研 发 前 沿 IBD 常 因 肠 外 表 现 而 误 诊, 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗 以 及 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. 肠 外 临 床 表 现 及 治 疗 进 展, 内 容 较 丰 富, 观 点

在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i1.1 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 1 月 8 日 ; 24(1): 1-9 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 2016 年 版 权 归 百 世 登 出 版 集 团 有 限 公 司 所 有. 述 评 EDITORIAL 炎 症 性 肠 病 的 肠 外 表 现 及 治 疗 进 展 陈 劲 华, 李 初 俊, 郅 敏 陈 劲 华, 李 初 俊, 郅 敏, 中 山 大 学 附 属 第 六 医 院 消 化 内 科 广 东 省 广 州 市 510655 郅 敏, 副 教 授, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 炎 症 性 肠 病 的 临 床 与 内 镜 治 疗 研 究. 中 山 大 学 临 床 医 学 研 究 5010 计 划 基 金 资 助 项 目, No. 2014008 广 州 市 科 技 计 划 基 金 资 助 项 目, No. 2014J4100237 作 者 贡 献 分 布 : 本 文 综 述 由 陈 劲 华 完 成 ; 李 初 俊 与 郅 敏 审 校. 通 讯 作 者 : 郅 敏, 副 教 授, 副 主 任 医 师, 510655, 广 东 省 广 州 市 天 河 区 员 村 二 横 路 26 号, 中 山 大 学 附 属 第 六 医 院 消 化 内 科. merryzhi@163.com 电 话 : 020-38254101 收 稿 日 期 : 2015-10-13 修 回 日 期 : 2015-10-29 接 受 日 期 : 2015-11-09 在 线 出 版 日 期 : 2016-01-08 Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease Jin-Hua Chen, Chu-Jun Li, Min Zhi Published online: 2016-01-08 Abstract Inflammatory bowel disease (IBD) is a systemic disease, and it not only affects the gastrointestinal tract, but also may show a variety of extraintestinal manifestations (EIMs). EIMs can involve multiple systems. This paper reviews the EIMs of IBD for a more comprehensive understanding of IBD to guide its clinical diagnosis and treatment. 2016 Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Inflammatory bowel disease; Extraintestinal manifestations; Ulcerative colitis Chen JH, Li CJ, Zhi M. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(1): 1-9 URL: http://www.wjgnet. com/1009-3079/24/1.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i1.1 背 景 资 料 炎 症 性 肠 病 ( i n f l a m m a t o r y bowel disease, IBD) 是 一 种 病 因 尚 不 十 分 清 楚 的 慢 性 非 特 异 性 肠 道 炎 症 性 疾 病, 并 有 多 种 多 样 的 肠 外 表 现. I B D 是 北 美 和 欧 洲 的 常 见 病, 近 年 来 亚 洲 国 家 如 日 本 IBD 的 发 病 率 逐 步 增 高, 而 中 国 因 IBD 就 诊 人 数 亦 逐 步 增 加. Jin-Hua Chen, Chu-Jun Li, Min Zhi, Department of Gastroenterology, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou 510655, Guangdong Province, China Supported by: Sun Yat-Sen University Clinical Medical Research Plan Funded Project 5010, No. 2014008; Guangzhou Science and Technology Plan Projects, No. 2014J4100237 Correspondence to: Min Zhi, Associate Professor, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, 26 Yuancun Erheng Road, Tianhe District, Guangzhou 510655, Guangdong Province, China. merryzhi@163.com Received: 2015-10-13 Revised: 2015-10-29 Accepted: 2015-11-09 摘 要 炎 症 性 肠 病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是 一 种 系 统 性 疾 病, 不 仅 累 及 肠 道, 亦 可 出 现 多 种 肠 外 表 现 (extraintestinal manifestations, EIMs). EIMs 涉 及 多 个 系 统. 本 文 总 结 IBD 的 肠 外 表 现 及 其 治 疗, 提 高 对 IBD 的 认 识, 并 更 全 面 指 导 临 床 诊 疗. 2016 年 版 权 归 百 世 登 出 版 集 团 有 限 公 司 所 有. 关 键 词 : 炎 症 性 肠 病 ; 肠 外 表 现 ; 溃 疡 性 结 肠 炎 核 心 提 示 : 本 文 较 全 面 地 介 绍 了 炎 症 性 肠 病 的 同 行 评 议 者 季 国 忠, 教 授, 南 京 医 科 大 学 第 二 附 属 医 院 消 化 科 WCJD www.wjgnet.com 1

研 发 前 沿 IBD 常 因 肠 外 表 现 而 误 诊, 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗 以 及 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. 肠 外 临 床 表 现 及 治 疗 进 展, 内 容 较 丰 富, 观 点 新 颖, 并 提 供 较 为 典 型 的 肠 外 表 现 图 片. 陈 劲 华, 李 初 俊, 郅 敏. 炎 症 性 肠 病 的 肠 外 表 现 及 治 疗 进 展. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016; 24(1): 1-9 URL: http://www. wjgnet.com/1009-3079/24/1.asp DOI: http://dx.doi. org/10.11569/wcjd.v24.i1.1 0 引 言 炎 症 性 肠 病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是 一 种 慢 性 的 肠 道 非 特 异 性 炎 症 性 疾 病, 是 一 种 可 累 及 全 身 各 系 统 的 肠 道 疾 病, 包 括 溃 疡 性 结 肠 炎 (ulcerative colitis, UC) 和 克 罗 恩 病 (Crohn's disease, CD). 其 临 床 表 现 多 种 多 样, 且 肠 外 表 现 (extraintestinal manifestations, EIMs) 常 见, 几 乎 涉 及 每 一 个 器 官 系 统. 1 IBD 的 EIMs 分 类 目 前 IBD 的 EIMs 有 两 种 较 常 见 的 分 类 方 法. 按 发 生 机 制 分 类, IBD 的 EIMs 可 分 为 三 类 [1-3]. 第 一 类 与 IBD 的 肠 道 炎 症 活 动 相 关, 常 发 生 于 肠 道 炎 症 严 重 时, 可 能 其 发 病 机 制 与 肠 道 一 致, 部 分 可 随 肠 道 炎 症 控 制 而 缓 解, 包 括 关 节 炎 结 节 性 红 斑 坏 疽 性 脓 皮 病 增 殖 性 口 腔 炎 虹 膜 炎 葡 萄 膜 炎 等. 第 二 类 与 IBD 肠 道 活 动 相 互 独 立, 与 肠 道 炎 症 活 动 与 否 无 明 确 关 系, 多 为 自 身 免 疫 性 疾 病, 包 括 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 (primary sclerotic cholangitis, PSC) 强 直 性 脊 柱 炎 斑 秃 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 炎 等 [1]. 第 三 类 为 因 肠 道 炎 症 使 代 谢 或 解 剖 异 常 所 致 的, 包 括 骨 质 疏 松 贫 血 生 长 发 育 迟 缓 脂 肪 肝 胆 石 症 尿 石 症 等. 按 发 生 的 系 统 器 官 分 类, 可 分 为 骨 关 节 系 统 皮 肤 黏 膜 眼 睛 肝 胆 泌 尿 系 统 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 神 经 系 统 内 分 泌 系 统 等. 2 IBD 的 EIMs 机 制 IBD 的 EIMs 机 制 目 前 尚 不 明 确. 目 前 比 较 认 同 的 包 括 遗 传 易 感 性 抗 原 交 叉 反 应 及 肠 黏 膜 T 淋 巴 细 胞 归 巢 等. 遗 传 易 感 性 观 点 : van [4] Sommeren 等 认 为 存 在 一 类 风 险 基 因, 携 带 这 类 基 因 的 IBD 患 者 更 易 于 发 生 肠 外 表 现, 甚 至 于 同 时 出 现 多 种 肠 外 表 现 ; 肠 外 表 现 有 家 族 遗 传 倾 向 性. 抗 原 交 叉 反 应 观 点 : 很 多 IBD 的 患 者 同 时 发 生 多 个 肠 外 表 现 [2] [5] ; Chapman 等 发 现, 一 个 并 发 PSC 的 UC 患 者, 其 血 清 和 结 肠 黏 膜 中 包 含 的 抗 结 肠 黏 膜 自 身 抗 体, 同 时 对 胆 道 上 皮 产 生 反 应 ; 即 肠 道 的 免 疫 活 动, 不 仅 对 肠 道 相 关 抗 原 产 生 应 答, 而 且 对 共 享 抗 原 的 肠 [3] 外 器 官 发 动 免 疫 攻 击 ; Taurog 等 认 为 存 在 一 种 位 于 结 肠 上 皮 的 特 殊 蛋 白 与 眼 关 节 皮 [6] 肤 及 胆 道 存 在 交 叉 反 应 ; Geng 等 发 现, 一 种 结 肠 上 皮 蛋 白 (colon epithelial protein, CEP) 和 人 类 原 肌 球 蛋 白 5(human tropomyosin isoform 5, htm5) 同 时 表 达 在 胆 道 皮 肤 眼 睛 和 关 节, 而 CEP 和 htm5 一 直 怀 疑 为 自 身 免 疫 性 攻 击 的 主 要 目 标. 肠 黏 膜 T 淋 巴 细 胞 归 巢 观 点 : [7] Butcher 等 发 现, 肠 外 器 官 表 达 肠 道 特 异 性 的 内 皮 细 胞 黏 附 分 子 - 地 址 素, 地 址 素 可 招 募 记 忆 性 或 效 应 性 T 淋 巴 细 胞 迁 移 到 靶 器 官, 引 起 [8] 免 疫 反 应, 导 致 靶 器 官 的 损 伤. 但 是 Su 等 发 现, 机 体 在 不 接 触 抗 原 的 情 况 下 也 存 在 记 忆 性 T 细 胞. 所 以, IBD 的 肠 外 表 现 机 制 仍 有 待 进 一 步 探 索 研 究. 3 IBD 的 各 种 肠 外 表 现 3.1 骨 关 节 系 统 IBD 最 常 见 的 肠 外 表 现 是 关 节 症 状, 影 响 的 关 节 包 括 外 周 大 小 关 节 及 轴 向 关 节 [9]. 3.1.1 外 周 关 节 炎 : 外 周 型 关 节 炎 较 中 轴 型 关 节 炎 常 见, 可 分 为 两 类 [10] : 第 一 类 受 累 关 节 较 少, 多 <5 个 关 节, 通 常 影 响 不 对 称 的 大 关 节, 如 踝 关 节 膝 关 节 髋 关 节 腕 关 节 肘 关 节 和 肩 关 节 等, 与 IBD 活 动 程 度 平 行, 呈 急 性 自 限 性 病 程 ; 一 般 治 疗 肠 道 炎 症 可 缓 解 症 状. 第 二 类 受 累 关 节 较 多, 多 >5 个 关 节, 通 常 涉 及 对 称 的 小 关 节, 与 IBD 活 动 程 度 相 互 独 立, 可 能 增 加 葡 萄 膜 炎 的 风 险, 而 结 肠 切 除 术 后 仍 可 持 续. 常 规 治 疗 包 括 短 期 应 用 非 甾 体 类 抗 炎 药 (non-steroid anti-inflammtory drugs, NSAIDs) 和 环 氧 合 酶 2(cyclooxygenase 2, COX-2) 拮 抗 剂, 使 用 时 应 注 意 其 胃 肠 道 不 良 反 应 和 IBD 激 活 的 风 险 [11,12], 病 变 关 节 内 的 类 固 醇 治 疗 及 柳 氮 磺 胺 吡 啶 均 被 证 明 是 有 效 的 [13]. 3.1.2 中 轴 型 关 节 炎 : 中 轴 性 关 节 炎 与 IBD 活 动 相 互 独 立, 包 括 强 直 性 脊 柱 炎 和 骶 髂 关 节 炎. 强 直 性 脊 柱, 一 般 与 肠 道 活 动 相 独 立, 男 性 多 于 女 性, 多 于 年 轻 时 发 病 ; 经 常 表 现 为 睡 眠 或 休 息 后 的 晨 僵 或 疼 痛 加 剧 ; 查 体 可 见 腰 椎 前 凸 消 失, 脊 柱 弯 曲 受 限 ; 其 诊 断 的 金 标 准 是 核 磁 WCJD www.wjgnet.com 2

共 振 成 像 (magnetic resonance imaging, MRI), 表 现 为 关 节 僵 硬 及 竹 节 样 脊 柱. 骶 髂 关 节 炎 表 现 为 骨 盆 疼 痛, 活 动 加 重, 但 有 部 分 无 症 状 的 患 者 也 可 发 现 骶 髂 关 节 的 硬 化. 中 轴 型 关 节 炎 治 疗 包 括 物 理 治 疗 及 药 物 治 疗, 缓 解 病 情 的 药 物 包 括 COX-2 抑 制 剂 甲 氨 蝶 呤 柳 氮 磺 胺 吡 啶 及 生 物 制 剂 等 [14,15]. 3.1.3 骨 质 疏 松 : IBD 患 者 发 生 骨 质 疏 松 的 风 险 比 普 通 人 群 明 显 增 加, 骨 折 发 生 率 也 比 普 通 人 群 略 高, 且 随 着 年 龄 的 增 长 而 增 长 [16,17]. 有 [18] 研 究 表 明, 新 诊 断 IBD 的 女 性 及 >30 岁 的 男 性, 建 议 行 骨 质 相 关 的 检 查 包 括 椎 体 的 X 片 及 甲 状 旁 腺 素 检 查 等. 骨 质 疏 松 的 病 因 可 能 包 括 激 素 治 疗 的 不 良 反 应, 机 体 维 生 素 D 缺 乏, 性 腺 机 能 减 退 及 系 统 性 炎 症 反 应 等. 其 治 疗 包 括 磷 酸 盐 钙 剂 维 生 素 D 雌 激 素 及 其 类 似 物 甲 状 旁 腺 激 素 日 照 等. 3.2 皮 肤 黏 膜 病 变 IBD 相 关 的 皮 肤 黏 膜 病 变 是 在 排 除 其 他 特 定 的 皮 肤 黏 膜 病, 并 基 于 临 床 情 况 和 皮 肤 黏 膜 特 征 诊 断 的. 可 分 为 三 类 [19,20] : (1) 肉 芽 肿 性 表 现, 其 皮 肤 病 变 组 织 学 特 性 与 肠 道 疾 病 相 同, 如 皮 肤 转 移 性 IBD 肛 瘘 等 ; (2) 反 应 性 表 现, 如 结 节 性 红 斑 坏 疽 性 脓 皮 病 Sweet 综 合 征 增 殖 性 脓 皮 炎 皮 肤 结 节 性 多 动 脉 炎 等 ; (3) 营 养 和 吸 收 不 良 ( 锌 铁 及 维 生 素 缺 乏 ) 继 发 的 表 现. 注 意 鉴 别 药 物 继 发 的 皮 肤 表 现 ( 图 1, 2). 3.2.1 结 节 性 红 斑 : 结 节 性 红 斑 是 IBD 最 为 常 见 的 皮 肤 表 现, 与 IBD 的 活 动 性 密 切 相 关, 常 与 眼 睛 关 节 全 结 肠 病 变 及 坏 疽 性 脓 皮 病 同 时 发 生 [1,21,22]. 临 床 表 现 为 皮 下 痛 性 结 节, 典 型 的 皮 疹 可 持 续 3-6 wk, 不 发 生 溃 疡 和 瘢 痕, UC 的 发 病 高 于 CD, 女 性 多 见, 多 数 为 自 限 性, 可 随 着 肠 道 炎 症 的 缓 解 而 好 转. 严 重 的 情 况 下 可 能 需 要 系 统 性 皮 质 类 固 醇 免 疫 抑 制 剂 或 肿 瘤 坏 死 因 子 -α(tumor necrosis factor α, TNF-α) 单 抗 治 疗 [23]. 3.2.2 坏 疽 性 脓 皮 病 : 坏 疽 性 脓 皮 病 常 见 于 UC, 好 发 于 下 肢 伸 侧 面, 通 常 始 于 一 个 红 斑 的 脓 疱 或 结 节 迅 速 扩 散 到 相 邻 皮 肤, 发 展 成 中 心 无 菌 性 化 脓 性 坏 死 的 溃 疡, 边 缘 隆 起, 有 紫 红 色 晕. 多 出 现 于 肠 道 炎 症 活 动 期, 结 肠 受 累 者 更 多 见, 但 结 肠 切 除 术 后 的 缓 解 并 不 明 显 [22,24-26]. 坏 疽 性 脓 皮 病 的 治 疗 包 括 伤 口 护 理 药 物 治 疗 继 发 感 染 的 抗 生 素 治 疗 及 治 疗 潜 在 的 IBD. 轻 度 局 限 性 病 变 可 予 局 部 治 疗, 包 括 皮 质 类 固 醇 他 克 莫 司 等. 最 常 用 的 系 统 性 药 物 包 括 皮 质 类 固 醇 和 环 孢 霉 素 单 药 治 疗 或 组 合 治 疗. 二 线 治 疗 药 物 包 括 氨 苯 砜 硫 唑 嘌 呤 环 磷 酰 胺 甲 氨 蝶 呤 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白 骁 悉 血 浆 置 换 等. 高 压 氧 可 作 为 支 持 性 疗 法. 依 那 西 普 英 夫 利 昔 单 抗 和 阿 达 木 单 抗 可 用 于 难 治 性 病 例 [25,27,28]. 3.2.3 口 腔 病 变 : 口 腔 病 变 包 括 阿 弗 他 溃 疡 唇 炎 增 殖 性 口 腔 炎 口 角 炎 口 面 部 肉 芽 肿 病 肉 芽 肿 性 腮 腺 牙 龈 病 变 梅 罗 综 合 征 口 腔 癌 前 病 变 等 [29]. 以 阿 弗 他 溃 疡 为 主, 其 特 点 是 口 腔 反 复 发 生 的 多 发 性 溃 疡, 多 为 圆 形 或 椭 圆 形 小 而 浅 的 溃 疡, 通 常 在 IBD 活 动 期 出 现, 与 疾 病 的 活 动 性 相 关, 随 着 IBD 症 状 的 缓 解 而 缓 解. 唇 炎 表 现 与 营 养 缺 乏 导 致 的 唇 炎 相 似, 表 现 为 唇 部 有 垂 直 的 皲 裂 伴 脱 皮, 皲 裂 愈 合 后 出 现 充 血, 累 及 口 角 易 造 成 出 血, 稍 大 的 皲 裂 可 有 渗 出 液 和 血 液, 结 有 黄 色 痂 皮 或 血 痂, 严 重 可 继 发 感 染. 增 殖 性 脓 性 口 腔 炎 是 一 种 罕 见 的 口 腔 病 损, 可 以 发 生 在 任 何 年 龄 阶 段, 其 特 点 是 增 厚 的 黏 膜 及 红 斑 上 有 许 多 小 的 脓 包 形 成, 脓 包 破 裂 后 形 成 广 泛 的 溃 疡 面 和 糜 烂 以 及 蜗 牛 轨 迹 样 外 观, 最 常 见 的 病 损 部 位 是 唇 侧 附 着 龈 软 硬 腭 前 庭 沟 及 扁 桃 体 区 域, 口 底 黏 膜 和 舌 部 通 常 不 受 累. 蜗 牛 轨 迹 样 外 观 脓 性 口 炎 被 认 为 是 IBD 的 高 特 异 性 标 志, 尤 其 与 UC 的 相 关 性 最 高. 口 腔 抗 菌 漱 口 水 及 局 部 皮 质 类 固 醇 局 部 利 多 卡 因 可 用 于 治 疗. 有 研 究 报 道, IBD 患 者 口 腔 癌 及 口 腔 癌 前 病 变 的 风 险 较 正 常 人 增 加 [30], IBD 人 群 是 口 腔 癌 及 口 腔 癌 前 病 变 的 高 危 人 群, 建 议 对 即 将 开 始 用 免 疫 抑 制 剂 的 IBD 患 者 进 行 口 腔 检 查. 3.2.4 Sweet 综 合 征 : Sweet 综 合 征 又 称 急 性 发 热 性 嗜 中 性 皮 病, 是 由 于 中 性 粒 细 胞 增 多, 广 泛 浸 润 真 皮 浅 中 层 引 起 的 皮 肤 疼 痛 性 隆 起 性 红 斑. 多 见 于 女 性 结 肠 受 累 及 肛 周 病 变 患 者. Sweet 综 合 征 通 常 对 口 服 糖 皮 质 激 素 反 应 较 好, 耐 药 或 高 度 复 发 病 例 也 可 考 虑 应 用 免 疫 抑 制 剂 [25]. 3.3 眼 部 表 现 眼 部 表 现 需 区 分 药 物 导 致 的 眼 部 表 现 和 与 免 疫 相 关 的 眼 部 表 现. 药 物 导 致 的 眼 部 表 现 包 括 白 内 障 青 光 眼, 主 要 为 长 期 使 用 皮 质 类 固 醇 药 物 所 致. 与 免 疫 相 关 的 眼 部 表 现 包 括 表 层 巩 膜 炎 葡 萄 膜 炎 角 膜 疾 病, 多 创 新 盘 点 本 文 分 系 统 介 绍 了 IBD 的 肠 外 表 现, 并 对 相 应 的 治 疗 作 一 简 述. 此 外, 本 文 提 供 几 种 较 为 典 型 常 见 的 肠 外 表 现 图 片, 形 象 具 体. WCJD www.wjgnet.com 3

应 用 要 点 IBD 是 一 种 系 统 性 疾 病, 其 临 床 表 现 不 仅 为 肠 道 表 现, 还 涉 及 到 全 身 多 个 系 统. 对 肠 外 表 现 的 全 面 认 识 有 重 要 意 义. IBD 的 肠 外 表 现 较 多, 有 些 严 重 影 响 患 者 的 生 活 质 量. 因 此 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗, 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. A C B D E 图 1 皮 肤 黏 膜 病 变. A: 化 脓 性 汗 腺 炎 [20] ; B: 大 疱 性 脓 皮 病 [25] ; C: 造 瘘 口 处 坏 疽 性 脓 皮 病 [25] ; D: Sweet 综 合 征 [25] ; E: 增 殖 性 脓 性 口 腔 炎 [29]. 伴 随 与 IBD 免 疫 活 动 相 关 的 肠 外 表 现, 如 关 节 表 现. 葡 萄 膜 炎 表 现 为 疼 痛 畏 光 红 眼, 有 些 出 现 视 力 模 糊 及 飞 蚊 症. 可 分 为 前 葡 萄 膜 炎 ( 炎 症 主 要 在 前 房 ) 中 葡 萄 膜 炎 ( 炎 症 主 要 在 玻 璃 体 ) 后 葡 萄 膜 炎 ( 炎 症 主 要 在 视 网 膜 及 脉 络 膜 ) 及 全 葡 萄 膜 炎. 最 常 见 的 为 前 葡 萄 膜 炎, 女 性 多 见. IBD 的 眼 部 病 变 一 般 仅 需 IBD 的 基 础 治 疗, 症 状 严 重 者 可 应 用 激 素, 包 括 局 部 眼 周 及 系 统 用 药 ; 但 如 有 明 显 的 类 固 醇 不 良 反 应 时, 可 考 虑 系 统 性 免 疫 抑 制 剂 及 生 物 制 剂 的 应 用 ; 当 出 现 白 内 障 等 情 况 时, 手 术 治 疗 会 是 一 个 较 好 的 选 择 [31,32] ( 图 3). 3.4 肝 胆 病 变 肝 胆 病 变 一 般 不 与 肠 道 活 动 相 关. 按 其 发 生 机 制, 可 分 为 四 类 : (1) 与 IBD 有 共 同 发 病 机 制, 包 括 P S C 胆 管 周 围 炎 免 疫 球 蛋 白 G4(immunoglobulin G4, IgG4) 相 关 性 胆 管 炎 等 ; (2) 与 IBD 的 病 理 生 理 改 变 平 行, 包 括 胆 石 症 门 静 脉 血 栓 肝 脓 肿 等 ; (3) 与 I B D 的 治 疗 不 良 反 应 相 关, 包 括 药 物 性 肝 损 害 药 物 诱 导 的 胰 腺 炎 肝 硬 化 乙 型 肝 炎 病 毒 激 活 肝 脾 T 细 胞 淋 巴 瘤 等 ; (4) 可 能 与 IBD 相 关, 包 括 脂 肪 肝 肝 淀 粉 样 变 性 肉 芽 肿 性 肝 炎 等. 3.4.1 PSC: PSC 是 IBD 最 常 见 且 最 特 异 的 肝 胆 合 并 症. 广 泛 结 肠 受 累 的 UC 患 者 更 易 合 并 PSC, 但 结 肠 切 除 术 后 仍 可 出 现 PSC. PSC 典 型 特 征 为 肝 内 外 胆 管 炎 症 及 进 展 性 纤 维 化, 最 终 可 致 肝 硬 化 肝 衰 竭, 可 由 内 镜 下 逆 行 胰 胆 管 造 [33] 影 磁 共 振 胰 胆 管 成 像 检 查 诊 断. 有 研 究 报 道, PSC 是 IBD 患 者 发 生 结 直 肠 癌 的 危 险 因 素, 但 是 有 报 道 肝 移 植 后, 并 不 能 减 少 结 直 肠 癌 的 发 生. 目 前 并 无 有 效 的 药 物 可 阻 止 PSC 病 程 进 WCJD www.wjgnet.com 4

A B 名 词 解 释 IBD: 是 一 种 慢 性 的 肠 道 非 特 异 性 炎 症 性 疾 病, 是 一 种 可 累 及 全 身 各 系 统 的 肠 道 疾 病, IBD 的 肠 外 表 现 是 指 IBD 相 关 的 胃 肠 道 外 的 临 床 表 现. C D E F 图 2 中 山 大 学 附 属 第 六 医 院 IBD 患 者. A: 口 腔 阿 弗 他 溃 疡 ; B: 坏 疽 性 脓 皮 病 ; C: 坏 疽 性 脓 皮 病 ; D: 坏 疽 性 脓 皮 病 系 统 性 类 固 醇 治 疗 后 ; E: 结 节 性 红 斑 ; F: 皮 肤 转 移 性 克 罗 恩 病. IBD: 炎 症 性 肠 病. 图 3 弥 漫 性 巩 膜 外 层 炎 [31]. 展, 熊 去 氧 胆 酸 对 改 善 肝 功 能 有 益, 但 对 疾 病 [34] 的 预 后 无 影 响, 甚 至 Eaton 等 发 现, 熊 去 氧 胆 酸 可 能 增 加 UC 患 者 结 直 肠 肿 瘤 发 生 的 风 险. PSC 最 终 需 要 进 行 肝 移 植. 3.4.2 脂 肪 肝 : IBD 患 者 的 非 酒 精 性 脂 肪 肝 发 病 率 较 一 般 人 群 高. IBD 患 者 发 生 脂 肪 肝 可 能 与 肠 道 炎 症 及 肠 道 切 除 所 致 营 养 吸 收 不 良 相 关. [35] Wieser 等 发 现, 肥 胖 及 胰 岛 素 抵 抗 为 IBD 患 者 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 独 立 高 危 因 素. 皮 质 类 固 醇 及 TNF-α 单 抗 对 治 疗 IBD 合 并 脂 肪 肝 有 效. 3.4.3 胆 石 症 : CD 患 者 胆 石 症 患 病 率 较 一 般 人 群 高, 而 UC 患 者 胆 石 症 发 生 率 与 一 般 人 群 无 明 显 差 异 [36]. 年 龄 疾 病 特 异 性 的 因 素 如 诊 断 时 累 及 部 位 肠 道 切 除 手 术 史 手 术 次 数 切 除 部 位 是 CD 患 者 发 生 胆 石 症 的 危 险 因 素. IBD 患 者 发 生 胆 石 症 的 机 制 可 能 为 回 肠 末 端 的 胆 汁 酸 盐 重 吸 收 障 碍, 胆 汁 中 胆 固 醇 过 饱 和 使 回 肠 微 环 境 改 变, 而 无 法 阻 止 细 菌 过 度 生 长 ; 而 且 可 使 小 肠 运 输 时 间 缩 短 等. 另 外, [37] Brink 等 发 现, 有 回 肠 病 变 的 CD 患 者 的 胆 汁 中 结 合 胆 红 素 非 结 合 胆 红 素 均 升 高, 胆 红 素 的 肝 肠 循 环 增 加. 3.5 胰 腺 炎 IBD 能 增 加 急 慢 性 胰 腺 炎 的 风 险, WCJD www.wjgnet.com

同 行 评 价 本 文 全 面 地 介 绍 了 炎 症 性 肠 病 的 肠 外 临 床 表 现 及 治 疗 进 展, 内 容 丰 富, 观 点 新 颖, 提 供 的 图 片 较 为 典 型. 但 胰 腺 炎 是 否 为 IBD 的 EIMs 仍 不 清 楚 [38,39]. 因 为 有 很 多 治 疗 I B D 的 药 物, 如 水 杨 酸 盐 类 药 物 硫 唑 嘌 呤 等, 有 潜 在 诱 发 急 性 胰 腺 炎 的 风 险 [40]. 急 性 胰 腺 炎 可 能 还 与 胆 石 症 CD 相 关 的 十 二 指 肠 乳 头 损 伤 CD 相 关 的 胰 腺 肉 芽 肿 性 炎 症 PSC 等 有 关. 3.6 神 经 系 统 IBD 患 者 伴 神 经 系 统 症 状 间 有 报 道, 包 括 周 围 神 经 病 变 视 神 经 病 变 神 经 性 耳 聋 多 发 性 硬 化 症 等 [41,42], 但 神 经 系 统 病 变 是 否 为 IBD 肠 外 表 现, 目 前 并 不 明 确. 有 研 究 报 道, CD 患 者 的 脱 髓 鞘 病 变 较 普 通 人 群 高 ; 而 且 约 半 数 以 上 CD 患 者 的 神 经 系 统 体 格 检 查 出 现 异 常 [43]. 神 经 系 统 病 变 可 能 的 病 因 有 叶 酸 维 生 素 B12 吸 收 不 良 ; 有 些 药 物 也 能 导 致 神 经 病 变, 甲 硝 唑 美 沙 拉 嗪 英 夫 利 昔 单 抗 等 药 物 可 导 致 周 围 神 经 病 变. 3.7 肺 部 表 现 IBD 合 并 肺 部 异 常 有 多 种 表 现, 包 括 间 质 性 肺 炎 细 支 气 管 炎 闭 塞 性 细 支 气 管 炎 机 化 性 肺 炎 炎 性 气 管 狭 窄 支 气 管 扩 张 浆 膜 炎 肺 血 管 炎 肺 结 节 病 韦 格 纳 肉 芽 肿 病 等 [44]. 支 气 管 扩 张 是 被 报 道 的 最 常 见 的 IBD 相 关 肺 部 损 伤 [45]. 肺 部 异 常 一 般 不 与 肠 道 炎 症 活 动 相 关, 结 肠 切 除 不 能 治 疗 IBD 的 肺 部 表 现 [46]. 肺 部 异 常 其 可 能 的 病 因 [44] : 肺 与 胃 肠 道 胚 胎 起 源 相 似, 均 起 源 于 前 肠, 可 能 有 相 似 的 抗 原 性 ; 另 外 肺 及 胃 肠 道 均 含 有 黏 膜 下 淋 巴 组 织, 而 黏 膜 下 淋 巴 组 织 在 宿 主 黏 膜 防 御 中 起 重 要 作 用 ; 同 时 氧 化 应 激 也 可 能 是 肺 部 损 伤 的 病 因. 但 是 一 部 分 肺 部 损 伤 可 能 是 药 物 诱 导 引 起 的, 如 机 会 感 染 如 肺 结 核 等. 另 外, 部 分 治 疗 IBD 药 物 可 导 致 肺 部 损 伤, 如 抗 肿 瘤 坏 死 因 子 及 美 沙 拉 嗪 可 导 致 肺 部 损 伤 [47]. IBD 相 关 的 肺 部 损 伤 的 治 疗 一 般 与 具 体 的 病 变 形 式 相 关, 但 大 多 数 对 皮 质 类 固 醇 有 效, 包 括 系 统 性 用 药 及 局 部 雾 化, 在 感 染 及 化 脓 时, 需 加 强 抗 生 素 的 应 用 [44]. 3.8 心 脏 表 现 IBD 的 合 并 心 脏 表 现 较 为 罕 见, 但 后 果 严 重, 多 数 在 活 动 期 出 现. 包 括 心 肌 炎 心 包 炎 缺 血 性 心 脏 病 等. IBD 合 并 心 脏 表 现 是 否 [48] 为 IBD 的 肠 外 表 现, 鉴 别 较 困 难. Rungoe 等 认 为 IBD 所 致 的 慢 性 炎 症 和 免 疫 失 调 可 能 与 心 血 管 疾 病 的 发 展 相 关, IBD 可 能 增 加 冠 状 动 脉 性 [49] 疾 病 的 风 险. 但 Ruisi 等 认 为 慢 性 炎 症 在 缺 乏 传 统 危 险 因 素 的 情 况 下 并 不 会 增 加 心 血 管 事 件 的 风 险. 部 分 IBD 的 治 疗 药 物 如 美 沙 拉 嗪 5-ASA 有 心 脏 毒 性. 而 对 于 缺 血 性 心 肌 炎, 使 用 5-ASA 皮 质 类 固 醇 巯 嘌 呤 类 及 TNF-α 单 抗 可 减 少 缺 血 性 心 肌 炎 的 风 险 [50]. 3.9 泌 尿 系 统 IBD 合 并 泌 尿 系 统 表 现 包 括 肾 小 球 肾 炎 间 质 性 肾 炎 泌 尿 系 结 石 肾 脏 淀 粉 样 变 性 尿 路 瘘 管 形 成 等 [51]. IBD 伴 随 的 腹 泻 和 吸 收 不 良, 可 导 致 尿 量 及 电 解 质 损 失, 可 能 是 泌 尿 系 结 石 形 成 的 诱 发 因 素 ; 另 外 高 蛋 白 摄 入 可 能 与 泌 尿 系 结 石 形 成 相 关 ; 回 结 肠 病 变 是 CD 患 者 泌 尿 系 结 石 的 危 险 因 素 [52]. IBD 相 关 肾 病 主 要 影 响 肾 小 球 及 小 管 间 质, IgA 肾 病 最 多 见, 其 次 为 间 质 性 肾 炎 ; 虽 然 大 多 数 间 质 性 肾 炎 与 对 氨 基 水 杨 酸 暴 露 相 关, 但 是 不 能 排 除 与 IBD 疾 病 无 关 [53]. IBD 相 关 性 肾 炎 多 数 与 肠 道 活 动 相 关, 对 IBD 的 治 疗 反 应 好. 3.10 血 栓 栓 塞 IBD 合 并 血 栓 性 疾 病 的 风 险 较 正 常 人 群 明 显 增 加, 而 血 栓 栓 塞 在 发 展 中 国 家 的 IBD 患 者 的 发 病 率 低 于 发 达 国 家. IBD 患 者 的 血 栓 栓 塞 主 要 发 生 在 静 脉 系 统, 较 少 发 生 于 动 脉 系 统, 以 深 静 脉 血 栓 形 成 和 肺 栓 塞 为 血 栓 栓 塞 症 最 常 见 的 类 型, 其 他 部 位 如 大 脑 肾 肝 肠 系 膜 静 脉 也 可 发 生. 血 液 高 凝 状 态 被 认 为 是 血 栓 栓 塞 的 发 病 机 制, 而 住 院 长 期 卧 床 及 围 手 术 期 是 IBD 患 者 发 生 血 栓 的 危 险 因 素 [54]. 血 栓 栓 塞 是 可 以 预 防 的. 重 症 的 住 院 患 者 给 予 预 防 性 抗 凝 治 疗 避 免 及 治 疗 脱 水 及 营 养 不 良 可 减 少 血 栓 栓 塞 的 风 险. 临 床 医 生 应 加 强 患 者 健 康 教 育, 让 患 者 了 解 血 栓 栓 塞 的 危 险 性 及 症 状, 同 时, 应 定 期 评 估 IBD 患 者 心 血 管 疾 病 的 风 险 ( 包 括 高 血 压 糖 尿 病 高 脂 血 症 肥 胖 症 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 及 家 族 史 ) 及 对 高 危 患 者 予 预 防 性 治 疗. 在 轻 度 至 中 度 血 栓 栓 塞 事 件 中 常 予 抗 凝 治 疗, 而 严 重 的 大 量 血 栓 形 成 可 考 虑 予 溶 栓 治 疗. 抗 凝 及 溶 栓 治 疗 时 应 评 估 胃 肠 道 和 全 身 出 血 的 风 险 [55]. 3.11 内 分 泌 及 代 谢 系 统 IBD 与 多 种 内 分 泌 及 代 谢 紊 乱 相 关, 包 括 生 长 发 育 迟 缓 青 春 期 延 迟 性 腺 机 能 减 退 脂 质 异 常 及 胰 岛 素 抵 抗 代 谢 性 骨 病 等. IBD 患 儿 生 长 发 育 迟 缓 和 青 春 期 延 迟 不 仅 仅 是 皮 质 类 固 醇 治 疗 的 结 果, 更 主 要 的 是 慢 性 的 炎 症 及 营 养 不 良 导 致. 对 于 患 儿 生 长 发 育 迟 缓, 最 重 要 的 治 疗 是 达 到 并 且 维 持 疾 病 缓 解, 最 大 限 度 减 少 机 体 炎 症 负 荷. 有 研 究 报 道, 生 长 激 素 不 敏 感 导 致 免 疫 紊 乱 也 WCJD www.wjgnet.com 6

是 生 长 发 育 迟 缓 的 一 个 重 要 机 制. 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1(insulin-like growth factor-1, IGF-1) 可 促 进 长 骨 软 骨 细 胞 生 长. 特 别 是 对 炎 症 控 制 不 理 想 的 患 儿, 生 长 激 素 及 IGF-1 可 能 是 有 效 的 治 疗 [56] [57]. 但 是 Pituch-Zdanowska 等 发 现, 并 不 是 所 有 IBD 患 儿 均 为 营 养 不 良, 超 重 及 肥 胖 的 患 儿 在 新 诊 断 的 患 儿 中 也 不 少 见, 其 中 UC 患 儿 超 重 及 肥 胖 的 发 病 率 高 于 CD 患 儿. 4 结 论 IBD 是 一 种 系 统 性 疾 病, 其 临 床 表 现 不 仅 为 肠 道 表 现, 还 涉 及 到 全 身 多 个 系 统. 对 肠 外 表 现 的 全 面 认 识 有 重 要 意 义. IBD 的 肠 外 表 现 较 多, 有 些 严 重 影 响 患 者 的 生 活 质 量. 因 此 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗, 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. 5 参 考 文 献 1 Veloso FT, Carvalho J, Magro F. Immune-related systemic manifestations of inflammatory bowel disease. A prospective study of 792 patients. J Clin Gastroenterol 1996; 23: 29-34 [PMID: 8835896] 2 Das KM. Relationship of extraintestinal involvements in inflammatory bowel disease: new insights into autoimmune pathogenesis. 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