中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志 摇 澡 贼 贼 责 : 辕 辕 憎 憎 憎 援 遭 蚤 燥 贼 澡 藻 则 援 燥 则 早 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则, 韵 糟 贼 援 圆 园 员 园, 灾 燥 造 援 员 苑, 晕 燥 援 缘 源 愿 苑 阅 韵 陨 : 员 园 援 猿 愿 苑 圆 辕 躁 援 蚤 泽 泽 灶 援 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 援 圆 园 员 园 援 园 缘 援 园 园 员 专 家 论 坛 肿 瘤 相 关 中 性 粒 细 胞 与 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 王 青 青 ( 浙 江 大 学 医 学 院 免 疫 学 研 究 所 浙 江 杭 州 猿 员 园 园 缘 愿 ) 摇 摇 王 青 青, 教 授, 博 士 生 导 师, 浙 江 大 学 医 学 院 免 疫 学 研 究 所 副 所 长 ; 兼 任 浙 江 省 免 疫 学 会 肿 瘤 免 疫 专 业 委 员 会 副 主 任 委 员, 中 国 免 疫 学 会 移 植 免 疫 专 业 委 员 会 委 员 员 怨 怨 源 年 于 浙 江 医 科 大 学 临 床 医 学 系 获 学 士 学 位, 圆 园 园 园 年 获 浙 江 大 学 肿 瘤 学 博 士 学 位 主 要 从 事 恶 性 肿 瘤 免 疫 逃 逸 机 制 肿 瘤 免 疫 辕 基 因 治 疗 免 疫 新 分 子 的 克 隆 和 功 能 以 及 新 型 非 病 毒 基 因 导 入 系 统 的 研 究 近 年 来 在 国 内 外 发 表 学 术 论 文 多 篇, 其 中 以 第 一 或 通 讯 作 者 在 允 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 郧 藻 灶 藻 栽 澡 藻 则 悦 澡 藻 皂 悦 燥 皂 皂 等 国 际 期 刊 发 表 杂 悦 陨 收 录 论 文 员 园 余 篇 以 第 一 发 明 人 获 得 授 权 的 国 家 发 明 专 利 猿 项, 作 为 负 责 人 承 担 了 国 家 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目 愿 远 猿 计 划 等 多 项 国 家 级 科 研 课 题, 曾 获 全 国 百 篇 优 秀 博 士 论 文 第 七 届 浙 江 省 青 年 科 技 奖, 并 入 选 教 育 部 新 世 纪 人 才 计 划 耘 鄄 皂 葬 蚤 造 : 憎 择 择 岳 扎 躁 怎 援 藻 凿 怎 援 糟 灶 [ 摘 摇 要 ] 肿 瘤 微 环 境 中 除 了 肿 瘤 细 胞 外, 还 存 在 多 种 类 型 的 其 他 细 胞, 包 括 基 质 细 胞 内 皮 细 胞 和 各 种 免 疫 细 胞 ( 如 悦 阅 源 和 悦 阅 愿 栽 细 胞 树 突 状 细 胞 晕 运 细 胞 巨 噬 细 胞 中 性 粒 细 胞 等 ) 近 年 来 研 究 发 现, 肿 瘤 相 关 中 性 粒 细 胞 ( 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 鄄 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽, 栽 粤 晕 泽 ) 在 肿 瘤 发 生 和 发 展 中 发 挥 着 重 要 的 作 用 栽 粤 晕 泽 可 以 通 过 多 种 机 制 促 进 肿 瘤 的 生 长 和 转 移, 这 些 机 制 包 括 栽 粤 晕 泽 释 放 的 弹 性 蛋 白 酶 促 进 肿 瘤 增 殖 和 转 移, 栽 粤 晕 泽 分 泌 基 质 金 属 蛋 白 酶 促 进 肿 瘤 血 管 的 生 成, 同 时 高 度 活 化 的 栽 粤 晕 泽 也 可 杀 伤 肿 瘤 细 胞 起 抗 肿 瘤 的 作 用 对 栽 粤 晕 泽 的 深 入 研 究 为 肿 瘤 免 疫 提 供 了 新 的 认 识, 以 栽 粤 晕 泽 及 其 分 泌 的 一 些 分 子 作 为 靶 点 来 调 控 栽 粤 晕 泽 的 功 能, 可 能 成 为 干 预 肿 瘤 发 生 发 展 的 重 要 方 法 [ 关 键 词 ] 摇 肿 瘤 相 关 中 性 粒 细 胞 ; 肿 瘤 ; 粒 细 胞 弹 性 蛋 白 酶 ; 基 质 金 属 蛋 白 酶 [ 中 图 分 类 号 ] 摇 砸 苑 猿 园 援 圆 ; 砸 猿 怨 圆 援 员 摇 摇 摇 摇 [ 文 献 标 志 码 ] 粤 摇 摇 摇 摇 [ 文 章 编 号 ] 摇 员 园 园 苑 鄄 猿 愿 缘 载 ( 圆 园 员 园 ) 园 缘 鄄 园 源 愿 苑 鄄 园 缘 栽 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 蚤 灶 贼 怎 皂 燥 则 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 葬 灶 凿 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 宰 粤 晕 郧 匝 蚤 灶 早 鄄 择 蚤 灶 早 ( 陨 灶 泽 贼 蚤 贼 怎 贼 藻 燥 枣 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 燥 早 赠, 在 澡 藻 躁 蚤 葬 灶 早 哉 灶 蚤 增 藻 则 泽 蚤 贼 赠 杂 糟 澡 燥 燥 造 燥 枣 酝 藻 凿 蚤 糟 蚤 灶 藻, 匀 葬 灶 早 扎 澡 燥 怎 猿 员 园 园 缘 愿, 在 澡 藻 躁 蚤 葬 灶 早, 悦 澡 蚤 灶 葬 ) [ 粤 遭 泽 贼 则 葬 糟 贼 ] 陨 灶 葬 凿 凿 蚤 贼 蚤 燥 灶 贼 燥 贼 澡 藻 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 泽, 贼 澡 藻 则 藻 葬 则 藻 皂 葬 灶 赠 燥 贼 澡 藻 则 糟 藻 造 造 泽 蚤 灶 贼 澡 藻 贼 怎 皂 燥 则 皂 蚤 糟 则 燥 藻 灶 增 蚤 则 燥 灶 皂 藻 灶 贼, 泽 怎 糟 澡 葬 泽 贼 澡 藻 泽 贼 则 燥 皂 葬 造 糟 藻 造 造 泽, 藻 灶 凿 燥 贼 澡 藻 造 蚤 葬 造 糟 藻 造 造 泽, 悦 阅 源 葬 灶 凿 悦 阅 愿 造 赠 皂 责 澡 燥 糟 赠 贼 藻 泽, 晕 运 糟 藻 造 造 泽, 皂 葬 糟 则 燥 责 澡 葬 早 藻 泽 葬 灶 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽, 藻 贼 糟 援 砸 藻 糟 藻 灶 贼 泽 贼 怎 凿 蚤 藻 泽 澡 葬 增 藻 枣 燥 怎 灶 凿 贼 澡 葬 贼 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 ( 栽 粤 晕 泽 ) 责 造 葬 赠 蚤 皂 责 燥 则 贼 葬 灶 贼 则 燥 造 藻 泽 蚤 灶 贼 澡 藻 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 葬 灶 凿 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 泽 援 栽 粤 晕 泽 糟 葬 灶 责 则 燥 皂 燥 贼 藻 贼 怎 皂 燥 则 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 葬 灶 凿 皂 藻 贼 葬 泽 贼 葬 泽 蚤 泽 贼 澡 则 燥 怎 早 澡 增 葬 则 蚤 燥 怎 泽 皂 藻 糟 澡 葬 灶 蚤 泽 皂 泽, 泽 怎 糟 澡 葬 泽 栽 粤 晕 泽 责 则 燥 皂 燥 贼 蚤 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 责 则 燥 造 蚤 枣 藻 则 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 灶 凿 皂 藻 贼 葬 泽 贼 葬 泽 蚤 泽 遭 赠 泽 藻 糟 则 藻 贼 蚤 灶 早 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻, 责 则 燥 皂 燥 贼 蚤 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 葬 灶 早 蚤 燥 早 藻 灶 藻 泽 蚤 泽 遭 赠 泽 藻 糟 则 藻 贼 蚤 灶 早 皂 葬 贼 则 蚤 曾 皂 藻 贼 葬 造 造 燥 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 葬 泽 藻, 葬 灶 凿 澡 蚤 早 澡 造 赠 葬 糟 贼 蚤 鄄 增 葬 贼 藻 凿 栽 粤 晕 泽 藻 曾 藻 则 贼 蚤 灶 早 葬 灶 贼 蚤 鄄 贼 怎 皂 燥 则 葬 糟 贼 蚤 增 蚤 贼 赠 遭 赠 噪 蚤 造 造 蚤 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 糟 藻 造 造 泽 援 云 怎 则 贼 澡 藻 则 泽 贼 怎 凿 赠 燥 灶 栽 粤 晕 泽 糟 葬 泽 贼 泽 灶 藻 憎 造 蚤 早 澡 贼 泽 燥 灶 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 泽 ; 葬 灶 凿 怎 泽 蚤 灶 早 栽 粤 晕 泽 葬 灶 凿 皂 燥 造 藻 糟 怎 造 藻 泽 泽 藻 糟 则 藻 贼 藻 凿 遭 赠 栽 粤 晕 泽 葬 泽 贼 葬 则 早 藻 贼 泽 皂 葬 赠 遭 藻 糟 燥 皂 藻 葬 灶 蚤 皂 责 燥 则 贼 葬 灶 贼 泽 贼 则 葬 贼 藻 早 赠 枣 燥 则 蚤 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 蚤 灶 早 贼 澡 藻 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 葬 灶 凿 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 泽 援 [ 运 藻 赠 憎 燥 则 凿 泽 ] 摇 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 ( 栽 粤 晕 泽 ); 灶 藻 燥 责 造 葬 泽 皂 葬 泽 ; 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 ; 皂 葬 贼 则 蚤 曾 皂 藻 贼 葬 造 造 燥 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 葬 泽 藻 [ 悦 澡 蚤 灶 允 悦 葬 灶 糟 藻 则 月 蚤 燥 贼 澡 藻 则, 圆 园 员 园, 员 苑 ( 缘 ): 源 愿 苑 鄄 源 怨 员 ] 摇 摇 摇 动 物 实 验 和 临 床 研 究 的 很 多 证 据 表 明, 在 复 杂 的 肿 瘤 微 环 境 中, 免 疫 细 胞 在 肿 瘤 的 进 展 中 扮 演 了 非 常 重 要 的 角 色 肿 瘤 微 环 境 中 存 在 多 种 类 型 的 免 疫 细 胞, 包 括 悦 阅 源 和 悦 阅 愿 栽 细 胞 树 突 状 细 胞 自 然 杀 伤 细 胞 巨 噬 细 胞 中 性 粒 细 胞 等 肿 瘤 的 进 展 在 很 大 程 度 上 依 赖 于 肿 瘤 浸 润 白 细 胞, 包 括 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 ( 贼 怎 皂 燥 则 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 皂 葬 糟 则 燥 责 澡 葬 早 藻 泽, 栽 粤 酝 泽 ), 栽 粤 酝 泽 在 肿 瘤 组 织 中 的 分 布 影 响 着 肿 瘤 分 期 以 及 肿 [ 员 瘤 进 展 能 力 ] 对 于 中 性 粒 细 胞 在 肿 瘤 中 的 作 用 一 直 没 有 受 到 太 多 的 关 注 较 早 的 研 究 认 为, 中 性 粒 细 胞 有 一 定 [ 基 金 项 目 ] 摇 国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目 ( 晕 燥 援 猿 园 愿 苑 圆 猿 苑 苑 ) 孕 则 燥 躁 藻 糟 贼 泽 怎 责 责 燥 则 贼 藻 凿 遭 赠 贼 澡 藻 晕 葬 贼 蚤 燥 灶 葬 造 晕 葬 贼 怎 则 葬 造 杂 糟 蚤 藻 灶 糟 藻 云 燥 怎 灶 凿 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 悦 澡 蚤 灶 葬 ( 晕 燥 援 猿 园 愿 苑 圆 猿 苑 苑 )
源 愿 愿 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 员 园 年 员 园 月, 员 苑 ( 缘 ) 的 抗 肿 瘤 作 用, 但 并 不 是 体 内 主 要 的 抗 肿 瘤 效 应 细 胞, 因 此 其 没 有 受 到 足 够 的 重 视 中 性 粒 细 胞 也 称 多 形 核 白 细 胞 ( 责 燥 造 赠 皂 燥 则 责 澡 燥 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 造 藻 怎 噪 燥 糟 赠 贼 藻 泽, 孕 酝 晕 泽 ), 占 血 液 白 细 胞 总 数 的 缘 园 豫 耀 远 园 豫, 具 有 强 [ 圆 大 的 吞 噬 杀 菌 功 能 ] 中 性 粒 细 胞 在 炎 症 趋 化 因 子 的 作 用 下 迁 移 到 炎 症 部 位, 通 过 胞 吞 作 用 吞 噬 细 菌, 形 成 吞 噬 溶 酶 体, 接 着 细 胞 内 预 先 合 成 的 颗 粒 内 容 物 释 放 进 入 吞 噬 溶 酶 体, 溶 解 和 杀 伤 吞 噬 溶 酶 体 [ 圆 鄄 源 中 的 细 菌 ] [ 缘 ] 近 年 的 研 究 表 明, 中 性 粒 细 胞 具 有 抗 肿 瘤 作 用, 其 作 用 机 制 与 其 杀 菌 机 制 类 似, 通 过 产 生 活 性 氧 和 分 泌 细 胞 因 子 非 特 异 性 地 杀 伤 肿 瘤, 且 对 人 体 的 多 种 肿 瘤 均 有 杀 伤 作 用 越 来 越 多 的 实 验 证 据 表 明, 肿 瘤 条 件 下 被 诱 导 的 肿 瘤 相 关 中 性 粒 细 胞 ( 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽, 栽 粤 晕 泽 ) 在 肿 瘤 微 环 境 中 对 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 发 挥 着 非 常 重 要 的 作 用, 不 容 忽 视 员 摇 栽 粤 晕 泽 与 肿 瘤 发 生 发 展 的 关 系 栽 粤 晕 泽 主 要 是 指 肿 瘤 微 环 境 中 浸 润 的 中 性 粒 细 胞, 形 态 上 为 成 熟 粒 细 胞, 表 达 中 性 粒 细 胞 的 一 些 表 面 标 志 随 着 研 究 的 深 入, 发 现 栽 粤 晕 泽 与 肿 瘤 的 关 [ 远 鄄 愿 ] 系 复 杂 一 些 临 床 研 究 已 证 明, 在 多 种 不 同 的 肿 瘤 患 者 中 栽 粤 晕 泽 与 肿 瘤 的 复 发 相 关, 栽 粤 晕 泽 的 存 在 降 低 了 肿 瘤 患 者 的 缘 年 生 存 率 ; 而 且 外 周 血 中 性 粒 细 胞 的 计 数 也 与 结 肠 癌 小 细 胞 肺 癌 以 及 转 移 性 黑 素 瘤 的 预 后 相 关 虽 然 临 床 研 究 的 报 道 不 是 很 多, 但 绝 大 多 数 已 有 的 研 究 都 显 示, 栽 粤 晕 泽 与 肿 瘤 预 后 及 患 [ 怨 ] 者 生 存 期 呈 负 相 关 允 藻 灶 泽 藻 灶 等 最 近 发 现, 肿 瘤 内 的 悦 阅 远 远 遭 中 性 粒 细 胞 是 预 测 肾 癌 患 者 病 死 率 的 一 个 独 立 指 标 [ 员 园 ] 最 近 云 则 蚤 凿 造 藻 灶 凿 藻 则 等 的 研 究 表 明, 栽 粤 晕 泽 既 有 抑 制 肿 瘤 生 长 的 晕 员 型, 又 有 促 进 肿 瘤 生 长 和 恶 性 转 移 的 晕 圆 型, 类 似 于 肿 瘤 相 关 巨 噬 细 胞 ( 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 鄄 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 皂 葬 糟 则 燥 责 澡 葬 早 藻 泽, 栽 粤 酝 泽 ) 的 两 面 性 表 型 栽 粤 酝 泽 与 栽 粤 晕 泽 是 组 成 肿 瘤 微 环 境 中 肿 瘤 浸 润 白 细 胞 的 重 要 细 胞 群 体, 两 者 可 用 形 态 和 一 些 表 面 标 志 进 行 区 分 ( 如 小 鼠 蕴 赠 远 郧 是 较 特 异 的 粒 细 胞 标 志, 云 源 辕 愿 园 则 较 特 异 地 表 达 于 巨 噬 细 胞 ) 以 悦 阅 员 员 遭 蕴 再 远 郧 为 标 记 的 存 在 于 肿 瘤 微 环 境 中 的 一 群 中 性 粒 细 胞, 可 能 属 于 髓 源 抑 制 性 细 胞 ( 皂 赠 藻 造 燥 蚤 凿 鄄 凿 藻 则 蚤 增 藻 凿 泽 怎 责 责 则 藻 泽 泽 燥 则 糟 藻 造 造 泽, 酝 阅 杂 悦 泽 ) 的 一 个 亚 群 但 一 些 研 究 者 认 为, 酝 阅 杂 悦 泽 主 要 是 指 不 成 熟 的 髓 系 细 胞, 栽 粤 晕 泽 的 表 型 是 成 熟 的, 所 以 并 不 能 完 全 等 同 于 酝 阅 杂 悦 泽 的 一 个 亚 [ 员 员 群 ] 栽 粤 晕 泽 是 来 自 于 酝 阅 杂 悦 泽 的 分 化 还 是 直 接 由 中 性 粒 细 胞 在 肿 瘤 诱 导 下 变 化 而 来, 目 前 仍 不 清 楚 [ 员 圆 ] 有 学 者 认 为, 中 性 粒 细 胞 可 分 为 四 种 类 型 : ( 员 ) 循 环 中 初 始 型 中 性 粒 细 胞 ;( 圆 ) 轻 度 活 化 的 中 性 粒 细 胞 ( 如 伤 口 愈 合 时 的 中 性 粒 细 胞 );( 猿 ) 活 化 的 中 性 粒 细 胞 ( 如 急 性 感 染 时 );( 源 ) 高 度 活 化 的 中 性 粒 细 胞 ( 如 发 生 败 血 症, 细 胞 毒 性 物 质 释 放 造 成 组 织 损 伤 时 ) 循 环 中 初 始 型 中 性 粒 细 胞 进 入 到 肿 瘤 局 部 时, 并 不 释 放 大 量 的 蛋 白 酶 或 活 性 氧 到 肿 瘤 细 [ 员 猿 胞 表 面 ], 而 是 产 生 适 度 的 酶 造 成 宿 主 组 织 的 损 伤 ; 而 当 其 高 度 活 化 时 能 发 挥 细 胞 毒 性 作 用 以 及 抗 肿 瘤 效 应 因 此, 似 乎 可 以 认 为, 中 性 粒 细 胞 的 抗 肿 [ 缘 瘤 或 促 肿 瘤 表 型 是 与 其 活 化 的 程 度 相 关 ] 圆 摇 栽 粤 晕 泽 促 进 肿 瘤 的 生 长 和 转 移 及 其 相 关 机 制 圆 援 员 摇 栽 粤 晕 泽 释 放 的 粒 细 胞 弹 性 蛋 白 酶 对 肿 瘤 生 长 的 影 响 粒 细 胞 弹 性 蛋 白 酶 ( 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻, 晕 耘 ) 是 中 性 粒 细 胞 释 放 的 诸 多 蛋 白 酶 中 最 重 要 的 一 种 蛋 白 酶, 是 防 御 细 菌 感 染 的 重 要 酶 类 晕 耘 属 于 糜 蛋 白 酶 超 家 族 成 员 之 一, 为 含 有 圆 员 愿 个 氨 基 酸 残 基 和 源 个 二 硫 键 的 糖 蛋 白, 主 要 来 源 于 中 性 粒 细 胞, 在 单 核 细 胞 和 肥 大 细 胞 中 也 有 少 量 存 在 晕 耘 的 转 录 与 合 成 主 要 在 幼 稚 细 胞 阶 段, 然 后 被 严 格 控 制 在 中 性 粒 细 胞 嗜 苯 胺 蓝 的 颗 粒 内, 并 受 到 多 种 内 源 性 蛋 白 酶 抑 制 剂 的 调 控 静 止 的 中 性 粒 细 胞 不 释 放 晕 耘, 以 免 对 正 常 组 织 造 成 损 伤 ; 在 感 染 等 状 态 时, 中 性 粒 细 胞 快 速 释 放 高 水 平 晕 耘, 发 挥 杀 灭 病 原 微 生 物 的 作 [ 员 源 鄄 员 缘 用 晕 耘 与 人 类 许 多 疾 病 的 发 生 发 展 相 关 研 究 表 明, 晕 耘 能 降 解 几 乎 所 有 的 细 胞 外 基 质 蛋 白 和 许 多 重 要 的 血 浆 蛋 白, 对 肿 瘤 的 发 生 具 有 直 接 或 间 接 的 促 进 作 用 晕 耘 参 与 肿 瘤 发 生 和 调 控 的 机 制, 目 前 认 为 主 要 是 通 过 溶 解 组 织 的 多 种 蛋 白, 活 化 激 肽 缓 激 肽 凝 血 纤 溶 系 统 和 花 生 四 烯 酸 等, 这 些 物 质 可 招 募 和 激 活 中 性 粒 细 胞, 释 放 更 多 的 晕 耘 和 金 属 蛋 白 酶, 破 坏 结 缔 组 织 和 微 血 管 形 成 晕 耘 与 金 属 蛋 白 酶 相 互 作 用 还 能 降 解 对 方 的 蛋 白 酶 抑 制 物, 进 一 步 加 重 组 织 破 坏, 加 速 破 坏 细 胞 间 连 接, 参 与 肿 瘤 的 发 生 和 转 移 晕 耘 可 增 加 内 皮 细 胞 表 面 黏 附 分 子 的 表 达, 增 强 肿 瘤 细 胞 对 内 皮 细 胞 的 黏 附, 为 进 一 步 形 成 肿 瘤 微 转 移 灶 创 造 条 件 晕 耘 能 刺 激 血 小 板 源 性 生 长 因 子 ( 责 造 葬 贼 藻 造 藻 贼 鄄 凿 藻 则 蚤 增 藻 凿 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则, 孕 阅 郧 云 ) 血 管 内 皮 生 长 因 子 ( 增 葬 泽 糟 怎 造 葬 则 藻 灶 凿 燥 贼 澡 藻 造 蚤 葬 造 早 则 燥 憎 贼 澡 枣 葬 糟 贼 燥 则, 灾 耘 郧 云 ) 等 的 释 放 而 介 导 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 和 肿 瘤 的 发 生, 晕 耘 还 可 通 过 阻 断 栽 晕 云 介 导 的 细 胞 凋 亡, 促 进 [ 员 远 瘤 细 胞 增 殖 ] [ 员 苑 ] 杂 贼 葬 则 糟 澡 藻 则 等 用 紫 外 线 和 化 学 方 法 诱 导 小 鼠 皮
王 青 青 援 肿 瘤 相 关 中 性 粒 细 胞 与 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 肤 肿 瘤 时 发 现, 晕 耘 缺 失 的 小 鼠 形 成 肿 瘤 的 比 率 低 于 [ 员 愿 ] 正 常 小 鼠 还 有 研 究 证 明, 晕 耘 启 动 子 基 因 序 列 多 态 性 ( 造 成 晕 耘 的 转 录 活 性 差 异 ) 与 肺 癌 发 生 密 切 相 关, 提 示 晕 耘 与 肿 瘤 的 发 生 相 关 [ 员 怨 ] 匀 燥 怎 早 澡 贼 燥 灶 等 最 新 发 表 在 晕 葬 贼 怎 则 藻 酝 藻 凿 蚤 糟 蚤 灶 藻 的 研 究 结 果 表 明, 晕 耘 在 肺 腺 癌 的 蕴 燥 曾 鄄 杂 贼 燥 责 鄄 杂 贼 燥 责 ( 蕴 杂 蕴 ) 鄄 运 鄄 则 葬 泽 的 小 鼠 模 型 中 具 有 促 进 肺 癌 细 胞 生 长 辕 的 作 用 与 晕 耘 未 敲 除 的 蕴 杂 蕴 鄄 运 鄄 则 葬 泽 辕 晕 耘 小 鼠 相 鄄 辕 鄄 比, 晕 耘 基 因 敲 除 的 蕴 杂 蕴 鄄 运 鄄 则 葬 泽 晕 耘 小 鼠 中 肺 肿 瘤 显 著 减 小, 肿 瘤 生 长 显 著 减 慢, 小 鼠 生 存 期 延 长 进 一 步 对 其 作 用 机 制 和 信 号 转 导 途 径 的 研 究 揭 示, 晕 耘 的 这 种 作 用 并 不 是 通 过 降 解 细 胞 外 基 质, 而 是 晕 耘 对 肿 瘤 细 胞 生 长 的 直 接 促 进 作 用 中 性 粒 细 胞 释 放 的 晕 耘 通 过 肿 瘤 细 胞 膜 进 入 肿 瘤 细 胞 的 内 体 ( 藻 灶 凿 燥 鄄 泽 燥 皂 藻 ), 然 后 与 其 底 物 胰 岛 素 受 体 底 物 鄄 员 ( 蚤 灶 泽 怎 造 蚤 灶 则 藻 糟 藻 责 贼 燥 则 泽 怎 遭 泽 贼 则 葬 贼 藻 鄄 员, 陨 砸 杂 鄄 员 ) 相 互 作 用 ( 已 知 陨 砸 杂 鄄 员 可 结 合 孕 陨 猿 运 的 责 愿 缘 调 节 亚 基 ), 晕 耘 降 解 陨 砸 杂 鄄 员 后, 孕 陨 猿 运 增 加, 可 结 合 更 多 的 生 长 因 子 复 合 物 ( 如 孕 阅 郧 云 与 孕 阅 郧 云 砸 ) 孕 陨 猿 运 的 活 化 进 一 步 引 起 下 游 磷 酸 化 粤 运 栽 的 增 加, 从 而 激 活 此 信 号 通 路, 促 进 肿 瘤 细 胞 [ 员 怨 的 增 殖 和 存 活 ] 晕 耘 对 肿 瘤 细 胞 的 作 用 与 其 剂 量 相 关, 在 适 度 的 剂 量 范 围 晕 耘 可 发 挥 促 肿 瘤 作 用, 若 [ 员 怨 ] 浓 度 过 高 则 导 致 肿 瘤 细 胞 的 死 亡 该 研 究 提 出 了 晕 耘 作 用 于 肿 瘤 细 胞 的 一 种 新 的 方 式 和 机 制, 并 可 为 肺 癌 及 其 他 肿 瘤 的 治 疗 提 供 新 的 思 路, 如 利 用 晕 耘 酶 抑 制 剂 来 抑 制 肿 瘤 [ 圆 园 鄄 圆 圆 ] 一 些 临 床 研 究 的 结 果 表 明, 晕 耘 与 肿 瘤 的 发 展 分 化 和 浸 润 转 移 直 接 相 关 如 脑 肿 瘤 的 研 [ 圆 圆 ] 究 发 现, 晕 耘 大 量 存 在 于 恶 性 胶 质 瘤 和 多 形 性 成 胶 质 细 胞 瘤 组 织 中, 而 晕 耘 很 少 存 在 于 肿 瘤 原 发 灶 和 低 度 恶 性 星 型 胶 质 细 胞 瘤 中 ; 并 且 癌 组 织 恶 性 程 [ 圆 猿 ] 度 越 高, 周 围 聚 集 的 中 性 粒 细 胞 越 多 宰 蚤 泽 造 藻 扎 等 研 究 了 中 性 粒 细 胞 在 支 气 管 肺 泡 癌 转 移 中 的 作 用, 发 现 人 肺 腺 癌 细 胞 系 与 中 性 粒 细 胞 相 互 作 用, 可 促 使 癌 细 胞 脱 落, 其 中 涉 及 晕 耘, 提 示 晕 耘 参 与 肿 瘤 的 转 移 晕 耘 还 是 判 断 乳 腺 癌 患 者 预 后 的 重 要 指 [ 圆 源 鄄 圆 缘 标 ], 患 者 体 内 晕 耘 浓 度 与 其 生 存 率 呈 负 相 关, 晕 耘 浓 度 较 高 的 患 者 更 倾 向 于 复 发 和 早 期 死 亡 [ 圆 远 ] 晕 耘 在 肿 瘤 中 异 常 升 高 的 原 因, 目 前 认 为 可 能 与 晕 耘 鄄 α 员 抗 胰 蛋 白 酶 平 衡 失 调 晕 耘 鄄 藻 造 葬 枣 蚤 灶 平 衡 失 调 有 [ 圆 苑 鄄 圆 愿 关 ], 而 α 员 抗 胰 蛋 白 酶 和 藻 造 葬 枣 蚤 灶 都 是 内 源 性 的 晕 耘 抑 制 剂 圆 援 圆 摇 栽 粤 晕 泽 分 泌 的 金 属 蛋 白 酶 对 肿 瘤 生 长 和 转 移 的 影 响 基 质 金 属 蛋 白 酶 鄄 怨 ( 皂 葬 贼 则 蚤 曾 皂 藻 贼 葬 造 造 燥 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 葬 泽 藻 怨, [ 圆 怨 酝 酝 孕 鄄 怨 ) 是 一 种 Ⅳ 型 胶 原 酶 ], 肿 瘤 微 环 境 中 的 肿 瘤 细 胞 肿 瘤 相 关 白 细 胞 浸 润 的 中 性 粒 细 胞 都 可 表 达 酝 酝 孕 鄄 怨 酝 酝 孕 鄄 怨 可 有 效 降 解 基 底 膜 的 主 要 成 分, 参 与 体 内 多 种 生 理 及 病 理 过 程, 如 胚 胎 发 育 创 伤 修 复 血 管 形 成 和 炎 症 等, 它 的 异 常 表 达 还 与 许 多 恶 性 [ 猿 园 鄄 猿 员 ] 肿 瘤 的 转 移 密 切 相 关 大 量 的 研 究 表 明, 酝 酝 孕 鄄 怨 可 促 进 肿 瘤 血 管 生 成, 发 挥 促 肿 瘤 效 应 在 转 移 性 蕴 藻 憎 蚤 泽 肺 癌 小 鼠 模 型 匀 孕 灾 员 远 小 鼠 皮 肤 癌 模 型 以 及 砸 陨 孕 员 鄄 栽 葬 早 圆 小 鼠 胰 岛 癌 模 型 中 都 证 实 了 酝 酝 孕 鄄 怨 的 这 种 作 用 目 前 对 于 肿 瘤 细 胞 来 源 的 酝 酝 孕 鄄 怨 在 肿 瘤 血 管 形 成 及 肿 瘤 转 移 中 的 作 用 仍 有 争 议, 但 炎 症 细 胞 来 源 的 酝 酝 孕 鄄 怨 在 肿 瘤 血 管 形 成 及 肿 瘤 进 展 中 的 作 用 还 是 很 肯 定 的 酝 酝 孕 鄄 怨 可 活 化 [ 猿 圆 灾 耘 郧 云, 促 进 新 生 血 管 形 成 ] [ 猿 圆 ] 晕 燥 扎 葬 憎 葬 等 在 酝 酝 孕 鄄 怨 基 因 敲 除 小 鼠 上 利 用 骨 髓 移 植 和 抗 郧 则 鄄 员 抗 体 介 导 的 中 性 粒 细 胞 剔 除 实 验 证 实, 中 性 粒 细 胞 来 源 的 酝 酝 孕 鄄 怨 在 砸 陨 孕 员 鄄 栽 葬 早 圆 小 鼠 胰 腺 癌 模 型 中 对 肿 瘤 血 管 生 成 和 肿 瘤 生 长 发 挥 关 键 的 作 用 粤 则 凿 蚤 [ 猿 猿 ] 等 的 研 究 结 果 进 一 步 揭 示, 在 诱 导 肿 瘤 血 管 生 成 时, 中 性 粒 细 胞 必 须 释 放 无 栽 陨 酝 孕 ( 贼 蚤 泽 泽 怎 藻 蚤 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 燥 则 燥 枣 皂 藻 贼 葬 造 造 燥 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 葬 泽 藻 ) 活 性 的 酝 酝 孕 鄄 怨 酶 原 ( 责 则 燥 酝 酝 孕 鄄 怨 ), 其 活 化 后 才 具 催 化 血 管 生 成 的 活 性 中 性 粒 细 胞 还 可 产 生 其 他 的 基 质 金 属 蛋 白 酶, [ 猿 源 ] 如 酝 酝 孕 鄄 愿 酝 酝 孕 鄄 愿 是 Ⅰ 型 胶 原 酶, 有 研 究 发 现, 中 性 粒 细 胞 来 源 的 酝 酝 孕 鄄 愿 可 抑 制 致 癌 物 ( 如 阅 月 酝 粤 和 栽 孕 粤 ) 诱 导 的 皮 肤 肿 瘤 的 生 长, 但 其 作 用 机 制 还 有 待 于 进 一 步 的 深 入 研 究 圆 援 猿 摇 栽 粤 晕 泽 来 源 的 细 胞 因 子 对 肿 瘤 的 影 响 源 愿 怨 栽 粤 晕 泽 通 过 合 成 和 分 泌 多 种 细 胞 因 子 和 趋 化 因 子 改 变 肿 瘤 局 部 微 环 境 中 细 胞 的 组 成, 参 与 肿 瘤 微 环 境 中 一 些 细 胞 表 型 的 极 化 ( 责 燥 造 葬 则 蚤 扎 葬 贼 蚤 燥 灶 ) 栽 粤 晕 泽 分 泌 的 细 胞 因 子 和 趋 化 因 子 包 括 : 栽 晕 云 鄄 α 陨 蕴 鄄 员 陨 蕴 鄄 员 圆 悦 载 悦 家 族 的 趋 化 因 子 陨 蕴 鄄 愿, 以 及 悦 悦 家 族 的 趋 [ 猿 缘 鄄 猿 远 化 因 子 ], 在 肿 瘤 的 生 长 和 进 展 中 发 挥 复 杂 的 调 控 作 用 其 中 陨 蕴 鄄 愿 是 悦 载 悦 型 趋 化 因 子, 可 与 表 达 在 内 皮 细 胞 和 栽 粤 晕 泽 细 胞 上 的 悦 载 悦 砸 圆 结 合 陨 蕴 鄄 愿 既 可 以 促 进 肿 瘤 血 管 的 形 成, 也 可 以 招 募 中 性 粒 细 胞, 提 示 在 肿 瘤 微 环 境 中, 来 自 于 栽 粤 晕 泽 的 陨 蕴 鄄 愿 可 能 产 [ 猿 远 生 一 种 正 反 馈 机 制, 维 持 栽 粤 晕 泽 的 数 量 ] [ 猿 苑 ] 此 外 还 有 研 究 表 明, 栽 粤 晕 泽 可 被 诱 导 分 泌 燥 灶 鄄 糟 燥 泽 贼 葬 贼 蚤 灶 酝, 与 乳 腺 癌 的 侵 袭 相 关 韵 灶 糟 燥 泽 贼 葬 贼 蚤 灶 酝 属 [ 猿 苑 ] 于 陨 蕴 鄄 远 家 族 的 成 员 酝 葬 则 蚤 泽 葬 等 的 研 究 表 明, 中 性 粒 细 胞 与 人 乳 腺 癌 细 胞 共 培 养 时 可 分 泌 大 量 燥 灶 鄄 糟 燥 泽 贼 葬 贼 蚤 灶 酝, 此 过 程 需 要 郧 酝 鄄 悦 杂 云 的 存 在 以 及 栽 粤 晕 泽 与 乳 腺 癌 细 胞 之 间 的 直 接 相 互 接 触 韵 灶 糟 燥 泽 贼 葬 贼 蚤 灶 酝
源 怨 园 中 国 肿 瘤 生 物 治 疗 杂 志, 圆 园 员 园 年 员 园 月, 员 苑 ( 缘 ) 可 以 诱 导 乳 腺 癌 细 胞 表 达 灾 耘 郧 云, 并 可 以 促 进 乳 腺 癌 细 胞 的 侵 袭, 灾 耘 郧 云 反 过 来 可 以 诱 导 肿 瘤 血 管 的 生 成, 从 而 进 一 步 促 进 肿 瘤 生 长 和 恶 性 转 移 猿 摇 栽 粤 晕 泽 介 导 的 抗 肿 瘤 作 用 [ 员 员 ] 近 期 云 则 蚤 凿 造 藻 灶 凿 藻 则 等 发 表 在 悦 葬 灶 糟 藻 则 悦 藻 造 造 上 的 研 究 发 现, 利 用 小 鼠 肺 癌 和 间 皮 瘤 模 型, 用 杂 酝 员 远 阻 断 栽 郧 云 鄄 β 信 号 通 路 ( 杂 酝 员 远 是 栽 郧 云 鄄 β 受 体 抑 制 剂 ), 与 未 使 用 杂 酝 员 远 组 的 小 鼠 相 比, 阻 断 栽 郧 云 鄄 β 信 号 后, 小 鼠 肿 瘤 中 浸 润 的 栽 粤 晕 泽 数 量 大 量 增 加 肿 瘤 生 长 减 缓 悦 阅 愿 栽 细 胞 的 抗 肿 瘤 效 应 被 诱 导 活 化, 并 诱 导 中 性 粒 细 胞 的 聚 集 这 些 中 性 粒 细 胞 被 激 活 后, 在 体 外 可 以 经 脱 颗 粒 释 放 活 性 氧, 杀 伤 肿 瘤 细 胞, 表 现 为 抗 肿 瘤 的 晕 员 型 如 果 使 用 抗 蕴 再 远 郧 的 单 克 隆 抗 体 剔 除 这 群 细 胞 毒 性 中 性 粒 细 胞, 可 促 进 肿 瘤 细 胞 的 增 殖 同 时 他 们 的 研 究 还 发 现, 在 未 使 用 杂 酝 员 远 组 的 小 鼠 中 ( 栽 郧 云 鄄 β 存 在 的 情 况 下 ), 剔 除 栽 粤 晕 泽 可 以 抑 制 肿 瘤 的 生 长, 说 明 栽 粤 晕 泽 具 有 促 进 肿 瘤 生 长 的 作 用 ( 晕 圆 型 极 化 ) 晕 员 型 表 现 为 对 肿 瘤 的 细 胞 毒 性, 高 表 达 栽 晕 云 鄄 α 陨 悦 粤 酝 鄄 员 等 ; 晕 圆 型 表 现 为 促 肿 瘤 作 用, 高 表 达 悦 悦 蕴 圆 悦 悦 蕴 缘 和 精 氨 酸 酶 等 这 种 既 有 促 进 肿 瘤 生 长 ( 晕 圆 型 ) 又 有 抑 制 肿 瘤 生 长 ( 晕 员 型 ) 的 两 种 不 同 极 化 方 式, 与 栽 粤 酝 泽 的 作 用 方 式 类 似 这 与 上 文 提 到 的 中 性 粒 细 胞 的 不 同 激 活 状 态 与 [ 员 圆 其 功 能 密 切 相 关 的 观 点 是 一 致 的 ] 源 摇 针 对 栽 粤 晕 泽 的 肿 瘤 治 疗 策 略 栽 粤 晕 泽 具 有 促 肿 瘤 和 抗 肿 瘤 的 两 面 性, 而 大 多 数 的 研 究 结 果 偏 向 于 栽 粤 晕 泽 的 促 肿 瘤 作 用, 不 过 也 不 能 忽 视 栽 粤 晕 泽 的 抗 肿 瘤 作 用 目 前 针 对 栽 粤 晕 泽 的 肿 瘤 治 疗 策 略 主 要 是 通 过 抑 制 栽 粤 晕 泽 的 促 肿 瘤 作 用, 包 括 抑 制 栽 粤 晕 泽 分 泌 的 一 些 蛋 白 酶 类 ( 如 晕 耘 抑 制 剂 的 抗 肿 瘤 作 用 正 在 研 究 之 中 ), 阻 断 栽 粤 晕 泽 分 泌 的 细 胞 因 子 趋 化 因 子 的 功 能, 或 者 阻 断 由 其 他 细 胞 分 泌 但 可 以 影 响 栽 粤 晕 泽 功 能 的 细 胞 因 子 如 栽 郧 云 鄄 β 剔 除 肿 瘤 微 环 境 中 的 栽 粤 晕 泽 也 不 失 为 一 个 治 疗 方 案 如 [ 员 员 ] 云 则 蚤 凿 造 藻 灶 凿 藻 则 等 的 实 验, 利 用 抗 蕴 再 远 郧 单 克 隆 抗 体 剔 除 肿 瘤 微 环 境 内 的 栽 粤 晕 泽, 可 增 加 肿 瘤 微 环 境 中 的 悦 阅 愿 栽 细 胞 的 活 性, 减 缓 了 小 鼠 体 内 肿 瘤 的 生 长 但 这 种 剔 除 作 用 应 将 它 局 限 于 肿 瘤 内 部 或 较 小 的 范 围 内, 否 则 可 能 引 起 机 体 天 然 免 疫 功 能 受 损 而 致 反 复 感 染 另 一 个 思 路 是, 诱 导 栽 粤 晕 泽 活 化 使 其 释 放 砸 韵 杂 等 活 性 物 质, 发 挥 杀 伤 肿 瘤 的 作 用 但 如 何 精 细 调 控 栽 粤 晕 泽 活 化 的 程 度, 使 其 不 对 机 体 的 正 常 组 [ 员 圆 织 造 成 损 伤 是 非 常 困 难 的 问 题 ] 缘 摇 结 摇 语 尽 管 一 直 以 来 中 性 粒 细 胞 与 肿 瘤 的 关 系 没 有 受 到 重 视, 但 新 近 研 究 发 现, 栽 粤 晕 泽 与 肿 瘤 的 发 生 发 展 关 系 密 切, 栽 粤 晕 泽 是 不 容 忽 视 的 肿 瘤 微 环 境 中 一 群 对 肿 瘤 生 长 发 挥 重 要 调 控 作 用 的 细 胞 对 肿 瘤 栽 粤 晕 泽 的 研 究 丰 富 了 我 们 对 于 肿 瘤 免 疫 和 肿 瘤 免 疫 逃 逸 机 制 的 认 识, 但 是 很 多 问 题 需 要 进 一 步 探 讨, 包 括 栽 粤 晕 泽 与 酝 阅 杂 悦 的 关 系 栽 粤 晕 泽 与 其 他 细 胞 之 间 的 相 互 作 用, 以 及 如 何 调 控 栽 粤 晕 泽 的 功 能 使 其 发 挥 抗 肿 瘤 效 应 等 栽 粤 晕 泽 新 功 能 的 发 现 和 对 肿 瘤 影 响 的 分 子 机 制 的 揭 示, 必 将 为 肿 瘤 的 治 疗 和 干 预 提 供 新 的 思 路 和 方 案 [ 参 考 文 献 ] [ 员 ] 摇 酝 葬 灶 贼 燥 增 葬 灶 蚤 粤, 杂 燥 扎 扎 葬 灶 蚤 杂, 蕴 燥 糟 葬 贼 蚤 酝, 粤 造 造 葬 增 藻 灶 葬 孕, 杂 蚤 糟 葬 粤 援 酝 葬 糟 则 燥 鄄 责 澡 葬 早 藻 责 燥 造 葬 则 蚤 扎 葬 贼 蚤 燥 灶 : 栽 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 皂 葬 糟 则 燥 责 澡 葬 早 藻 泽 葬 泽 葬 责 葬 则 葬 凿 蚤 早 皂 枣 燥 则 责 燥 造 葬 则 蚤 扎 藻 凿 酝 圆 皂 燥 灶 燥 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 责 澡 葬 早 燥 糟 赠 贼 藻 泽 [ 允 ] 援 栽 则 藻 灶 凿 泽 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 圆, 圆 猿 ( 员 员 ): 缘 源 怨 鄄 缘 缘 缘 援 [ 圆 ] 摇 孕 澡 葬 皂 悦 栽 援 晕 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 藻 则 蚤 灶 藻 责 则 燥 贼 藻 葬 泽 藻 泽 : 杂 责 藻 糟 蚤 枣 蚤 糟 则 藻 早 怎 造 葬 贼 燥 则 泽 燥 枣 蚤 灶 鄄 枣 造 葬 皂 皂 葬 贼 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 砸 藻 增 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 圆 园 园 远, 远 ( 苑 ): 缘 源 员 鄄 缘 缘 园 援 [ 猿 ] 摇 杂 皂 蚤 贼 澡 允 粤 援 晕 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽, 澡 燥 泽 贼 凿 藻 枣 藻 灶 泽 藻 葬 灶 凿 蚤 灶 枣 造 葬 皂 皂 葬 贼 蚤 燥 灶 : 粤 凿 燥 怎 遭 造 藻 鄄 藻 凿 早 藻 凿 泽 憎 燥 则 凿 [ 允 ] 援 允 蕴 藻 怎 噪 燥 糟 月 蚤 燥 造, 员 怨 怨 源, 缘 远 ( 远 ): 远 苑 圆 鄄 远 愿 远 援 [ 源 ] 摇 蕴 藻 澡 则 藻 则 砸 陨, 郧 葬 灶 扎 栽 援 粤 灶 贼 蚤 皂 蚤 糟 则 燥 遭 蚤 葬 造 责 燥 造 赠 责 藻 责 贼 蚤 凿 藻 泽 燥 枣 澡 怎 皂 葬 灶 灶 藻 怎 贼 则 燥 鄄 责 澡 蚤 造 泽 [ 允 ] 援 月 造 燥 燥 凿, 员 怨 怨 园, 苑 远 ( 员 员 ): 圆 员 远 怨 鄄 圆 员 愿 员 援 [ 缘 ] 摇 阅 蚤 悦 葬 则 造 燥 耘, 云 燥 则 灶 蚤 郧, 蕴 燥 造 造 蚤 灶 蚤 孕, 悦 燥 造 燥 皂 遭 燥 酝 孕, 酝 燥 凿 藻 泽 贼 蚤 粤, 酝 怎 泽 蚤 鄄 葬 灶 蚤 孕 援 栽 澡 藻 蚤 灶 贼 则 蚤 早 怎 蚤 灶 早 则 燥 造 藻 燥 枣 责 燥 造 赠 皂 燥 则 责 澡 燥 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 蚤 灶 葬 灶 鄄 贼 蚤 贼 怎 皂 燥 则 则 藻 葬 糟 贼 蚤 燥 灶 泽 [ 允 ] 援 月 造 燥 燥 凿, 圆 园 园 员, 怨 苑 ( 圆 ): 猿 猿 怨 鄄 猿 源 缘 援 [ 远 ] 摇 酝 蚤 糟 澡 葬 藻 造 酝, 郧 燥 造 凿 泽 贼 藻 蚤 灶 阅, 悦 造 葬 则 噪 藻 杂 允, 酝 蚤 造 灶 藻 则 粤 阅, 月 藻 葬 造 藻 孕, 云 则 蚤 藻 凿 鄄 造 葬 灶 凿 藻 则 酝, 藻 贼 葬 造 援 孕 则 燥 早 灶 燥 泽 贼 蚤 糟 枣 葬 糟 贼 燥 则 泽 责 则 藻 凿 蚤 糟 贼 蚤 增 藻 燥 枣 则 藻 泽 责 燥 灶 泽 藻 葬 灶 凿 泽 怎 则 鄄 增 蚤 增 葬 造 贼 燥 葬 皂 燥 凿 蚤 枣 蚤 藻 凿 云 韵 蕴 云 韵 载 则 藻 早 蚤 皂 藻 灶 : 陨 皂 责 燥 则 贼 葬 灶 糟 藻 燥 枣 葬 灶 蚤 灶 糟 则 藻 葬 泽 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 糟 燥 怎 灶 贼 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 悦 燥 造 燥 则 藻 糟 贼 葬 造 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 远, 远 ( 源 ): 圆 怨 苑 鄄 猿 园 源 援 [ 苑 ] 摇 孕 葬 藻 泽 皂 葬 灶 泽 酝, 杂 糟 怎 造 蚤 藻 则 允 孕, 蕴 藻 糟 燥 皂 贼 藻 允, 栽 澡 蚤 则 蚤 葬 怎 曾 允, 蕴 蚤 遭 藻 则 贼 孕, 杂 藻 则 早 鄄 赠 泽 藻 造 泽 砸, 藻 贼 葬 造 援 孕 则 燥 早 灶 燥 泽 贼 蚤 糟 枣 葬 糟 贼 燥 则 泽 枣 燥 则 责 葬 贼 蚤 藻 灶 贼 泽 憎 蚤 贼 澡 泽 皂 葬 造 造 糟 藻 造 造 造 怎 灶 早 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 皂 葬 : 粤 灶 葬 造 赠 泽 蚤 泽 燥 枣 葬 泽 藻 则 蚤 藻 泽 燥 枣 苑 远 猿 责 葬 贼 蚤 藻 灶 贼 泽 蚤 灶 糟 造 怎 凿 藻 凿 蚤 灶 源 糟 燥 灶 鄄 泽 藻 糟 怎 贼 蚤 增 藻 责 则 燥 泽 责 藻 糟 贼 蚤 增 藻 贼 则 蚤 葬 造 泽 憎 蚤 贼 澡 葬 皂 蚤 灶 蚤 皂 怎 皂 枣 燥 造 造 燥 憎 鄄 怎 责 燥 枣 缘 赠 藻 葬 则 泽 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则, 圆 园 园 园, 愿 怨 ( 猿 ): 缘 圆 猿 鄄 缘 猿 猿 援 [ 愿 ] 摇 杂 糟 澡 皂 蚤 凿 贼 匀, 杂 怎 糟 蚤 怎 杂, 孕 怎 灶 贼 悦 允, 郧 燥 则 藻 酝, 运 则 怎 蚤 贼 宰, 孕 葬 贼 藻 造 孕, 藻 贼 葬 造 援 孕 则 藻 贼 则 藻 葬 贼 皂 藻 灶 贼 造 藻 增 藻 造 泽 燥 枣 责 藻 则 蚤 责 澡 藻 则 葬 造 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 葬 灶 凿 造 藻 怎 噪 燥 糟 赠 贼 藻 泽 葬 泽 蚤 灶 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 责 则 藻 凿 蚤 糟 贼 燥 则 泽 燥 枣 燥 增 藻 则 葬 造 造 泽 怎 则 增 蚤 增 葬 造 蚤 灶 责 葬 贼 蚤 藻 灶 贼 泽 憎 蚤 贼 澡 葬 皂 藻 则 蚤 糟 葬 灶 躁 燥 蚤 灶 贼 糟 燥 皂 皂 蚤 贼 贼 藻 藻 燥 灶 糟 葬 灶 糟 藻 则 泽 贼 葬 早 藻 Ⅳ 皂 藻 造 葬 灶 燥 皂 葬 : 砸 藻 泽 怎 造 贼 泽 燥 枣 贼 澡 藻 耘 韵 砸 栽 悦 员 愿 怨 缘 员 遭 蚤 燥 糟 澡 藻 皂 燥 贼 澡 藻 则 葬 责 赠 贼 则 蚤 葬 造 [ 允 ] 援 允 悦 造 蚤 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 苑, 圆 缘 ( 员 圆 ): 员 缘 远 圆 鄄 员 缘 远 怨 援 [ 怨 ] 摇 允 藻 灶 泽 藻 灶 匀 运, 阅 燥 灶 泽 噪 燥 增 云, 酝 葬 则 糟 怎 泽 泽 藻 灶 晕, 晕 燥 则 凿 泽 皂 葬 则 噪 酝, 蕴 怎 灶 凿 遭 藻 糟 噪 云, 增 燥 灶 凿 藻 则 酝 葬 葬 泽 藻 匀 援 孕 则 藻 泽 藻 灶 糟 藻 燥 枣 蚤 灶 贼 则 葬 贼 怎 皂 燥 则 葬 造 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 蚤 泽 葬 灶 蚤 灶 鄄 凿 藻 责 藻 灶 凿 藻 灶 贼 责 则 燥 早 灶 燥 泽 贼 蚤 糟 枣 葬 糟 贼 燥 则 蚤 灶 造 燥 糟 葬 造 蚤 扎 藻 凿 则 藻 灶 葬 造 糟 藻 造 造 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 皂 葬 [ 允 ] 援 允 悦 造 蚤 灶 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 怨, 圆 苑 ( 圆 愿 ): 源 苑 园 怨 鄄 源 苑 员 苑 援 [ 员 园 ] 云 则 蚤 凿 造 藻 灶 凿 藻 则 在 郧, 杂 怎 灶 允, 运 蚤 皂 杂, 运 葬 责 燥 燥 则 灾, 悦 澡 藻 灶 早 郧, 蕴 蚤 灶 早 蕴, 藻 贼 葬 造 援 孕 燥 造 葬 则 蚤 扎 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 责 澡 藻 灶 燥 贼 赠 责 藻 遭 赠 栽 郧 云 鄄 遭 藻 贼 葬 : 晕 员 增 藻 则 泽 怎 泽 晕 圆 栽 粤 晕 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 悦 藻 造 造, 圆 园 园 怨, 员 远
王 青 青 援 肿 瘤 相 关 中 性 粒 细 胞 与 肿 瘤 的 发 生 和 发 展 源 怨 员 ( 猿 ): 员 愿 猿 鄄 员 怨 源 援 [ 员 员 ] 酝 葬 灶 贼 燥 增 葬 灶 蚤 粤 援 栽 澡 藻 赠 蚤 灶 鄄 赠 葬 灶 早 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 悦 藻 造 造, 圆 园 园 怨, 员 远 ( 猿 ): 员 苑 猿 鄄 员 苑 源 援 [ 员 圆 ] 匀 燥 怎 早 澡 贼 燥 灶 粤 酝 援 栽 澡 藻 责 葬 则 葬 凿 燥 曾 燥 枣 贼 怎 皂 燥 则 鄄 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 : 云 怎 藻 造 鄄 蚤 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 早 则 燥 憎 贼 澡 憎 蚤 贼 澡 糟 赠 贼 燥 贼 燥 曾 蚤 糟 泽 怎 遭 泽 贼 葬 灶 糟 藻 泽 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造 悦 赠 糟 造 藻, 圆 园 员 园, 怨 ( 怨 ): 员 苑 猿 圆 鄄 员 苑 猿 苑 援 [ 员 猿 ] 蕴 蚤 燥 怎 栽 郧, 悦 葬 皂 责 遭 藻 造 造 耘 允 援 匝 怎 葬 灶 贼 怎 皂 责 则 燥 贼 藻 燥 造 赠 泽 蚤 泽 则 藻 泽 怎 造 贼 蚤 灶 早 枣 则 燥 皂 则 藻 造 藻 葬 泽 藻 燥 枣 泽 蚤 灶 早 造 藻 早 则 葬 灶 怎 造 藻 泽 遭 赠 澡 怎 皂 葬 灶 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 : 粤 灶 燥 增 藻 造, 灶 燥 灶 燥 曾 蚤 凿 葬 贼 蚤 增 藻 皂 藻 糟 澡 葬 灶 蚤 泽 皂 燥 枣 藻 曾 贼 则 葬 糟 藻 造 造 怎 造 葬 则 责 则 燥 贼 藻 燥 造 赠 贼 蚤 糟 葬 糟 贼 蚤 增 蚤 贼 赠 [ 允 ] 援 允 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造, 员 怨 怨 远, 员 缘 苑 ( 远 ): 圆 远 圆 源 鄄 圆 远 猿 员 援 [ 员 源 ] 月 藻 造 葬 葬 燥 怎 葬 躁 粤, 酝 糟 悦 葬 则 贼 澡 赠 砸, 月 葬 怎 皂 葬 灶 灶 酝, 郧 葬 燥 在, 蕴 藻 赠 栽 允, 粤 遭 则 葬 澡 葬 皂 杂 晕, 藻 贼 葬 造 援 酝 蚤 糟 藻 造 葬 糟 噪 蚤 灶 早 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 则 藻 增 藻 葬 造 蚤 皂 责 葬 蚤 则 藻 凿 澡 燥 泽 贼 凿 藻 枣 藻 灶 泽 藻 葬 早 葬 蚤 灶 泽 贼 早 则 葬 皂 灶 藻 早 葬 贼 蚤 增 藻 遭 葬 糟 贼 藻 则 蚤 葬 造 泽 藻 责 泽 蚤 泽 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 酝 藻 凿, 员 怨 怨 愿, 源 ( 缘 ): 远 员 缘 鄄 远 员 愿 援 [ 员 缘 ] 宰 藻 蚤 灶 则 葬 怎 糟 澡 再, 阅 则 怎 躁 葬 灶 阅, 杂 澡 葬 责 蚤 则 燥 杂 阅, 宰 藻 蚤 泽 泽 允, 在 赠 糟 澡 造 蚤 灶 泽 噪 赠 粤 援 晕 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 贼 葬 则 早 藻 贼 泽 增 蚤 则 怎 造 藻 灶 糟 藻 枣 葬 糟 贼 燥 则 泽 燥 枣 藻 灶 贼 藻 则 燥 遭 葬 糟 贼 藻 则 蚤 葬 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 怎 则 藻, 圆 园 园 圆, 源 员 苑 ( 远 愿 愿 源 ): 怨 员 鄄 怨 源 援 [ 员 远 ] 郧 葬 泽 责 葬 则 蚤 灶 蚤 悦, 酝 藻 灶 藻 早 葬 扎 扎 蚤 砸, 孕 葬 贼 则 蚤 葬 则 糟 葬 孕, 阅 则 蚤 孕 援 耘 增 蚤 凿 藻 灶 糟 藻 贼 澡 葬 贼 藻 造 葬 泽 鄄 贼 葬 泽 藻 蚤 泽 贼 澡 藻 栽 晕 云 鄄 砸 苑 缘 泽 澡 藻 凿 凿 蚤 灶 早 藻 灶 扎 赠 皂 藻 蚤 灶 则 藻 泽 贼 蚤 灶 早 澡 怎 皂 葬 灶 责 燥 造 赠 皂 燥 则 鄄 责 澡 燥 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 造 藻 怎 噪 燥 糟 赠 贼 藻 泽 [ 允 ] 援 云 耘 月 杂 蕴 藻 贼 贼, 圆 园 园 猿, 缘 缘 猿 ( 猿 ): 猿 远 园 鄄 猿 远 源 援 [ 员 苑 ] 杂 贼 葬 则 糟 澡 藻 则 月, 韵 晕 藻 葬 造 孕, 郧 则 葬 灶 泽 贼 藻 蚤 灶 砸 阅, 月 藻 蚤 泽 泽 藻 则 贼 杂 援 陨 灶 澡 蚤 遭 蚤 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 泽 怎 责 责 则 藻 泽 泽 藻 泽 贼 澡 藻 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 燥 枣 泽 噪 蚤 灶 贼 怎 皂 燥 则 泽 蚤 灶 澡 葬 蚤 则 造 藻 泽 泽 皂 蚤 糟 藻 [ 允 ] 援 允 陨 灶 增 藻 泽 贼 阅 藻 则 皂 葬 贼 燥 造, 员 怨 怨 远, 员 园 苑 ( 圆 ): 员 缘 怨 鄄 员 远 猿 援 [ 员 愿 ] 栽 葬 灶 蚤 早 怎 糟 澡 蚤 运, 再 葬 灶 早 孕, 允 藻 贼 贼 允, 月 葬 泽 泽 耘, 酝 藻 赠 藻 则 砸, 宰 葬 灶 早 再, 藻 贼 葬 造 援 孕 燥 造 赠 皂 燥 则 责 澡 蚤 泽 皂 泽 蚤 灶 贼 澡 藻 责 则 燥 皂 燥 贼 藻 则 则 藻 早 蚤 燥 灶 燥 枣 贼 澡 藻 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 早 藻 灶 藻 葬 则 藻 葬 泽 泽 燥 糟 蚤 葬 贼 藻 凿 憎 蚤 贼 澡 造 怎 灶 早 糟 葬 灶 糟 藻 则 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 圆, 愿 ( 源 ): 员 员 员 缘 鄄 员 员 圆 园 援 [ 员 怨 ] 匀 燥 怎 早 澡 贼 燥 灶 粤 酝, 砸 扎 赠 皂 噪 蚤 藻 憎 蚤 糟 扎 阅 酝, 允 蚤 匀, 郧 则 藻 早 燥 则 赠 粤 阅, 耘 早 藻 葬 耘 耘, 酝 藻 贼 扎 匀 耘, 藻 贼 葬 造 援 晕 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 鄄 皂 藻 凿 蚤 葬 贼 藻 凿 凿 藻 早 则 葬 凿 葬 贼 蚤 燥 灶 燥 枣 陨 砸 杂 鄄 员 葬 糟 糟 藻 造 藻 则 葬 贼 藻 泽 造 怎 灶 早 贼 怎 皂 燥 则 早 则 燥 憎 贼 澡 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 酝 藻 凿, 圆 园 员 园, 员 远 ( 圆 ): 圆 员 怨 鄄 圆 圆 猿 援 [ 圆 园 ] 再 葬 皂 葬 泽 澡 蚤 贼 葬 允, 韵 早 葬 憎 葬 酝, 粤 遭 藻 酝, 匀 葬 赠 葬 泽 澡 蚤 晕, 运 怎 则 怎 泽 怎 再, 运 葬 憎 葬 澡 葬 则 葬 运, 藻 贼 葬 造 援 栽 怎 皂 燥 则 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 蚤 泽 糟 造 燥 泽 藻 造 赠 憎 蚤 贼 澡 贼 澡 藻 凿 蚤 则 藻 糟 贼 藻 曾 贼 藻 灶 鄄 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 灶 燥 灶 鄄 泽 皂 葬 造 造 糟 藻 造 造 造 怎 灶 早 糟 葬 灶 糟 藻 则 蚤 灶 贼 燥 贼 澡 藻 葬 燥 则 贼 葬 [ 允 ] 援 悦 澡 藻 泽 贼, 员 怨 怨 苑, 员 员 员 ( 源 ): 愿 愿 缘 鄄 愿 怨 园 援 [ 圆 员 ] 晕 燥 扎 葬 憎 葬 云, 匀 蚤 则 燥 贼 葬 酝, 韵 噪 葬 遭 藻 粤, 杂 澡 蚤 遭 葬 贼 葬 酝, 陨 憎 葬 皂 怎 则 葬 栽, 匀 葬 早 葬 再, 藻 贼 葬 造 援 耘 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 葬 糟 贼 蚤 增 蚤 贼 赠 藻 灶 澡 葬 灶 糟 藻 泽 贼 澡 藻 葬 凿 澡 藻 泽 蚤 燥 灶 燥 枣 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 葬 灶 凿 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 泽 贼 燥 增 葬 泽 糟 怎 造 葬 则 藻 灶 凿 燥 贼 澡 藻 造 蚤 葬 造 糟 藻 造 造 泽 [ 允 ] 援 允 杂 怎 则 早 砸 藻 泽, 圆 园 园 园, 怨 源 ( 圆 ): 员 缘 猿 鄄 员 缘 愿 援 [ 圆 圆 ] 陨 憎 葬 贼 泽 怎 噪 蚤 运, 运 怎 皂 葬 则 葬 耘, 再 燥 泽 澡 蚤 皂 蚤 灶 藻 栽, 晕 葬 噪 葬 早 葬 憎 葬 匀, 杂 葬 贼 燥 酝, 匀 葬 赠 鄄 葬 噪 葬 憎 葬 栽 援 耘 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 藻 曾 责 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 遭 赠 蚤 灶 枣 蚤 造 贼 则 葬 贼 蚤 灶 早 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 蚤 灶 早 造 蚤 燥 皂 葬 泽 [ 允 ] 援 晕 藻 怎 则 燥 造 砸 藻 泽, 圆 园 园 园, 圆 圆 ( 缘 ): 源 远 缘 鄄 源 远 愿 援 [ 圆 猿 ] 宰 蚤 泽 造 藻 扎 酝, 粤 灶 贼 燥 蚤 灶 藻 酝, 砸 葬 遭 遭 藻 晕, 郧 燥 怎 灶 葬 灶 贼 灾, 孕 燥 怎 造 燥 贼 灾, 蕴 葬 增 燥 造 佴 粤, 藻 贼 葬 造 援 晕 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 责 则 燥 皂 燥 贼 藻 葬 藻 则 燥 早 藻 灶 燥 怎 泽 泽 责 则 藻 葬 凿 燥 枣 造 怎 灶 早 葬 凿 藻 灶 燥 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 鄄 皂 葬 憎 蚤 贼 澡 遭 则 燥 灶 糟 澡 蚤 燥 造 燥 葬 造 增 藻 燥 造 葬 则 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 皂 葬 枣 藻 葬 贼 怎 则 藻 泽 [ 允 ] 援 悦 造 蚤 灶 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 苑, 员 猿 ( 员 圆 ): 猿 缘 员 愿 鄄 猿 缘 圆 苑 援 [ 圆 源 ] 云 燥 藻 噪 藻 灶 泽 允 粤, 砸 蚤 藻 泽 悦, 蕴 燥 燥 噪 酝 孕, 郧 蚤 责 责 灶 藻 则 鄄 杂 贼 藻 责 责 藻 则 贼 悦, 运 造 蚤 躁 灶 允 郧, 允 燥 糟 澡 怎 皂 酝 援 栽 澡 藻 责 则 燥 早 灶 燥 泽 贼 蚤 糟 增 葬 造 怎 藻 燥 枣 责 燥 造 赠 皂 燥 则 责 澡 燥 灶 怎 糟 造 藻 葬 则 造 藻 怎 噪 燥 糟 赠 贼 藻 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 蚤 灶 责 葬 贼 蚤 藻 灶 贼 泽 憎 蚤 贼 澡 责 则 蚤 皂 葬 则 赠 遭 则 藻 葬 泽 贼 糟 葬 灶 糟 藻 则 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 猿, 远 猿 ( 圆 ): 猿 猿 苑 鄄 猿 源 员 援 [ 圆 缘 ] 杂 葬 贼 燥 栽, 栽 葬 噪 葬 澡 葬 泽 澡 蚤 杂, 酝 蚤 扎 怎 皂 燥 贼 燥 栽, 匀 葬 则 葬 燥 酝, 粤 噪 蚤 扎 怎 噪 蚤 酝, 栽 葬 噪 葬 泽 怎 早 蚤 酝, 藻 贼 葬 造 援 晕 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 葬 灶 凿 糟 葬 灶 糟 藻 则 [ 允 ] 援 杂 怎 则 早 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 远, 员 缘 ( 源 ): 圆 员 苑 鄄 圆 圆 圆 援 [ 圆 远 ] 粤 噪 蚤 扎 怎 噪 蚤 酝, 云 怎 噪 怎 贼 燥 皂 蚤 栽, 栽 葬 噪 葬 泽 怎 早 蚤 酝, 栽 葬 噪 葬 澡 葬 泽 澡 蚤 杂, 杂 葬 贼 燥 栽, 匀 葬 则 葬 燥 酝, 藻 贼 葬 造 援 孕 则 燥 早 灶 燥 泽 贼 蚤 糟 泽 蚤 早 灶 蚤 枣 蚤 糟 葬 灶 糟 藻 燥 枣 蚤 皂 皂 怎 灶 燥 则 藻 葬 糟 贼 蚤 增 藻 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 蚤 灶 澡 怎 皂 葬 灶 遭 则 藻 葬 泽 贼 糟 葬 灶 糟 藻 则 : 蕴 燥 灶 早 鄄 贼 藻 则 皂 枣 燥 造 造 燥 憎 鄄 怎 责 则 藻 泽 怎 造 贼 泽 蚤 灶 猿 员 猿 责 葬 贼 蚤 藻 灶 贼 泽 [ 允 ] 援 晕 藻 燥 责 造 葬 泽 蚤 葬, 圆 园 园 苑, 怨 ( 猿 ): 圆 远 园 鄄 圆 远 源 援 [ 圆 苑 ] 再 葬 灶 早 孕, 月 葬 皂 造 藻 贼 宰 砸, 杂 怎 灶 在, 耘 遭 遭 藻 则 贼 允 韵, 粤 怎 遭 则 赠 酝 悦, 运 则 燥 憎 噪 葬 酝 允, 藻 贼 葬 造 援 粤 造 责 澡 葬 造 员 鄄 葬 灶 贼 蚤 贼 则 赠 责 泽 蚤 灶 葬 灶 凿 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 蚤 皂 遭 葬 造 葬 灶 糟 藻 葬 灶 凿 造 怎 灶 早 糟 葬 灶 糟 藻 则 则 蚤 泽 噪 [ 允 ] 援 悦 澡 藻 泽 贼, 圆 园 园 缘, 员 圆 愿 ( 员 ): 源 源 缘 鄄 源 缘 圆 援 [ 圆 愿 ] 杂 怎 灶 在, 再 葬 灶 早 孕 援 砸 燥 造 藻 燥 枣 蚤 皂 遭 葬 造 葬 灶 糟 藻 遭 藻 贼 憎 藻 藻 灶 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 藻 造 葬 泽 贼 葬 泽 藻 葬 灶 凿 葬 造 责 澡 葬 员 鄄 葬 灶 贼 蚤 贼 则 赠 责 泽 蚤 灶 蚤 灶 糟 葬 灶 糟 藻 则 凿 藻 增 藻 造 燥 责 皂 藻 灶 贼 葬 灶 凿 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 蕴 葬 灶 糟 藻 贼 韵 灶 糟 燥 造, 圆 园 园 源, 缘 ( 猿 ): 员 愿 圆 鄄 员 怨 园 援 [ 圆 怨 ] 杂 贼 藻 则 灶 造 蚤 糟 澡 贼 酝 阅, 宰 藻 则 遭 在 援 匀 燥 憎 皂 葬 贼 则 蚤 曾 皂 藻 贼 葬 造 造 燥 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 葬 泽 藻 泽 则 藻 早 怎 造 葬 贼 藻 糟 藻 造 造 遭 藻 澡 葬 增 蚤 燥 则 [ 允 ] 援 粤 灶 灶 怎 砸 藻 增 悦 藻 造 造 阅 藻 增 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 员, 员 苑 : 源 远 猿 鄄 缘 员 远 援 [ 猿 园 ] 月 藻 则 早 藻 则 泽 郧, 月 则 藻 噪 噪 藻 灶 砸, 酝 糟 酝 葬 澡 燥 灶 郧, 灾 怎 栽 匀, 陨 贼 燥 澡 栽, 栽 葬 皂 葬 噪 蚤 运, 藻 贼 葬 造 援 酝 葬 贼 则 蚤 曾 皂 藻 贼 葬 造 造 燥 责 则 燥 贼 藻 蚤 灶 葬 泽 藻 鄄 怨 贼 则 蚤 早 早 藻 则 泽 贼 澡 藻 葬 灶 早 蚤 燥 早 藻 灶 蚤 糟 泽 憎 蚤 贼 糟 澡 凿 怎 则 蚤 灶 早 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 早 藻 灶 藻 泽 蚤 泽 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 悦 藻 造 造 月 蚤 燥 造, 圆 园 园 园, 圆 ( 员 园 ): 苑 猿 苑 鄄 苑 源 源 援 [ 猿 员 ] 悦 燥 怎 泽 泽 藻 灶 泽 蕴 酝, 栽 蚤 灶 噪 造 藻 悦 蕴, 匀 葬 灶 葬 澡 葬 灶 阅, 宰 藻 则 遭 在 援 酝 酝 孕 鄄 怨 泽 怎 责 责 造 蚤 藻 凿 遭 赠 遭 燥 灶 藻 皂 葬 则 则 燥 憎 鄄 凿 藻 则 蚤 增 藻 凿 糟 藻 造 造 泽 糟 燥 灶 贼 则 蚤 遭 怎 贼 藻 泽 贼 燥 泽 噪 蚤 灶 糟 葬 则 糟 蚤 灶 燥 早 藻 灶 藻 泽 蚤 泽 [ 允 ] 援 悦 藻 造 造, 圆 园 园 园, 员 园 猿 ( 猿 ): 源 愿 员 鄄 源 怨 园 援 [ 猿 圆 ] 晕 燥 扎 葬 憎 葬 匀, 悦 澡 蚤 怎 悦, 匀 葬 灶 葬 澡 葬 灶 阅 援 陨 灶 枣 蚤 造 贼 则 葬 贼 蚤 灶 早 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 皂 藻 凿 蚤 葬 贼 藻 贼 澡 藻 蚤 灶 蚤 贼 蚤 葬 造 葬 灶 早 蚤 燥 早 藻 灶 蚤 糟 泽 憎 蚤 贼 糟 澡 蚤 灶 葬 皂 燥 怎 泽 藻 皂 燥 凿 藻 造 燥 枣 皂 怎 造 贼 蚤 泽 贼 葬 早 藻 糟 葬 则 糟 蚤 鄄 灶 燥 早 藻 灶 藻 泽 蚤 泽 [ 允 ] 援 孕 则 燥 糟 晕 葬 贼 造 粤 糟 葬 凿 杂 糟 蚤 哉 杂 粤, 圆 园 园 远, 员 园 猿 ( 猿 猿 ): 员 圆 源 怨 猿 鄄 员 圆 源 怨 愿 援 [ 猿 猿 ] 粤 则 凿 蚤 灾 悦, 运 怎 责 则 蚤 赠 葬 灶 燥 增 葬 栽 粤, 阅 藻 则 赠 怎 早 蚤 灶 葬 耘 陨, 匝 怎 蚤 早 造 藻 赠 允 孕 援 匀 怎 皂 葬 灶 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 怎 灶 蚤 择 怎 藻 造 赠 则 藻 造 藻 葬 泽 藻 栽 陨 酝 孕 鄄 枣 则 藻 藻 酝 酝 孕 鄄 怨 贼 燥 责 则 燥 增 蚤 凿 藻 葬 责 燥 贼 藻 灶 贼 糟 葬 贼 葬 造 赠 贼 蚤 糟 泽 贼 蚤 皂 怎 造 葬 贼 燥 则 燥 枣 葬 灶 早 蚤 燥 早 藻 灶 藻 泽 蚤 泽 [ 允 ] 援 孕 则 燥 糟 晕 葬 贼 造 粤 糟 葬 凿 杂 糟 蚤 哉 杂 粤, 圆 园 园 苑, 员 园 源 ( 缘 员 ): 圆 园 圆 远 圆 鄄 圆 园 圆 远 苑 援 [ 猿 源 ] 月 葬 造 遭 蚤 灶 酝, 云 怎 藻 赠 燥 粤, 栽 藻 泽 贼 藻 则 粤 酝, 孕 藻 灶 凿 葬 泽 粤 酝, 孕 蚤 贼 蚤 燥 贼 粤 杂, 粤 泽 贼 怎 凿 蚤 造 造 燥 粤, 藻 贼 葬 造 援 蕴 燥 泽 泽 燥 枣 糟 燥 造 造 葬 早 藻 灶 葬 泽 藻 鄄 圆 糟 燥 灶 枣 藻 则 泽 蚤 灶 糟 则 藻 葬 泽 藻 凿 泽 噪 蚤 灶 贼 怎 皂 燥 则 泽 怎 泽 鄄 糟 藻 责 贼 蚤 遭 蚤 造 蚤 贼 赠 贼 燥 皂 葬 造 藻 皂 蚤 糟 藻 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 郧 藻 灶 藻 贼, 圆 园 园 猿, 猿 缘 ( 猿 ): 圆 缘 圆 鄄 圆 缘 苑 援 [ 猿 缘 ] 杂 糟 葬 责 蚤 灶 蚤 孕, 蕴 葬 责 蚤 灶 藻 贼 鄄 灾 藻 则 葬 允 粤, 郧 葬 泽 责 藻 则 蚤 灶 蚤 杂, 悦 葬 造 扎 藻 贼 贼 蚤 云, 月 葬 扎 扎 燥 灶 蚤 云, 悦 葬 泽 泽 葬 贼 藻 造 造 葬 酝 粤 援 栽 澡 藻 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 葬 泽 葬 糟 藻 造 造 怎 造 葬 则 泽 燥 怎 则 糟 藻 燥 枣 糟 澡 藻 皂 燥 噪 蚤 灶 藻 泽 [ 允 ] 援 陨 皂 皂 怎 灶 燥 造 砸 藻 增, 圆 园 园 园, 员 苑 苑 : 员 怨 缘 鄄 圆 园 猿 援 [ 猿 远 ] 月 葬 早 早 蚤 燥 造 蚤 灶 蚤 酝 援 悦 澡 藻 皂 燥 噪 蚤 灶 藻 泽 葬 灶 凿 造 藻 怎 噪 燥 糟 赠 贼 藻 贼 则 葬 枣 枣 蚤 糟 [ 允 ] 援 晕 葬 贼 怎 则 藻, 员 怨 怨 愿, 猿 怨 圆 ( 远 远 苑 远 ): 缘 远 缘 鄄 缘 远 愿 援 [ 猿 苑 ] 匝 怎 藻 藻 灶 酝 酝, 砸 赠 葬 灶 砸 耘, 匀 燥 造 扎 藻 则 砸 郧, 运 藻 造 造 藻 则 鄄 孕 藻 糟 噪 悦 砸, 允 燥 则 糟 赠 噪 悦 蕴 援 月 则 藻 葬 泽 贼 糟 葬 灶 糟 藻 则 糟 藻 造 造 泽 泽 贼 蚤 皂 怎 造 葬 贼 藻 灶 藻 怎 贼 则 燥 责 澡 蚤 造 泽 贼 燥 责 则 燥 凿 怎 糟 藻 燥 灶 糟 燥 泽 贼 葬 贼 蚤 灶 酝 : 孕 燥 贼 藻 灶 贼 蚤 葬 造 蚤 皂 责 造 蚤 糟 葬 贼 蚤 燥 灶 泽 枣 燥 则 贼 怎 皂 燥 则 责 则 燥 早 则 藻 泽 泽 蚤 燥 灶 [ 允 ] 援 悦 葬 灶 糟 藻 则 砸 藻 泽, 圆 园 园 缘, 远 缘 ( 员 怨 ): 愿 愿 怨 远 鄄 愿 怨 园 源 援 [ 收 稿 日 期 ] 摇 圆 园 员 园 原 园 怨 原 猿 园 [ 修 回 日 期 ] 摇 圆 园 员 园 原 员 园 原 园 缘 [ 本 文 编 辑 ] 摇 徐 红 梅