疾 病 名 隐 球 菌 病 英 文 名 cryptococcosis 缩 写 别 名 新 型 隐 球 酵 母 病 ICD 号 B45.9 概 述 隐 球 菌 病 是 由 隐 球 菌 属 中 的 新 生 隐 球 菌 引 起 的 一 种 亚 急 性 或 慢 性 深 部 真 菌 病 可 侵 犯 人 体 的 皮 肤 肺 部 骨 骼 等 全 身 各 脏 器, 但 以 侵 犯 中 枢 神 经 系 统 最 常 见, 约 占 隐 球 菌 感 染 的 80% 预 后 严 重, 病 死 亡 率 高 近 年 来 由 于 艾 滋 病 的 出 现 和 蔓 延, 隐 球 菌 感 染 的 发 生 呈 明 显 上 升 的 趋 势 流 行 病 学 本 病 呈 世 界 性 分 布, 随 着 艾 滋 病 的 广 泛 流 行, 隐 球 菌 病 发 病 率 日 益 增 高 艾 滋 病 等 细 胞 免 疫 功 能 缺 陷 者 易 患 此 病 在 发 达 国 家, 艾 滋 病 患 者 的 5%~ 10% 并 发 本 病, 发 展 中 国 家 则 更 高 我 国 约 有 半 数 患 者 无 明 显 免 疫 缺 陷 的 证 据 青 壮 年 多 见, 男 多 于 女 新 生 隐 球 菌 的 新 生 变 种 广 泛 分 布 于 世 界 各 地, 鸽 粪 被 认 为 是 最 重 要 的 感 染 源 分 离 出 本 菌 的 动 物 还 有 马 奶 牛 狗 猫 山 羚 羊 貂 猪 考 拉 鼠 等 但 至 今 没 有 从 正 常 人 体 内 分 离 到 该 菌 株 感 染 途 径 可 能 是 :1 吸 入 空 气 中 的 隐 球 菌 孢 子, 此 为 主 要 途 径 ;2 创 伤 性 皮 肤 接 种 ;3 吃 进 带 菌 食 物, 经 肠 道 引 起 感 染 病 因 隐 球 菌 病 的 病 原 菌 为 隐 球 菌 属 中 的 新 生 隐 球 菌, 它 包 括 新 生 变 种 和 格 特 变 种 按 血 清 学 分 类 可 分 为 A 型 B 型 C 型 D 型 及 AD 型 等 5 型, 此 外 尚 有 少 量 未 确 定 型 宿 主 细 胞 免 疫 功 能 不 全 是 本 病 重 要 的 发 病 因 素, 如 长 期 应 用 糖 皮 质 激 素 网 状 淋 巴 系 统 的 恶 性 肿 瘤 系 统 性 红 斑 狼 疮 糖 尿 病 结 核 病 及 接 受 器 官 移 植 的 病 人 等 但 在 我 国 半 数 以 上 的 病 人 并 末 发 现 患 有 基 础 疾 病 发 病 机 制
病 原 菌 往 往 先 侵 犯 肺 部, 由 血 行 播 散 到 皮 肤 黏 膜 中 枢 神 经 系 统 及 骨 骼 肝 脾 淋 巴 结 等 组 织 器 官, 引 起 组 织 和 器 官 的 炎 症 性 和 增 生 性 反 应 : 浸 润 性 结 节 脓 疱 蜂 窝 组 织 炎 侵 蚀 性 溃 疡 及 肉 芽 肿 等 临 床 表 现 隐 球 菌 侵 入 人 体 的 部 位 不 同, 临 床 表 现 亦 不 相 同 1. 皮 肤 黏 膜 隐 球 菌 病 10%~15% 的 隐 球 菌 病 患 者 出 现 皮 肤 损 害 原 发 型 较 为 少 见, 继 发 型 多 由 系 统 性 感 染 经 上 行 播 散 而 来 (1) 皮 肤 损 害 : 表 现 为 丘 疹 水 泡 脓 疱 传 染 性 软 疣 样 丘 疹 痤 疮 样 脓 疱 ; 皮 下 组 织 肿 块 浸 润 性 结 节 脓 肿 蜂 窝 组 织 炎 水 痘 样 皮 疹 疖 肿 样 损 害 紫 斑 疣 状 增 殖 溃 疡 等, 无 特 征 性, 表 面 可 覆 以 粘 性 渗 出 性 薄 膜 ( 图 1) (2) 黏 膜 损 害 : 常 发 生 在 软 腭 硬 腭 舌 扁 桃 体 牙 龈 鼻 中 隔 或 咽 部 上 颌 窦 等 处 由 血 行 播 散 而 来, 或 自 皮 肤 扩 展 引 起 表 现 为 结 节 肉 芽 肿 或 慢 性 溃 疡 等 2. 中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌 病 隐 球 菌 侵 犯 中 枢 神 经 系 统 最 常 见, 临 床 上 可 分 4 型 (1) 脑 膜 炎 型 : 最 常 见 可 呈 急 性 亚 急 性 或 慢 性 过 程 表 现 为 脑 膜 炎 的 症 状 体 征, 起 病 多 较 缓 开 始 可 为 上 呼 吸 道 感 染 症 状, 轻 度 头 痛 低 热, 体 温 波 动 在 37.5 ~38 以 后 头 痛 逐 渐 加 重 少 数 也 可 开 始 即 现 剧 烈 头 痛 高 热, 伴 恶 心 呕 吐 脑 膜 刺 激 征 一 般 较 明 显, 锥 体 束 征 多 较 轻 且 出 现 较 晚
(2) 脑 膜 腔 炎 型 : 除 脑 膜 受 累 外, 尚 有 脑 实 质 受 累, 故 称 为 隐 球 菌 性 脑 膜 脑 炎 隐 球 菌 可 侵 犯 大 脑 小 脑 桥 脑 或 延 脑, 因 脑 实 质 受 累 部 位 的 不 同 而 有 相 应 的 脑 灶 性 损 害 征 象 性 癫 痫 发 作 等 ( 图 2) (3) 肉 芽 肿 型 : 较 少 见, 是 新 生 隐 球 菌 侵 犯 脑 实 质 后 形 成 的 一 种 炎 症 性 肉 芽 肿 病 变 好 发 于 大 脑 小 脑 和 脑 干 的 脊 髓 部 位 位 于 脑 实 质 内 的 肉 芽 肿, 可 表 现 为 脑 部 占 位 性 病 变 的 症 状 体 征 (4) 囊 肿 型 : 由 隐 球 菌 刺 激 脑 膜 形 成 囊 肿 所 致 蛛 网 膜 可 明 显 增 厚, 蛛 网 膜 腔 内 可 形 成 单 个 或 多 个 囊 肿, 囊 肿 内 为 无 色 透 明 的 液 体, 表 现 为 颅 内 占 位 性 病 变 3. 肺 隐 球 菌 病 肺 部 是 隐 球 菌 侵 入 的 门 户 原 发 性 肺 部 感 染 一 般 症 状 较 轻 约 有 1/3 病 例 无 症 状, 又 有 自 愈 倾 向 初 发 常 有 上 呼 吸 道 感 染 的 症 状, 继 而 表 现 为 支 气 管 肺 炎 可 有 咳 嗽 咳 痰 胸 部 隐 痛, 痰 中 可 有 多 量 菌 体 4. 其 他 部 位 的 隐 球 菌 病 包 括 骨 和 关 节 以 及 前 列 腺 肝 脾 淋 巴 结 等 组 织 器 官 均 可 累 及 但 都 较 为 少 见, 或 常 伴 发 于 中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌 病 及 肺 隐 球 菌 病 并 发 症 可 并 发 肉 芽 肿, 囊 肿 少 数 重 症 患 者 可 并 发 脑 膜 炎, 脑 水 肿, 甚 至 脑 疝, 败 血 症 等 实 验 室 检 查 1. 真 菌 检 查 (1) 涂 片 检 查 : 取 脑 脊 液 痰 血 尿 胸 水 或 皮 损 处 分 泌 物, 作 墨 汁 涂 片 镜 检, 新 生 隐 球 菌 在 镜 下 为 圆 形 或 椭 圆 的 双 层 壁 孢 子, 直 径 4~6µm, 外 有 一 层
宽 阔 荚 膜, 边 缘 清 楚 完 整, 单 个 出 芽 ; 新 生 隐 球 菌 格 特 变 种 则 为 3~7 个 芽 生 菌 体 发 现 隐 球 菌 的 诊 断 则 可 建 立 (2) 隐 球 菌 培 养 : 将 标 本 接 种 在 沙 氏 (Sabouraud) 培 养 基 内 培 养,2~4 天 有 隐 球 菌 生 长 可 明 确 诊 断 2. 活 组 织 检 查 取 局 灶 病 变 组 织 作 PAS 染 色, 发 现 隐 球 菌 可 确 诊 3. 抗 原 抗 体 检 查 用 胶 乳 凝 集 试 验 或 酶 标 法 测 定 脑 脊 液 等 标 本 中 隐 球 菌 荚 膜 多 糖 抗 原, 阳 性 结 果 有 辅 助 诊 断 意 义 4. 脑 脊 液 常 规 检 查 隐 球 菌 性 脑 膜 炎 者, 其 压 力 明 显 升 高, 糖 定 量 显 著 下 降, 蛋 白 含 量 增 加 其 他 辅 助 检 查 X 线 摄 片 : 疑 为 肺 隐 球 菌 病 应 做 X 检 查 ( 图 3) 诊 断 根 据 临 床 表 现, 真 菌 学 检 查 般 可 确 诊 对 于 中 枢 神 经 系 统 性 隐 球 菌 病, 采 用 胶 乳 凝 集 试 验 等 方 法 检 查 隐 球 菌 多 糖 抗 原 对 早 期 诊 断 有 较 大 参 考 意 义 鉴 别 诊 断 1. 中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌 病 应 与 结 核 性 脑 膜 炎 和 治 疗 不 全 的 化 脓 性 脑 膜 炎 作 重 点 鉴 别 其 他 如 脑 脓 肿 颅 内 肿 瘤 等 亦 应 与 之 鉴 别 2. 肺 隐 球 菌 病 应 与 肺 肿 瘤 或 结 核 鉴 别 治 疗
1. 抗 真 菌 药 物 治 疗 根 据 病 变 部 位 和 患 者 的 免 疫 状 态 的 不 同, 隐 球 菌 病 的 抗 病 原 治 疗 有 差 异 无 明 显 免 疫 缺 陷 的 肺 隐 球 菌 病 患 者 通 常 无 需 抗 真 菌 治 疗 而 很 快 自 愈 其 他 部 位 的 隐 球 菌 病, 尤 其 是 中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌 病 和 有 免 疫 缺 陷 的 肺 隐 球 病 患 者, 如 艾 滋 病 等, 或 同 时 有 肺 外 隐 球 菌 病, 以 及 肺 隐 球 菌 病 进 行 性 加 重 时, 均 应 进 行 抗 真 菌 治 疗 (1) 两 性 霉 素 B: 仍 是 治 疗 中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌 病 的 首 选 药 物, 静 脉 滴 注 须 从 小 剂 量 开 始, 以 后 每 日 递 增 对 于 危 重 病 人 还 可 采 用 鞘 内 注 射 治 疗, 以 提 高 脑 脊 液 内 的 药 物 浓 度 常 见 两 性 霉 素 B 毒 副 作 用 : 1 即 刻 反 应 : 如 发 热 寒 战 头 痛 恶 心 呕 吐 及 食 欲 不 振 2 重 要 脏 器 损 害 : 如 肾 功 能 损 害, 可 见 于 半 数 患 者 尿 中 出 现 蛋 白, 红 白 细 胞 及 管 型 若 血 尿 素 氮 超 过 正 常 1 倍 血 清 肌 酐 高 于 265.2µmol/L 时, 应 减 量 或 停 药 ; 肝 功 能 及 心 肌 损 害 亦 较 常 见, 曾 有 出 现 心 室 纤 颤 而 死 亡 的 报 道 部 分 患 者 出 现 贫 血, 偶 有 血 小 板 及 白 细 胞 减 少 3 电 解 质 紊 乱 : 其 中 低 钾 血 症 最 多 4 静 脉 炎 : 见 于 多 次 注 射 后 的 静 脉 孕 妇 禁 用 本 药 (2) 两 性 霉 素 B 脂 质 体 : 减 少 了 与 人 体 细 胞 膜 上 胆 固 醇 的 结 合, 却 增 加 了 对 真 菌 外 膜 上 麦 角 固 醇 的 结 合, 且 脂 质 体 中 的 两 性 霉 素 B 缓 慢 释 放 进 人 体 内, 故 降 低 了 两 性 霉 素 B 的 毒 副 作 用, 特 别 是 降 低 了 对 肾 的 毒 性 作 用 适 应 证 : 各 种 严 重 的 系 统 性 真 菌 病 ; 用 传 统 两 性 霉 素 B 或 其 他 抗 真 菌 药 治 疗 无 效 的 病 人 ; 对 传 统 两 性 霉 素 B 不 能 耐 受 或 有 禁 忌 的 真 菌 感 染, 如 肾 功 能 不 全 明 显 的 贫 血 患 者 等 ; 用 于 器 官 移 植 骨 髓 移 植 等 真 菌 感 染 的 治 疗 和 预 防 (3) 氟 胞 嘧 啶 : 对 隐 球 菌 的 最 低 抑 菌 浓 度 为 0.097~78µg/ml, 口 服 吸 收 良 好, 易 透 过 血 脑 屏 障, 脑 脊 液 的 浓 度 可 达 血 浓 度 的 64%~68% 可 口 服 或 静 脉 用 药 主 要 不 良 反 应 : 食 欲 不 振, 恶 心 呕 吐 等 消 化 道 症 状 ; 肝 功 能 损 害, 造 血 系 统 抑 制, 对 肾 功 能 亦 有 影 响 故 主 张 血 药 浓 度 监 测, 维 持 在 50~100µg/ml 的 水 平 为 佳 孕 妇 禁 用 氟 胞 嘧 啶 单 独 应 用 易 产 生 耐 药, 多 与 两 性 霉 素 B 等 联 合 使 用 (4) 氟 康 唑 : 为 广 谱 三 唑 类 新 型 抗 真 菌 药, 水 溶 性 好, 口 服 吸 收 完 全, 易 通 过 血 脑 屏 障, 脑 脊 液 浓 度 可 达 血 浆 浓 度 的 90% 半 减 期 36h, 对 新 型 隐 球 菌 的 最
低 抑 菌 浓 度 为 3.12~6.25µg/m1 一 般 初 用 静 脉 滴 注, 病 情 稳 定 和 脑 脊 液 中 新 型 隐 球 菌 阴 转 后 改 为 口 服 本 药 副 作 用 较 轻, 发 生 率 约 10%, 有 消 化 道 反 应 如 恶 心 呕 吐 等, 其 次 为 皮 疹 和 头 痛 头 晕 失 眠 等 单 用 氟 康 唑 治 疗 隐 球 菌 脑 膜 炎 的 疗 效 并 不 理 想, 且 国 外 近 年 陆 续 有 耐 药 菌 株 的 出 现, 故 本 药 常 用 于 对 两 性 霉 素 B 和 氟 胞 嘧 啶 有 禁 忌 不 能 耐 受 或 治 疗 失 败 者 亦 作 为 长 期 维 持 巩 固 疗 效 的 用 药 氟 康 唑 可 与 两 性 霉 素 B 或 氟 胞 嘧 啶 联 合 用 药, 但 对 其 疗 效 目 前 尚 未 达 成 共 识, 有 待 于 积 累 更 多 的 资 料 (5) 伊 曲 康 唑 : 广 谱 三 唑 类 抗 真 菌 药, 口 服 吸 收 不 佳, 不 易 通 过 血 脑 屏 障, 但 在 脑 组 织 中 的 浓 度 较 高 对 隐 球 菌 的 最 低 抑 菌 浓 度 为 0.01~12.5µg/ml 不 及 氟 康 唑 应 用 广 泛 2. 对 症 治 疗 (1) 降 低 颅 内 压 : 常 用 20% 甘 露 醇, 亦 可 用 人 体 白 蛋 白 50% 葡 萄 糖 加 速 尿, 静 脉 用 药 与 甘 露 醇 交 替 应 用, 可 加 强 降 压 效 果 对 顽 固 性 颅 内 高 压 内 科 治 疗 无 效 者, 可 用 脑 室 引 流 方 法 来 减 压 (2) 纠 正 电 解 质 紊 乱 : 中 枢 神 经 隐 球 菌 病 患 者, 由 于 应 用 两 性 霉 素 B 对 肾 功 能 的 损 害, 且 大 量 使 用 脱 水 利 尿 药 物, 易 造 成 低 血 钾 症, 亦 可 出 现 低 钠 和 低 氯 血 症, 均 应 及 时 补 充 3. 支 持 疗 法 (1) 营 养 支 持 : 中 枢 神 经 系 统 隐 球 菌 病 患 者 体 质 不 佳, 很 难 耐 受 时 间 长 毒 副 作 用 明 显 的 抗 真 菌 疗 法, 是 导 致 不 能 完 成 疗 程 的 重 要 原 因 因 此, 应 尽 力 保 证 病 人 的 营 养 需 要 对 清 醒 患 者 鼓 励 其 进 食 高 热 量 高 蛋 白 高 维 生 素 食 物 不 能 进 食 者, 经 鼻 饲 或 静 脉 途 径 提 供, 辅 以 白 蛋 白 等 血 制 品, 以 维 持 体 力 (2) 免 疫 促 进 剂 治 疗 : 细 胞 免 疫 功 能 障 碍 常 是 新 型 隐 球 菌 致 病 的 基 础 可 选 用 如 脑 腺 肽 ( 素 ) γ- 干 扰 素 等 细 胞 免 疫 促 进 剂 来 辅 助 治 疗 4. 手 术 治 疗 对 局 限 性 的 皮 肤 肺 骨 隐 球 菌 病 及 脑 隐 球 菌 肉 芽 肿 等, 在 抗 真 菌 药 物 治 疗 的 同 时, 可 采 用 手 术 切 除 的 方 法 来 清 除 病 灶, 达 到 根 治 预 后 无 明 显 免 疫 缺 陷 的 肺 隐 球 菌 病 者, 无 需 抗 真 菌 治 疗 常 能 自 愈 隐 球 菌 脑 病 在 完 成 抗 真 菌 治 疗 后, 亦 有 30% 左 右 不 能 痊 愈 艾 滋 病 患 者 并 发 的 新 型 隐 球 菌 性 脑 膜 炎, 少 有 治 愈 者, 通 常 需 终 生 用 药
预 防 1. 积 极 治 疗 基 础 病, 增 强 病 人 机 体 免 疫 力 2. 长 期 应 用 免 疫 抑 制 剂 者 应 主 动 给 予 预 防 性 抗 真 菌 药 物, 或 免 疫 增 强 剂 3. 对 危 重 病 人 加 强 保 护 性 隔 离, 注 意 保 持 环 境 的 清 洁 干 燥, 控 制 出 入 人 员 的 流 动 4. 积 极 治 疗 皮 肤 黏 膜 的 真 菌 感 染, 防 止 血 源 性 播 散