药 物 化 学 镇 痛 药 Analgesic 1
目 录 概 述 第 一 节 第 二 节 第 三 节 吗 啡 及 其 衍 生 物 合 成 镇 痛 药 阿 片 受 体 2
概 述 疼 痛 类 型 及 其 表 现 对 疼 痛 的 一 般 认 识 : 炎 症 性 疼 痛 内 脏 绞 痛 伤 害 性 疼 痛 ( 烫 伤 刀 伤 骨 折 ) 神 经 痛 牙 痛 对 疼 痛 的 关 注 趋 势 3
疼 痛 的 治 疗 市 场 分 类 急 性 : 手 术 后 疼 痛 骨 科 疼 痛 慢 性 : 偏 头 痛 癌 症 疼 痛 腰 背 疼 痛 4
各 种 疼 痛 的 治 疗 胃 肠 痉 挛 引 起 的 疼 痛 : 解 痉 药 感 冒 发 热 : 解 热 镇 痛 药 风 湿 性 / 类 风 湿 性 关 节 炎 / 银 屑 病 :CX-2 抑 制 剂 ; 中 和 抗 体 (Adalimumab); 偏 头 痛 :5-T 1b/1d 受 体 激 动 剂 (Sumatriptam); 高 剂 量 对 乙 酰 氨 基 酚 (1g/day) 心 绞 痛 : 扩 冠 药 物 常 见 疼 痛 : 针 刺 镇 痛 所 有 疼 痛 :pioids 5
世 界 卫 生 组 织 三 阶 梯 止 痛 方 案 5 个 基 本 原 则 : 口 服 给 药 按 阶 梯 给 药 按 时 给 药 个 体 化 给 药 注 意 具 体 细 节 主 要 作 用 机 制 耐 受 性 / 成 瘾 性 用 途 镇 痛 药 阿 片 受 体 严 重 锐 痛 局 麻 药 抑 制 神 经 传 导 无 手 术 前 非 甾 体 抗 炎 药 抑 制 前 列 腺 素 的 生 物 合 成 无 钝 痛 6
第 一 节 吗 啡 及 其 衍 生 物 Morphine and its derivatives 对 吗 啡 的 研 究 推 动 了 整 个 药 物 化 学 的 发 展! 7
上 帝 也 使 用 它! 公 元 前 3400 年 古 巴 比 伦 : 快 乐 植 物 (joyplant) 8
吗 啡 Morphine 的 发 现 Morphus 1805, 德 国 药 师 Serturner, 分 离 得 到 1923, Gulland, Robinson, 确 定 结 构 1952, Gazte, Tschudi, 全 合 成 9
吗 啡 Morphine 的 结 构 1. 菲 环 结 构 的 生 物 碱 2. 5 个 环 稠 合 而 成 3. 5 个 手 性 中 心 4. 左 旋 吗 啡 有 效, 右 旋 没 有 活 性 10
稠 合 方 式 : 11
吗 啡 的 化 学 性 质 1 酸 碱 两 性 - pka = 8.0 Morphine pka = 9.9 Cl 12
吗 啡 的 化 学 性 质 2 易 重 排 易 氧 化 + 阿 扑 吗 啡 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 催 吐, 男 性 性 功 能 障 碍 3 C + 伪 吗 啡 毒 性 较 大 - 氧 化 吗 啡 13
吗 啡 结 构 改 造 1:3- E 17 B A C D 3 6 R C 3 3 6 R =, Codeine R = C 2 5, Ethylmorphine R = C 2 C 6 5, Peronine 3- 烷 基 化 后, 镇 痛 活 性 降 低, 成 瘾 性 降 低 : 1. 可 待 因, 镇 痛 是 吗 啡 的 1/6~1/12, 成 瘾 性 小, 镇 咳 药 ; 2. 乙 基 吗 啡, 镇 痛 作 用 和 副 作 用 介 于 可 待 因 和 吗 啡 之 间 3- 是 重 要 的 活 性 基 团 14
吗 啡 结 构 改 造 2:6- E 17 B A C D 3 6 R 1 3 6 R 2 R 1 =, R =, eterocodeine R 1 = R 2 =, Deoxymarphine R 1 = Ac, R 2 = Ac, eroine 6- 烷 基 化 或 去 羟 基 后, 镇 痛 活 性 增 强, 成 瘾 性 增 大 : 1. 异 可 待 因, 镇 痛 是 吗 啡 的 5 倍 ; 2. 6- 去 氧 吗 啡 活 性 与 吗 啡 相 当 ; 3. 海 洛 因 活 性 是 吗 啡 的 两 倍 6- 不 是 重 要 的 活 性 基 团 15
海 洛 因 的 发 现 eroin 可 卡 因 1874 年, 英 国 化 学 家 怀 特 (C.R Wright) 从 吗 啡 中 加 入 醋 酸 而 得 到 一 种 白 色 结 晶 粉 末 当 时 在 狗 身 上 试 验, 立 即 出 现 了 虚 脱 恐 惧 和 困 乏 等 一 些 症 状 德 国 拜 耳 公 司 的 化 学 家 霍 夫 曼 (Felix offmann) 发 现, 这 种 化 合 物 比 吗 啡 的 镇 痛 作 用 高 4~8 倍, 同 时 更 兼 有 非 凡 的 提 神 作 用 1898 年, 拜 尔 公 司 将 它 以 非 上 瘾 性 吗 啡 大 批 量 生 产 投 入 市 场, 当 时 的 目 的 是 为 了 治 疗 吗 啡 成 瘾 者, 并 且 作 为 强 度 麻 醉 剂 去 推 销 定 名 为 海 洛 因 (heroin), 取 自 德 文 heroisch ( 英 雄 式 的 新 发 明 ) 16
吗 啡 结 构 改 造 3:- A E B D 17 C 3 6 70% X 0 X R R = R = C 2 R = C 2 C 2 R = C 2 C 2 C 2 R = 14 X 17- 取 代 基 是 重 要 的 活 性 基 团 17
吗 啡 结 构 改 造 4:7,8- 双 键 等 3 17 C 8 7 3 17 C 8 ydromorphone 氢 吗 啡 酮 7 8 X 3 17 C 8 7 3 Thebaine 蒂 巴 因 天 然 成 分 / 镇 痛 活 性 / 惊 厥 副 作 用 17 C xymorphone 8 羟 吗 啡 酮 7 >>8 X 18
吗 啡 结 构 改 造 5:7,8- 双 键 等 3 17 C Thebaine 蒂 巴 因 8 7 D-A reaction 3 17 Etorphine 埃 托 啡 2000~10000 X! 治 疗 指 数 低! 3 17 C 3 Dihydroetorphine 二 氢 埃 托 啡 > 2000~10000 X! 1. 镇 痛 作 用 极 强 2. 戒 断 症 状 轻 3. 精 神 依 赖 性 轻 4. 成 瘾 性 强 5. 耐 受 性 19
吗 啡 结 构 改 造 6: 去 除 D- 环 吗 啡 烃 类 E B A D C 3 6 A E B C 吗 啡 烃 Morphinane E B A C 4 X 拮 抗 性 镇 痛 药 左 啡 诺 (Levorphanol) 布 托 菲 诺 (Butophanol) 20
吗 啡 结 构 改 造 7: 去 除 C D- 环 苯 并 吗 喃 E B A D C 3 6 3 A E B R C 3 C E B A D C 3 C E B A C 3 A E B R 21
3 A E B R R = -C 2 C 2 R = -C 2 C=C( ) 2 R = 非 那 佐 辛 喷 他 佐 辛 氟 痛 新 10 X 成 瘾 性 小 F 22
吗 啡 的 结 构 改 造 8: 活 性 逆 转 纳 洛 酮 aloxone 纳 曲 酮 altrexone 羟 吗 啡 酮 活 性 逆 转 为 拮 抗 剂 ; 小 剂 量 能 迅 速 逆 转 吗 啡 类 作 用 ; 中 毒 解 救 ; 工 具 药 23
第 二 节 合 成 镇 痛 药 分 子 结 构 中 不 再 含 有 吗 啡 结 构 的 母 体 : 1. 哌 啶 类 2. 氨 基 酮 类 * 吗 啡 烃 * 苯 并 吗 喃 类 3. 其 它 类 24
1. 哌 啶 类 (Piperidines) 镇 痛 药 物 的 相 似 性 : 相 似 性 原 理 定 义 : 相 似 的 化 学 结 构 具 有 相 近 或 相 关 的 活 性 经 典 药 物 化 学 的 基 石 : 生 物 电 子 等 排 药 效 团 构 效 关 系 肽 拟 似 物 过 渡 态 类 似 物 酶 自 杀 性 底 物 优 势 结 构 25
S Aspirin Piroxicam 2 Dopamine Apomorphine 阿 司 匹 林 (Aspirin) : 解 热 镇 痛 药 吡 罗 昔 康 : 解 热 镇 痛 药 多 巴 胺 (Dopamine) 由 脑 内 分 泌, 是 一 种 神 经 传 导 物 质 吸 烟 吸 毒 爱 情 生 物 兴 奋 : 脑 里 产 生 大 量 多 巴 胺 作 用 的 结 果 卡 尔 森 等 获 2000 年 诺 贝 尔 医 学 奖 阿 扑 吗 啡 : 催 吐 男 性 性 功 能 障 碍 AD 26
阿 扑 吗 啡 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 D1 D2 激 动 剂 抗 PD 作 用 与 L-DA 相 当 吗 啡 催 吐, 男 性 性 功 能 障 碍 27
第 一 个 合 成 镇 痛 药 : 哌 替 啶 ( 杜 冷 丁 ) 1939 年, 研 究 阿 托 品 时 意 外 发 现 化 学 结 构 ( 构 象 ) 与 吗 啡 相 近 活 性 与 吗 啡 类 似, 1/10 X; 创 伤 性 疼 痛, 平 滑 肌 痉 挛, 内 脏 剧 痛 副 作 用 较 轻 有 成 瘾 性 ( 不 宜 长 期 服 用 ) 哌 替 啶 3 吗 啡 哌 替 啶 与 吗 啡 结 构 叠 合 28
哌 替 啶 的 结 构 改 造 1:- 3 C - 苯 基 衍 生 物 镇 痛 活 性 增 强 (C 2 ) 2 C 6 4-2 -p C 2 C 2 C C 2 C 2 C 2 阿 尼 利 定 苯 哌 利 定 匹 米 诺 定 29
哌 替 啶 的 结 构 改 造 2:4- 甲 酸 酯 3 C 3 C 阿 法 罗 定 3 C 1 X 5 X 倍 他 罗 定 代 谢 产 物 是 神 经 毒 剂, 临 床 已 停 用 30
哌 替 啶 的 结 构 改 造 3:4- 苯 氨 基 哌 啶 类 4 1 3 C 3 C 3 C S 芬 太 尼 Fentanyl 80 X 吗 啡 500 X 哌 替 啶 舒 芬 太 尼 卡 芬 太 尼 瑞 芬 太 尼 起 效 快 维 持 时 间 短 治 疗 指 数 25200 维 持 时 间 短 31
目 前 临 床 使 用 的 结 构 类 似 药 物 C 脂 溶 性 高, 脂 肪 蓄 积 消 除 半 衰 期 长 氧 化 砜 / 亚 砜? 极 性 增 加, 易 消 除 S 电 中 性, 易 透 脑 亲 水 性, 易 消 除 酯 键 水 解, 迅 速 失 活 水 解 产 物, 易 消 除 芬 太 尼 fentanyl 苏 芬 太 尼 Sulfentanil 阿 芬 太 尼 Alfentanil 瑞 芬 太 尼 Remifentanil 镇 痛 活 性 morphine 80-100x 起 效 快, 作 用 时 间 短 终 末 消 除 T 1/2 7h 镇 痛 活 性 morphine 600-800x; 作 用 时 间 短 于 芬 太 尼, 终 末 消 除 T 1/2 2-3h 镇 痛 活 性 为 芬 太 尼 1/4, 作 用 时 间 为 芬 太 尼 1/3; 起 效 时 间 比 芬 太 尼 快 4 倍 ; 终 末 消 除 T 1/2 1-2h; 心 血 管 并 发 症 发 生 率 低 于 芬 太 尼 和 瑞 芬 太 尼 ; 但 是 呼 吸 抑 制 作 用 更 强 镇 痛 活 性 与 芬 太 尼 相 当, 终 末 消 除 T 1/2 10-20min; 无 累 积 性 阿 片 样 效 应, 患 者 停 药 后 迅 速 复 原 32
2. 苯 丙 胺 类 (Phenylpropylamides) 美 沙 酮 : 治 疗 剧 痛 : 镇 痛 活 性 与 吗 啡 相 当 ; 安 全 性 小 : 有 效 剂 量 接 近 中 毒 剂 量 ; 耐 受 性 成 瘾 性 发 生 较 慢, 戒 断 症 状 轻 戒 毒 药 ; 分 子 柔 性, 构 象 与 哌 替 啶 相 似 ( 开 环 的 哌 替 methadone 啶 类 化 合 物 ) 33
美 沙 酮 类 化 合 物 结 构 特 征 : 苯 丙 胺 类 骨 架 R β 芴 结 构 R = 烷 基 或 杂 环 α/β = 或 C3 α R' R" R R = 叔 氨 基 或 杂 环 右 吗 拉 胺 右 丙 氧 芬 成 瘾 性 小, 治 疗 慢 性 疼 痛 34
3. 其 它 类 (thers) 3 C 2 地 佐 辛 3 C 曲 马 多 ne of the most important centrally-acting analgesics for acute and chronic moderate to severe pain worldwide. Very limited abuse potential and is not subject to narcotic control. Adverse Events (>1%): headache nausea vomiting. SFDA(08): 精 神 II 类 药 品 35
曲 马 多 依 然 存 在 成 瘾 性! 诱 发 癫 痫 成 瘾 性 ( 难 以 戒 除 ) 呼 吸 抑 制 作 用 很 低 36
开 发 中 的 曲 马 多 类 似 物 3 C R, R-tramadol (S, S)- 对 映 体 为 A reuptake inhibitor 临 床 用 一 对 顺 式 消 旋 体 demethyl, μ-agonist 5-T reuptake inhibitor 3 C 临 床 III 期 R,R- Tapentadol μ-agonist A reuptake inhibitor 临 床 III 期 Bicifadine 5-T reuptake inhibitor A reuptake inhibitor MDA antagonist 长 效,Chronic Pain onopioid analgesic Drugs of the Future 2005, 30(1): 7-10 Drugs of the Future 2006, 31(12): 1053-1061 Chronic Pain Tramadol induced analgesia is partially blocked by co-administration with 37 either the MR antagonist naloxone or the A receptor antagonist yohimbine, it was completely abolished by combined administration of both antagonists
第 三 节 阿 片 受 体 38
pioid Receptors G-protein Coupled Receptors (GPCRs) 39
阿 片 受 体 的 七 个 跨 膜 螺 旋 结 构 40
配 基 结 合 到 GPCR 上 41
早 期 对 阿 片 受 体 模 型 的 认 识 C 3 Pethidine 3 C Methadone 平 坦 区 阿 片 受 体 模 型 凹 槽 阴 离 子 受 点 氢 键 接 受 部 位 Morphine Butorphanol Fentanyl 42
构 象 差 异 C 刚 性 构 象 R 3 C C 单 晶 构 象 溶 液 构 象 43
Morphine Pethidine 构 效 关 系 的 不 同 之 处 : Morphine Pethidine Analgesic Pharmacophore SAR differences: 1) -allyl or cyclopropyl methyl analogs induced antagonist activity 2) Introduction of a 3R-methyl group into the piperidine ring mediates pure antagonist 3) In reversed esters of meperidine, phenolic hydroxyl insertion virtually abolishes activity. 44
Morphine SAR differences: 1) -allyl or cyclopropyl methyl analogs induced antagonist activity 2) Introduction of a 3Rmethyl group into the piperidine ring mediates pure antagonist Pethidine 3) In reversed esters of meperidine, phenolic hydroxyl insertion virtually abolishes activity. 45
阿 片 受 体 亚 型 及 其 生 理 功 能 类 型 受 体 激 动 所 介 导 的 生 理 活 性 μ 镇 痛 最 强 ( 对 所 有 疼 痛 有 效 ), 副 作 用 最 强 μ 1 μ 2 μ 3 δ δ 1 δ 2 镇 痛 作 用 最 弱 ( 炎 症 和 神 经 疼 痛, 有 种 属 差 异 ), 副 作 用 较 小 κ 镇 痛 ( 对 化 学 和 机 械 刺 激 致 痛 敏 感, 外 周 炎 性 疼 痛 有 效 ) 与 副 作 用 介 于 以 上 两 者 之 间 κ 1 κ 2 κ 3 外 周 存 在 大 量 该 受 体 亚 型 46
阿 片 受 体 的 配 基 结 合 口 袋 形 状 Morphine μ TI 3 C 3 C δ GTI κ 3 C Analysis on the binding pocket of Class A GPCRs. J Med Chem, 2004, 47(4): 888. 47
非 选 择 性 阿 片 物 质 Agonist 3 C (C 2 ) 2 Dihydroetorphine 3 C Levorphanol Mixed C 2 3 C C( ) 3 EKC β-fa Butorphanol Buprenorphine Antagonist 3 C altrexone aloxone LY272922 48
μ opioid prototypes 3 C I II III morphine pethidine fentanyl IV methadone Analgesic & anesthetic pioids with clinical relevance I. eroin, codeine II. Ketobemidone, Loperamide III. Alfentanil, Remifentanil, Sufentanil IV. Levomethadone, Dextropropoxyphene 49
κ opioids Agonist Cl Cl U50488 Antagonist 2 GTI 50
δ opioids Agonist 3 C Me (C 2 ) 2 3 C Me Me SC80 SIM TA67 Antagonist -Tyr-Tic-Phe-Phe- TIPP Tic=1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline -3-carboxylic acid 51
The End 52