药 用 辅 料 - 儿 科 用 药 相 关 概 述 培 训 专 题 区 关 注 儿 科 用 药 处 方 的 药 学 进 展 主 讲 人 :Simon Mills 博 士 联 系 方 式 : simon.mills@ntlworld.com 北 京, 2010 年 6 月 21~25 号 1
介 绍 常 用 药 用 辅 料 的 概 述 ( 特 别 是 口 服 制 剂 中 的 药 用 辅 料 ) 固 体 制 剂 中 关 键 药 用 辅 料 的 功 能 溶 液 剂 和 混 悬 剂 中 关 键 药 用 辅 料 的 功 能 对 于 儿 科 用 药 中 辅 料 的 注 意 事 项 2
辅 料 - 概 述 药 物 制 剂 包 含 原 料 药 ( 一 般 称 为 活 性 药 用 成 分 或 API) 和 辅 料 原 因 如 下 : 方 便 按 预 期 的 给 药 途 径 给 目 标 用 药 人 群 给 药 提 高 按 剂 量 给 药 的 顺 应 性 保 证 药 物 生 物 利 用 度 的 一 致 性 和 可 控 性 提 高 生 物 利 用 度 提 高 API 的 稳 定 性, 防 止 其 降 解 保 证 制 剂 产 品 坚 实, 形 态 可 重 现 按 照 在 药 物 处 方 中 发 挥 的 作 用, 辅 料 可 按 功 能 划 分 为 很 多 种 例 如 在 固 体 制 剂 中 辅 料 可 分 为 如 下 几 种 : 填 充 剂, 例 如 乳 糖, 微 晶 纤 维 素 崩 解 剂, 例 如 羟 基 乙 酸 淀 粉 钠, 交 联 羧 甲 基 纤 维 素 钠 粘 合 剂, 例 如 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮, 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 润 滑 剂, 例 如 硬 脂 酸 镁 助 流 剂, 例 如 胶 态 二 氧 化 硅 3
辅 料 - 概 述 某 些 辅 料 在 不 同 处 方 中 发 挥 不 同 的 作 用, 例 如 乳 糖, 广 泛 用 做 片 剂 和 胶 囊 剂 中 的 稀 释 剂 赋 形 剂 或 填 充 剂 干 粉 吸 入 剂 的 载 体 此 外, 一 些 辅 料 根 据 不 同 的 作 用 可 分 为 不 同 等 级 种 类 和 来 源, 比 如, 商 用 乳 糖 有 许 多 等 级, 具 有 不 同 的 物 理 性 能, 如 流 动 性, 粒 径 分 布 可 根 据 特 定 的 要 求 选 择 最 合 适 等 级 的 乳 糖 湿 法 制 粒 : 通 常 情 况 下, 粒 径 小 的 乳 糖 会 使 粘 合 剂 的 效 果 更 好, 使 混 合 更 均 匀, 制 备 的 颗 粒 质 量 更 好 直 接 压 片 : 这 里 常 用 喷 雾 干 燥 法 制 备 的 乳 糖, 因 为 它 具 有 更 好 的 流 动 性 和 可 压 性 干 粉 吸 入 剂 : 粉 碎 结 晶 再 研 细 的 乳 糖, 既 含 有 易 于 流 动 的 大 颗 粒, 也 含 有 可 以 促 进 API 干 粉 化 和 传 递 API 到 肺 部 的 细 颗 粒 4
儿 科 用 药 固 体 剂 型 Dose Sipping Technology Confidential 5
稀 释 剂 ( 赋 形 剂 ) 填 充 剂 制 备 的 药 片 重 量 要 适 于 患 者 : 最 小 的 药 片 重 量 一 般 是 50mg 左 右 事 实 上 活 性 药 用 成 分 的 剂 量 可 以 低 至 20 µg 左 右, 比 如 说 口 服 类 固 醇 有 助 于 压 片 赋 形 剂 发 生 形 变 和 / 或 其 中 的 碎 片 有 助 于 片 剂 中 的 组 分 紧 密 地 粘 合 在 一 起, 比 如, 微 晶 纤 维 素 稀 释 剂 的 整 体 流 动 性 能 好 对 制 剂 产 品 有 重 要 的 影 响 好 的 粉 末 整 体 流 动 性 有 助 于 设 计 一 个 坚 实 的 可 商 业 化 的 片 剂 产 品 常 采 用 的 处 方 : 从 不 同 的 角 度 来 说, 乳 糖 是 一 种 很 好 的 赋 形 剂, 但 是 因 为 流 动 性 差, 所 以 它 常 常 和 流 动 性 好 的 微 晶 纤 维 素 联 用, 用 于 湿 法 制 粒 配 方 中 6
崩 解 剂 当 固 体 制 剂 暴 露 于 水 分 中 时, 崩 解 剂 可 以 使 固 体 制 剂 快 速 崩 解 通 常 崩 解 被 看 做 是 溶 出 的 第 一 步, 尽 管 在 崩 解 的 同 时 也 发 生 溶 出 作 用 模 式 许 多 情 况 下, 仅 靠 吸 收 水 分, 通 过 破 坏 维 持 片 剂 完 整 的 内 在 粘 合 力 即 可 导 致 崩 解 如 果 片 剂 吸 收 水 分 的 同 时 发 生 膨 胀, 水 分 渗 入 片 剂 的 通 道 便 会 增 大, 这 时 水 分 渗 入 的 速 率 也 会 增 加 7
粘 合 剂 粘 合 剂 通 过 其 粘 性 把 粉 末 和 颗 粒 粘 合 成 一 个 整 体, 使 片 剂 达 到 需 要 的 机 械 强 度 使 用 干 粉 与 其 他 辅 料 共 同 干 法 制 粒 ( 碾 压, 预 压 片 ), 或 者 作 为 湿 法 制 粒 处 方 中 的 一 种 外 加 的 制 粒 用 辅 料 使 用 干 粉 与 其 他 辅 料 颗 粒 共 同 湿 法 制 粒 把 粘 合 剂 加 入 制 粒 用 溶 剂 中, 粘 合 剂 部 分 溶 解 或 完 全 溶 解 于 溶 剂 中, 通 过 粘 合 剂 的 粘 性 可 以 帮 助 颗 粒 形 成 湿 法 制 粒 常 用 粘 合 剂 溶 解 于 制 粒 用 溶 剂 中, 有 助 于 使 颗 粒 更 有 效 的 形 成 和 可 控 水 是 最 常 用 的 制 粒 用 溶 剂, 常 与 其 他 溶 剂 联 合 应 用, 比 如 乙 醇 举 例 干 粉 中 用 的 粘 合 剂 微 晶 纤 维 素, 交 联 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 溶 液 用 粘 合 剂 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素, 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 能 溶 于 水 和 乙 醇 混 合 溶 液 的 粘 合 剂 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 8
润 滑 剂 压 片 中 的 润 滑 剂 可 以 避 免 颗 粒 或 者 粉 末 粘 冲, 保 证 压 出 来 的 药 片 可 以 被 有 效 地 抛 出 硬 脂 酸 镁 是 目 前 最 常 用 的 片 剂 润 滑 剂 其 他 可 用 的 润 滑 剂, 比 如 硬 脂 酸, 硬 脂 酰 醇 富 马 酸 钠, 普 罗 比 妥 钠 润 滑 剂 是 疏 水 的, 所 以 需 要 优 化 使 用 量, 一 般 用 量 是 0.3 2% 润 滑 剂 不 足 的 混 合 物 流 动 性 差, 压 片 时 容 易 发 生 粘 冲 润 滑 剂 过 多 的 混 合 物 会 降 低 片 剂 的 硬 度 和 减 慢 溶 出 速 率 润 滑 剂 也 可 用 在 不 需 要 压 片 的 处 方 中, 比 如 在 填 充 到 胶 囊 的 粉 末 中 加 入 润 滑 剂 可 以 防 止 颗 粒 或 粉 末 粘 到 机 器 表 面 把 润 滑 剂 覆 盖 在 多 颗 粒 制 剂 ( 包 括 中 间 体 ) 的 表 面, 可 以 阻 止 颗 粒 聚 集 结 块 9
助 流 剂 胶 态 二 氧 化 硅 最 为 常 用 ( 传 统 用 滑 石 粉 ) 在 快 速 生 产 中, 粉 末 的 整 体 流 动 性 非 常 重 要 助 流 剂 通 过 吸 附 在 粒 子 表 面 降 低 颗 粒 之 间 的 摩 擦 力 在 干 法 制 粒 中 常 用, 比 如 直 接 压 片 加 到 压 片 前 的 颗 粒 中 提 高 流 动 性 注 意 : 如 果 流 动 太 好, 容 易 导 致 溢 流 通 常 只 需 很 低 的 含 量 水 平 (<0.2%)) 如 果 粉 末 对 助 流 剂 敏 感, 助 流 效 果 会 较 难 控 制 非 常 低 的 堆 密 度 (0.03 0.04g/cm 3 ) 很 难 确 定 加 入 的 量, 使 用 量 非 常 随 意 不 是 一 种 标 准 的 药 用 辅 料, 只 是 在 需 要 的 时 候 才 加 入 接 触 粉 尘 的 问 题 10
其 他 药 用 辅 料 调 控 制 剂 中 API 释 放 的 高 分 子 材 料 缓 释 制 剂 保 护 API 的 高 分 子 材 料 耐 肠 道 的 制 剂 功 能 性 包 衣 或 者 处 方 中 存 在 保 护 剂 片 剂 和 胶 囊 颗 粒 剂 微 球 11
抗 逆 转 录 病 毒 药 对 药 用 辅 料 提 出 的 挑 战 抗 逆 转 录 病 毒 和 抗 结 核 病 的 药 物 都 要 求 高 剂 量 给 药 同 时 患 上 这 两 种 病 的 患 者 倾 向 于 选 择 固 定 剂 量 复 合 剂, 而 不 是 同 时 服 用 多 种 针 对 单 个 疾 病 的 药 片 固 定 剂 量 复 合 剂 简 化 处 方 减 少 每 天 服 药 的 片 数, 可 能 减 缓 耐 药 性 的 发 生 固 定 剂 量 复 合 剂 会 挑 战 现 有 技 术, 特 别 是 对 于 儿 科 用 药, 因 为 儿 童 服 用 的 药 片 应 该 是 宜 于 吞 咽 的 处 方 设 计 掌 握 活 性 药 用 成 分 的 不 同 特 点, 通 过 必 要 的 加 工 ( 制 粒 ) 来 使 彼 此 间 的 差 异 最 小 化 选 好 要 用 的 辅 料 品 种 和 级 别, 以 及 最 小 用 量 利 于 开 发 一 个 合 适 的 处 方 和 生 产 工 艺 生 产 的 药 品 符 合 预 期 物 理 形 态, 稳 定 性 和 生 物 利 用 度 考 虑 在 片 剂 的 顶 部 和 底 部 留 有 一 条 断 裂 线, 可 以 方 便 掰 开 吞 咽, 以 使 服 药 剂 量 更 有 灵 活 性 每 半 块 碎 片 需 要 包 含 标 识 剂 量 的 一 半 药 物 含 量 12
口 腔 分 散 片 片 剂 放 在 舌 头 顶 部 可 以 快 速 崩 解, 无 需 咀 嚼 不 需 要 用 水 送 服 两 种 主 要 的 口 腔 分 散 片 如 下 : 冷 冻 干 燥 支 撑 剂 - 主 要 用 蔗 糖 崩 解 在 5 秒 内 完 成 载 药 量 低 (~5-10mg) 易 碎 - 装 进 泡 罩 包 装 中 常 规 的 片 剂 标 准 的 片 剂 生 产 过 程 ; 可 以 应 用 新 辅 料, 修 饰 过 的 传 统 辅 料 或 者 联 合 应 用 辅 料 在 20-60 秒 内 崩 解 载 药 量 大 ( 高 至 ~500mg) 更 坚 实, 可 装 在 瓶 子 或 泡 罩 包 装 中 问 题 对 新 型 辅 料 的 要 求 矫 味 很 具 有 挑 战 性, 要 生 产 对 用 药 儿 童 没 有 或 者 仅 有 极 少 毒 性 的 矫 味 用 辅 料 需 要 昂 贵 的 费 用, 更 是 一 个 技 术 难 关 13
儿 科 用 液 体 制 剂 14
溶 液 剂 和 混 悬 剂 中 的 药 用 辅 料 按 照 辅 料 在 处 方 中 发 挥 的 作 用, 辅 料 可 按 功 能 细 分 为 很 多 种 15
溶 剂 / 共 溶 剂 水 是 应 用 最 为 广 泛 的 溶 媒, 因 为 无 毒, 生 理 相 容, 溶 解 力 强 ( 介 电 常 数 大 ) 容 易 引 起 易 水 解 药 物 不 稳 定 滋 生 细 菌 山 梨 醇, 葡 萄 糖 等 是 典 型 的 甜 味 剂 优 缺 点 同 水 的 优 缺 点 与 水 相 容 的 溶 剂 被 用 作 增 加 溶 解 度, 调 味, 防 腐, 增 加 稳 定 性 减 少 制 剂 的 体 积 ( 比 如 口 服 剂, 注 射 剂 ) 或 相 反, 优 化 不 溶 度 ( 当 活 性 药 用 成 分 的 味 道 不 好 时 ) 例 如 : 丙 二 醇, 丙 三 醇, 乙 醇, 低 分 子 量 的 聚 乙 二 醇 与 水 不 相 容 的 溶 剂, 比 如 乳 剂 和 微 乳 用 碎 可 可 子 油 做 溶 剂 16
缓 冲 剂 用 来 维 持 制 剂 的 PH 值 保 证 生 理 相 容 性 维 持 或 者 优 化 化 学 稳 定 性 维 持 或 者 优 化 防 腐 作 用 优 化 溶 解 度 ( 如 果 味 道 不 好 或 者 不 溶 解 ) 但 是, 利 用 缓 冲 剂 优 化 PH 值 来 维 持 稳 定 性, 防 腐 或 者 优 化 溶 解 度 ( 或 者 不 溶 度 ), 不 一 定 都 能 达 到 最 好 的 效 果 需 要 相 互 间 妥 协 折 中 17
抗 微 生 物 防 腐 剂 防 腐 剂 在 化 妆 品 和 药 品 中 都 可 用 到, 也 包 括 用 于 儿 科 用 药 中 防 止 被 污 染 或 者 防 止 可 能 存 在 的 微 生 物 繁 殖 ( 来 源 于 辅 料 或 者 外 在 引 入 ), 而 加 入 防 腐 剂 可 能 会 带 来 潜 在 的 健 康 危 害 避 免 任 何 情 况 下 都 用 防 腐 剂, 特 别 是 在 儿 科 用 药 中 比 如 不 要 求 无 菌 的, 单 剂 量 给 药 的 药 品 ( 比 如 建 议 该 药 品 可 用 于 新 生 儿 的 ) 非 常 理 想 地 可 以 靶 向 作 用 于 微 生 物 的 的 防 腐 剂, 对 哺 乳 动 物 没 有 毒 性 和 刺 激 问 题 是 这 种 高 效 的 防 腐 剂 通 常 对 所 有 生 物 都 有 毒 性 现 有 许 多 被 批 准 的 防 腐 剂 可 用 于 制 备 多 剂 量 给 药 的 口 服 药 物, 但 是 对 于 其 他 的 给 药 途 径 却 没 有 那 么 多 的 防 腐 剂 可 供 选 择 不 能 用 在 静 脉 输 液 中 必 须 避 免 防 腐 剂 进 入 脑 脊 液 和 眼 后 给 药 的 制 剂 中 考 虑 到 剂 量 要 求,pH 与 溶 解 度 的 关 系, 活 性 药 用 成 分 与 辅 料 的 不 相 容, 吸 附, 刺 激 和 毒 性 等 因 素, 有 限 的 可 用 防 腐 剂 品 种 数 目 会 进 一 步 减 少 18
抗 氧 化 剂 用 于 控 制 氧 化 活 性 药 用 成 分 防 腐 剂, 例 如 山 梨 酸 钾 溶 媒, 比 如 油 或 者 脂 肪 易 发 生 β- 氧 化 ( 脂 肪 发 生 酸 败 ) 色 素 ( 老 化 褪 色 ) 保 护 性 的 ( 比 活 性 药 用 成 分 和 防 腐 剂 更 容 易 发 生 氧 化 ) 抗 氧 化 的 作 用 会 随 时 间 而 降 低, 需 要 专 属 性 试 验 监 测 光 照 和 金 属 离 子 杂 质 会 加 速 氧 化 降 解, 进 而 消 耗 抗 氧 剂 需 要 结 合 各 国 法 规 对 于 抗 氧 剂 的 规 定 来 应 用 抗 氧 剂 ( 各 国 要 求 不 同 ) 药 效 受 下 列 因 素 影 响 与 其 他 辅 料 不 相 容 分 配 到 胶 束 上 ( 胶 束 来 源 于 表 面 活 性 剂 ) 吸 附 到 容 器, 增 稠 剂 和 悬 浮 颗 粒 的 表 面 与 金 属 离 子 反 应 19
润 湿 剂 润 湿 和 分 散 疏 水 性 API, 防 腐 剂, 抗 氧 剂 降 低 混 悬 剂 在 生 产 和 再 构 成 时 固 体 和 液 体 之 间 的 界 面 张 力 不 是 所 有 的 润 湿 剂 都 适 于 口 服 给 药 举 例 如 下 : 表 面 有 活 性 基 团 的 试 剂 口 服 : 聚 山 梨 醇 酯 ( 吐 温 类 ), 山 梨 坦 酯 ( 司 盘 类 ) 注 射 : 聚 山 梨 醇 酯, 泊 洛 沙 姆, 卵 磷 脂 外 用 : 十 二 烷 基 硫 酸 钠 但 是, 这 些 会 产 生 不 必 要 的 泡 沫 ( 见 消 泡 剂 ), 可 引 起 抗 絮 凝, 当 泡 沫 太 多 时, 可 能 引 起 物 理 稳 定 性 的 降 低 ( 沉 淀 ) 亲 水 的 胶 体 可 以 包 封 疏 水 的 微 粒, 比 如 黏 土, 黄 芪 胶, 海 藻 酸 盐, 纤 维 素 衍 生 物 也 可 以 用 作 悬 浮 剂, 在 极 低 浓 度 下, 可 以 作 为 抗 絮 凝 剂 20