兴 奋 性 增 高, 消 化 液 分 泌 减 少, 胃 肠 蠕 动 减 慢, 使 食 物 的 消 化 吸 收 与 排 泄 功 能 异 常 患 者 可 表 现 为 食 欲 低 下, 恶 心 呕 吐 等 由 于 胰 液 和 胆 汁 等 分 泌 不 足, 可 发 生 蛋 白 质 脂 肪 的 消 化 不 良, 加 之 胃 肠 蠕 动 减 弱, 使 食 物 在 肠 道 发 酵 和 腐 败, 产 气 增 多, 临 床 表 现 为 便 秘 和 腹 胀 ( 四 ) 中 枢 神 经 系 机 能 改 变 发 热 患 者 可 表 现 为 不 同 程 度 的 中 枢 神 经 系 统 功 能 障 碍, 突 出 的 症 状 是 头 痛, 机 制 未 明 部 分 病 人 有 谵 语 和 幻 觉 实 验 证 明, 注 射 E P 能 诱 导 睡 眠, 可 能 是 病 人 嗜 睡 的 原 因 小 儿 在 高 热 时 易 出 现 全 身 或 局 部 肌 肉 抽 搐, 常 见 于 出 生 后 6 月 ~ 6 岁 之 间 的 儿 童, 称 为 热 惊 厥 表 现 为 全 身 性 搐 搦, 发 作 时 间 较 短 的, 称 为 单 纯 性 热 惊 厥 这 种 儿 童 的 脑 本 来 正 常, 无 既 往 脑 病 史 ; 而 有 些 279

原 来 有 既 往 脑 病 史 的 儿 童, 其 热 惊 厥 则 表 现 为 局 部 搐 搦, 发 作 时 间 也 较 长 热 惊 厥 的 发 作 可 能 与 体 温 上 升 的 高 度 和 速 度 都 有 一 定 关 系, 具 体 机 制 有 待 进 一 步 研 究 对 原 来 有 脑 病 史 的 儿 童, 发 热 可 能 降 低 了 抽 搐 发 作 的 刺 激 阈 二 代 谢 改 变 发 热 时 机 体 的 代 谢 变 化 可 由 两 方 面 因 素 引 起 在 致 热 原 作 用 后, 体 温 调 节 中 枢 对 产 热 进 行 调 节, 提 高 骨 骼 肌 的 物 质 代 谢, 使 调 节 性 产 热 增 多 另 一 方 面 是 体 温 升 高 本 身 的 作 用 一 般 认 为, 体 温 升 高 1, 基 础 代 谢 率 提 高 1 3 % 高 热 稽 留 期 的 伤 寒 病 人, 其 基 础 代 谢 率 约 可 增 加 3 0 % ~ 5 0 % 持 续 的 发 热 可 使 物 质 消 耗 明 显 增 加, 如 果 营 养 物 质 补 充 不 足, 就 会 消 耗 自 身 物 质, 并 易 出 现 维 生 素 C 和 B 的 缺 乏 ( 一 ) 蛋 白 质 代 谢 高 热 病 人 蛋 白 质 分 解 加 强, 尿 素 氮 明 显 增 高, 可 出 现 负 氮 平 衡 这 除 与 体 温 升 高 有 关 外, 还 与 E P 的 作 用 有 关 实 验 证 明,I L - 1 可 通 过 P G E 合 成 增 多 使 骨 骼 肌 蛋 白 大 量 分 解, 后 者 是 疾 病 急 280

性 期 反 应 之 一, 除 保 证 能 量 需 求 之 外, 还 可 保 证 提 供 给 肝 脏 大 量 氨 基 酸, 用 于 急 性 期 反 应 蛋 白 的 合 成 和 组 织 修 复 等 的 需 要 ( 二 ) 糖 与 脂 肪 代 谢 发 热 时 肝 糖 原 和 肌 糖 原 分 解 增 加, 使 得 血 糖 增 高, 糖 原 储 备 减 少 因 葡 萄 糖 的 无 氧 酵 解 也 增 强, 组 织 内 乳 酸 增 加 发 热 时 脂 肪 分 解 也 显 著 增 加, 这 与 糖 原 储 备 不 足 摄 入 相 对 减 少 有 关, 因 而 动 员 储 备 脂 肪, 病 人 可 见 消 瘦 由 于 脂 肪 分 解 加 强 和 氧 化 不 全, 部 分 病 人 可 出 现 酮 血 症 和 酮 尿 ( 三 ) 水 电 解 质 代 谢 在 体 温 上 升 期 和 高 热 持 续 期, 患 者 排 尿 减 少, 可 导 致 水 钠 和 氯 在 体 内 潴 留 在 高 热 后 期 和 体 温 下 降 期, 由 于 通 过 皮 肤 和 呼 吸 道 大 量 蒸 发 水 分, 出 汗 增 多, 又 可 引 起 脱 水 由 于 发 热 时, 组 织 分 解 增 强, 细 胞 内 钾 释 放 入 血, 血 钾 和 尿 钾 均 增 高 严 重 的 也 可 以 发 生 代 谢 性 酸 中 毒 第 六 节 发 热 的 生 物 学 意 义 及 处 理 原 则 近 年 来, 随 着 对 内 生 致 热 原 的 深 入 研 究, 已 281

经 证 实 E P 就 是 I L - 1, I F N 和 T N F 等 组 成 的 一 组 细 胞 因 子 因 此 讨 论 发 热 的 生 物 学 效 应 不 能 只 限 于 体 温 调 节 中 枢 的 变 化 导 致 的 体 温 升 高, 而 且 还 要 看 到 E P 作 用 其 它 靶 细 胞 所 引 起 的 一 系 列 反 应 这 其 中 有 损 伤 的 一 面, 也 有 抗 损 伤 的 一 面 病 原 菌 等 激 活 物 作 用 于 单 核 吞 噬 细 胞 系 统 后 产 生 的 E P, 除 了 作 用 于 体 温 调 节 中 枢 引 起 体 温 升 高 以 外, 还 能 引 起 其 它 神 经 内 分 泌 反 应 比 如 发 热 时 一 些 降 温 物 质 ( 精 氨 酸 加 压 素 促 黑 素 细 胞 激 素 和 促 皮 质 释 放 激 素 等 ) 释 放 增 多, 反 过 来 可 限 制 体 温 升 高 的 程 度 另 外 I L - 1 刺 激 T 细 胞 产 生 I L - 2, 后 者 又 反 过 来 作 用 于 某 些 T 反 应 细 胞, 促 进 T 细 胞 的 增 殖, 这 对 防 止 发 热 疾 病 对 机 体 的 危 害 具 有 重 要 意 义 然 而 高 热 持 续 时 间 过 长 或 发 热 超 过 4 0. 5, 对 机 体 则 有 明 显 的 不 良 效 应, 如 导 致 脱 水 谵 妄 心 肺 负 荷 增 加 负 营 养 平 衡 等, 严 重 可 致 器 官 功 能 障 碍 有 关 中 度 发 热 对 人 体 影 响 的 利 弊 如 何 尚 需 进 行 系 统 深 入 研 究, 同 时 要 注 意 把 发 热 和 非 发 热 因 素 区 分 开 来, 才 能 得 到 精 确 答 案 282

发 热 是 多 种 疾 病 所 共 有 的 病 理 过 程, 所 以 对 发 热 的 处 理 原 则 应 掌 握 以 下 几 点 : 1 应 针 对 发 热 原 因 进 行 积 极 治 疗, 以 中 断 激 活 物 的 作 用 2 对 原 因 不 明 的 发 热 病 人, 若 体 温 不 太 高, 不 易 随 便 退 热, 以 免 延 误 诊 断 与 治 疗 3 对 体 温 过 高 ( 如 4 0 以 上 ) 或 持 续 发 热 的 病 人, 应 在 治 疗 原 发 病 的 同 时, 及 时 采 用 适 当 的 退 热 措 施 对 恶 性 肿 瘤 患 者 和 心 肌 梗 塞 心 肌 劳 损 者 的 发 热, 也 应 及 时 解 热 4 针 对 发 热 机 制 中 心 环 节, 选 用 适 宜 的 解 热 措 施 包 括 物 理 降 温 化 学 性 解 热 药 和 类 固 醇 解 热 药 等 的 合 理 应 用 5 适 时 补 充 发 热 时 营 养 物 质 的 消 耗, 增 强 机 体 抵 抗 力, 注 意 补 给 糖 和 维 生 素, 纠 正 水 电 解 质 和 酸 碱 平 衡 紊 乱 ( 贾 松 惠 ) 283