循证医学2016-4ZW

2016 年 8 月 第 16 卷第 4 期 循证医学 The Journal of Evidence-Based Medicine Aug. 2016 Vol.16 No.4 临床指引与共识 液体活检 规范与精准同行 中国临床肿瘤学会 中国抗癌协会肺癌专业委员会 执笔 吴一龙 1 王长利 2 孙 燕 3 廖美琳 4 管忠震 5 杨志敏 6 周清华 7 陆 舜 4 程 颖 8 刘晓晴 9 张绪超 1 周彩存 10 王 洁 3 周 清 1 宋 勇 11 韩宝惠 4 马智勇 12 杨 帆 13 王 群 14 揣少坤 15 邵 阳 16 何 伟 17 朱冠山 18 熊 磊 19 王建军 20 陈克能 21 张 力 5 毛伟敏 22 马胜林 23 冯继锋 24 杨学宁 1 许 林 24 陈 刚 1 赵 健 25 宋启斌 26 申屠阳 4 乔贵宾 27 于 丁 28 于世英 29 胡 毅 30 陈 明 22 陈公琰 31 范 云 22 张贺龙 32 梁 军 3 朱广迎 21 崔久嵬 33 杨衿记 1 赵 琼 23 赵明芳 34 卢 铀 7 常建华 35 李峻岭 3 杨 跃 21 胡 洁 14 顾春东 36 张一辰 1 钟文昭 1 1. 广东省人民医院 广东省医学科学院 广东省肺癌研究所 广州 510080 2. 天津医科大学附属肿瘤 医院 天津 300060 3. 中国医学科学院肿瘤医院 北京 100021 4. 上海交通大学附属胸科医院 上海 200030 5. 中山大学附属肿瘤医院 广州 510060 6. 国家食品药品监督管理局药品审评中心 北京 100038 7. 四川大学华西医院 成都 610041 8. 吉林省肿瘤医院 长春 130021 9. 中国人民解放军 307 医院 北京 100071 10. 同济大学附属上海市肺科医院 上海 200433 11. 南京军区南京总医院 南京 210002 12. 河南省肿瘤医院 郑州 450003 13. 北京大学人民医院 北京 100044 14. 复旦大学 附属中山医院 上海 200032 15. 广州燃石医学检验所有限公司 广州 510300 16. 南京世和基因生物 技术有限公司 南京 210032 17. 格诺思博生物科技南通有限公司 上海 201321 18. 厦门艾德生物 医药科技有限公司 福建厦门 361027 19. 思路迪医疗集团 上海 201114 20. 华中科技大学同济医 学院附属协和医院 武汉 430022 21. 北京大学临床肿瘤学院 北京 100036 22. 浙江省肿瘤医院 杭州 310022 23. 杭州市第一人民医院 杭州 310006 24. 江苏省肿瘤医院 南京 210009 25. 广州医 科大学附属肿瘤医院 广州 510095 26. 武汉大学人民医院 武汉 430060 27. 广州军区广州总医院 广州 510010 28. 湖北省肿瘤医院 武汉 430079 29. 华中科技大学同济医学院附属同济医院 武汉 430030 30. 中 国 人 民 解 放 军 总 医 院 北 京 100853 31. 哈 尔 滨 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 哈 尔 滨 150081 32. 第四军医大学唐都医院 西安 710038 33. 吉林大学第一医院 长春 130021 34. 中国医 科大学附属第一医院 沈阳 110001 35. 复旦大学附属肿瘤医院 上海 200032 36. 大连医科大学附属 第一医院 辽宁大连 116011 关键词 肺肿瘤 液体活检 循证医学 共识 WANG Jie3 ZHOU Qing1 SONG Yong11 HAN Bao hui4 MA 文献标识码 A SHAO Yang16 HE Wei17 ZHU Guan shan18 XIONG Lei19 Zhi yong12 YANG Fan13 WANG Qun14 CHUAI Shao kun15 中图分类号 R734.2 DOI 10.12019/j.issn.1671 5144.2016.04.001 WANG Jian jun20 CHEN Ke neng21 ZHANG Li5 MAO Wei Liquid Biopsy Specification with Precision // WU Yi long1 min22 MA Sheng lin23 FENG Ji feng24 YANG Xue ning1 XU zhen YANG Zhi min ZHOU Qing hua LU Shun CHENG yang4 QIAO Gui bin27 YU Ding28 YU Shi ying29 HU Yi30 WANG Chang li2 SUN Yan3 LIAO Mei lin4 GUAN Zhong 5 6 7 4 Ying8 LIU Xiao qing9 ZHANG Xu chao1 ZHOU Cai cun10 Lin24 CHEN Gang1 ZHAO Jian25 SONG Qi bin26 SHEN Tu CHEN Ming22 CHEN Gong yan31 FAN Yun22 ZHANG He 循证医学 http://www.jebm.cn

194 循 证 医 学 2016 年 第 16 卷 第 4 期 long 32,LIANG Jun 3,ZHU Guang ying 21,CUI Jiu wei 33,YANG Jin ji 1,ZHAO Qiong 23,ZHAO Ming fang 34,LU You 7,CHANG Jian hua 35,LI Jun ling 3,YANG Yue 21,HU Jie 14,GU Chun dong 36,ZHANG Yi chen 1,ZHONG Wen zhao 1 Key words: lung neoplasms; liquid biopsy; evidence based medicine;consensus First author s address: Guangdong General Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences,Guangdong Lung Cancer Institute,Guangzhou 510080,China 2016 年 3 月 4-5 日, 中 国 临 床 肿 瘤 学 会 (Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO) 和 中 国 抗 癌 协 会 肺 癌 专 业 委 员 会 联 合 主 办 了 第 13 届 中 国 肺 癌 高 峰 论 坛 本 次 论 坛 的 主 题 是 规 范 与 精 准 同 行 : 液 体 活 检 和 二 代 测 序 步 入 临 床 2016 年 肺 癌 的 诊 疗 悄 然 进 入 精 准 医 学 的 时 代 在 精 准 医 学 的 大 背 景 下, 液 体 活 检 作 为 一 种 便 捷 微 创 能 够 动 态 反 映 肿 瘤 基 因 谱 全 貌 的 方 法 在 肺 癌 临 床 研 究 与 实 践 中 发 挥 着 越 来 越 重 要 的 作 用 用 于 液 体 活 检 相 应 的 多 种 检 测 技 术 也 如 雨 后 春 笋 一 般 蓬 勃 发 展 然 而, 在 这 一 百 花 齐 放 百 家 争 鸣 的 时 代, 面 对 多 种 液 体 活 检 技 术, 临 床 医 师 与 临 床 研 究 者 究 竟 该 如 何 选 择? 如 何 界 定 各 种 检 测 技 术 在 临 床 实 践 与 临 床 研 究 中 的 应 用? 如 何 达 到 高 效 价 比 的 临 床 检 测? 如 何 实 现 患 者 获 益 的 最 大 化? 诸 多 疑 问 迎 面 而 来, 亟 待 制 定 中 国 肺 癌 的 液 体 活 检 规 范 本 次 高 峰 论 坛 一 大 亮 点 是 建 立 了 探 讨 共 识 的 三 方 会 谈 : 临 床 医 师 临 床 研 究 者 与 液 体 活 检 技 术 公 司 共 同 参 与, 博 采 众 长, 兼 收 并 蓄 综 合 近 年 来 发 表 的 前 瞻 性 及 回 顾 性 重 要 研 究 结 果 结 合 我 国 肺 癌 液 体 活 检 的 临 床 实 践 需 求 以 患 者 的 临 床 获 益 为 核 心, 与 会 专 家 们 就 精 准 医 学 与 液 体 活 检 达 成 了 以 下 六 点 共 识 本 共 识 的 共 识 级 别 为 : 1A 级 : 基 于 高 水 平 证 据 ( 严 谨 的 Meta 分 析 或 RCT 结 果 ), 专 家 组 有 统 一 认 识 ; 1B 级 : 基 于 高 水 平 证 据 ( 严 谨 的 Meta 分 析 或 RCT 结 果 ), 专 家 组 有 小 争 议 ; 2A 级 : 基 于 低 水 平 证 据, 专 家 组 有 统 一 认 识 ; 2B 级 : 基 于 低 水 平 证 据, 专 家 组 无 统 一 认 识, 但 争 议 不 大 ; 3 级 : 专 家 组 存 在 较 大 争 议 1 共 识 一 : 精 准 医 学 是 一 项 系 统 工 程 共 识 级 别 :1B 精 准 医 学 并 非 是 一 个 抽 象 的 代 名 词, 国 际 许 多 权 威 的 机 构 和 顶 尖 学 术 杂 志 都 试 图 定 义 精 准 医 学 美 国 国 家 癌 症 研 究 所 提 出, 精 准 医 学 是 利 用 患 者 的 遗 传 信 息 异 常 而 进 行 的 与 疾 病 相 关 的 诊 疗 活 动 新 英 格 兰 医 学 杂 志 对 精 准 医 学 定 义 的 覆 盖 面 则 更 为 广 泛 : 即 指 对 临 床 表 现 相 似 的 患 者 针 对 遗 传 学 生 物 学 标 志 物 表 型 以 及 社 会 心 理 学 的 差 异 进 行 个 体 化 的 [1] 治 疗, 且 治 疗 相 关 的 不 必 要 副 作 用 应 降 到 最 低 ALK 抑 制 剂 克 唑 替 尼 的 研 发 史 是 体 现 精 准 医 学 实 际 价 值 的 典 范 Soda 等 于 2007 年 在 非 小 细 胞 肺 癌 (non small cell lung cancer,nsclc) 中 发 现 了 EML4 [2] ALK 融 合 基 因 继 之,2008 年 克 唑 替 尼 用 于 多 靶 点 治 疗 的 Ⅰ 期 临 床 研 究 结 果 提 示 :ALK 阳 性 的 晚 期 [3] NSCLC 可 能 对 ALK 抑 制 剂 克 唑 替 尼 敏 感 随 后 的 克 唑 替 尼 Ⅰ 期 临 床 研 究 的 扩 展 队 列, 共 纳 入 149 名 ALK 阳 性 的 晚 期 NSCLC, 客 观 缓 解 率 (objective [4] response rate,orr) 达 60.8%, 药 物 耐 受 性 良 好 克 唑 替 尼 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 PROFILE 1005 显 示 中 位 无 进 展 生 存 期 为 8.5 个 月,ORR 达 53%, 进 一 步 验 证 [5] 了 克 唑 替 尼 在 晚 期 ALK 阳 性 NSCLC 的 良 好 疗 效 基 于 上 述 临 床 研 究 结 果,2011 年 美 国 FDA 首 先 通 过 药 物 快 速 通 道 批 准 了 克 唑 替 尼 用 于 治 疗 ALK 阳 性 的 晚 期 NSCLC 随 后 多 项 Ⅲ 期 随 机 对 照 临 床 研 究 证 实 了 在 ALK 阳 性 患 者 的 一 线 和 二 线 治 疗 中 克 唑 替 尼 临 [6 8] 床 疗 效 的 可 重 复 性 截 至 目 前, 美 国 FDA 中 国 CFDA 以 及 欧 洲 EMA 均 已 批 准 克 唑 替 尼 用 于 治 疗 这 一 分 子 亚 型 晚 期 NSCLC 患 者 专 家 组 基 于 上 述 证 据 一 致 认 为, 精 准 医 学 是 一 项 系 统 工 程, 包 括 以 下 四 个 连 续 的 过 程 :(1) 发 现 具 有 临 床 意 义 的 基 因 异 常 ( 可 靶 点 抑 制 预 测 和 / 或 预 后 标 志 物 ) (2) 发 现 可 靶 向 特 异 基 因 异 常 的 药 物 (3) 寻 找 证 明 其 特 异 的 有 效 性 安 全 性 证 据 (4) 应 用 于 临 床 证 明 了 证 据 的 可 重 复 性 以 上 四 项, 缺 一 不 可 2 共 识 二 : 液 体 活 检 包 括 血 液 循 环 肿 瘤 细 胞 血 浆 游 离 DNA 和 外 泌 体 发 现 具 有 临 床 意 义 的 基 因 异 常 是 精 准 医 学 的 第 一 步 液 体 活 检 在 探 索 这 一 领 域 发 挥 了 至 关 重 要 的 作 用 目 前 液 体 活 检 的 检 测 对 象 主 要 包 括 以 下 三 种 : 循 环 肿 瘤 细 胞 (circulating tumor cell,ctc) 血 浆 游 离 DNA(cell free DNA,cfDNA) 和 外 泌 体 Masuda 等 总 结 了 在 血 液 循 环 系 统 中 可 检 测 到 与 肿 瘤 相 关 的 物 质, 包 括 具 有 转 移 潜 能 的

吴 一 龙, 等. 液 体 活 检 : 规 范 与 精 准 同 行 195 CTC 无 转 移 潜 能 的 CTC 具 有 上 皮 间 充 质 转 化 特 性 的 CTC 具 有 干 细 胞 功 能 的 CTC CTC 细 胞 群 血 [9] 液 cfdna 外 泌 体 不 同 的 物 质 有 不 同 的 临 床 应 用 价 值 Alix Panabieres 等 报 道 了 CTC 在 科 学 研 究 和 临 床 转 化 中 的 应 用 价 值 通 过 外 周 血 富 集 CTC 后 在 特 定 的 培 养 基 或 免 疫 缺 陷 的 小 鼠 中 培 养, 即 可 分 别 获 得 CTC 细 胞 系 或 是 异 种 移 植 物 CTC 在 抗 肿 瘤 治 疗 中 也 具 有 潜 在 的 临 床 价 值 计 数 成 活 的 CTC 可 能 提 示 疾 病 预 后 ; 通 过 体 外 培 养 CTC 并 深 入 分 析 成 系 CTC 可 能 识 别 新 药 研 发 潜 在 靶 点 ; 体 外 扩 增 CTC 构 建 PDX 模 型 进 行 药 物 筛 选 和 耐 药 机 制 研 [10] 究 将 可 能 根 除 肿 瘤 转 移 Heitzer 等 总 结 了 循 环 肿 瘤 DNA(circulating tumor DNA,ctDNA) 在 液 体 活 检 中 的 应 用 肿 瘤 的 凋 亡 坏 死 和 分 泌 均 可 能 释 放 ctdna 释 放 到 血 浆 的 小 片 段 ctdna 可 运 用 数 字 微 滴 PCR(digital droplet PCR,ddPCR) BEAMing 等 高 敏 感 度 的 检 测 方 法 检 测 ; 大 片 段 ctdna 可 运 用 如 全 基 因 组 测 序 等 敏 感 度 相 对 低 的 检 测 方 法 检 测 ctdna 在 肿 瘤 诊 断 预 后 评 估 治 疗 疗 效 及 耐 药 监 测 中 均 具 有 临 床 价 值 ctdna 也 可 用 于 评 估 肿 瘤 分 子 异 质 性 监 测 肿 瘤 动 态 变 化 寻 找 靶 点 [11] 疗 效 评 价 和 动 态 评 估 耐 药 的 发 生 Snyder 等 研 究 发 现 血 浆 cfdna 中 包 含 的 核 小 体 可 反 映 其 组 织 来 源, 这 一 创 新 性 的 研 究 结 果 将 可 能 为 临 床 鉴 别 [12] 多 原 发 单 原 发 和 继 发 肿 瘤 提 供 帮 助 Taverna 等 报 道 了 外 泌 体 在 NSCLC 中 的 作 用 肿 瘤 细 胞 分 泌 的 外 泌 体 是 一 种 包 含 mirna 和 蛋 白 的 物 质, 通 过 与 肿 瘤 微 环 境 中 的 其 他 细 胞 相 互 作 用, 调 节 肿 [13] 瘤 进 展 血 管 形 成 平 衡 转 移 和 免 疫 逃 逸 上 述 研 究 成 果 带 给 我 们 许 多 惊 喜 与 期 待 的 同 时, 临 床 医 师 应 明 确 这 些 新 的 技 术 方 法 均 处 于 探 索 阶 段, 目 前 尚 不 能 直 接 用 于 临 床 实 践, 从 研 究 到 临 床 转 化 还 需 更 充 分 的 证 据 支 持 综 上, 可 见 液 体 活 检 是 一 项 富 有 挑 战 性 的 新 技 术, 在 精 准 医 学 中 扮 演 着 越 来 越 重 要 的 角 色, 其 发 展 前 景 广 阔 3 共 识 三 : 检 测 已 知 的 单 个 临 床 可 药 物 抑 制 的 靶 点, 液 体 活 检 技 术 推 荐 ARMS 方 法 ; 检 测 已 知 的 多 个 平 行 临 床 可 药 物 抑 制 的 靶 点, 液 体 活 检 技 术 推 荐 NGS 方 法 在 本 次 会 上 关 于 液 体 活 检 的 选 择 调 查 中 :95% 的 与 会 专 家 选 择 了 血 液 cfdna 或 血 液 ctdna 检 测 ; 49% 选 择 了 CTC 检 测 ;5% 选 择 了 外 泌 体 检 测 可 见 cfdna 或 ctdna 是 目 前 最 常 用 的 液 体 活 检 血 液 ctdna 的 检 测 方 法 包 括 :ARMS 二 代 测 序 (next generation sequencing,ngs) 和 ddpcr 等 目 前 上 述 检 测 方 法 如 何 合 理 应 用 尚 存 争 议 以 当 下 炙 手 可 热 的 NGS 为 例,NCCN 指 南 推 荐 EGFR/ALK 检 测 可 以 并 入 多 重 / 二 代 测 序 检 测, 强 烈 推 荐 比 现 有 方 法 更 高 通 量 的 分 子 检 测, 用 于 筛 查 商 品 化 靶 向 药 [14] 的 靶 点 突 变 或 适 当 的 临 床 试 验 ASCO ESMO 等 多 部 指 南 推 荐 也 指 出 NGS 在 多 通 道 平 行 检 测 上 的 优 势 此 外, 纵 观 目 前 ctdna 的 多 种 检 测 方 法, 不 难 发 现 不 同 方 法 各 有 利 弊 ARMS 是 目 前 我 国 法 规 明 确 批 准 的 血 检 方 法 临 床 应 用 中 相 对 普 及 在 EGFR 已 知 突 变 的 检 测 上 优 势 明 显 但 检 测 范 围 局 限 于 已 知 突 变, 且 敏 感 度 仅 为 70% NGS 在 多 靶 点 检 测 的 药 物 临 床 研 究 和 发 现 未 知 突 变 上 独 具 优 势, 但 存 在 技 术 和 成 本 的 瓶 颈, 目 前 缺 乏 相 关 法 规 支 持, 距 临 床 应 用 尚 存 距 离 ddpcr SuperARMS 均 是 近 年 发 展 起 来 的 高 灵 敏 度 新 技 术, 适 用 于 已 知 突 变 的 检 测 ddpcr 可 用 于 特 定 突 变 的 绝 对 定 量 检 测, 但 由 于 试 剂 盒 开 发 不 成 熟 缺 乏 法 规 支 持, 目 前 仍 难 以 进 入 临 床 实 践 值 得 一 提 的 是, 在 本 次 大 会 的 调 查 中,91% 的 参 会 者 认 为 NGS 目 前 不 能 完 全 取 代 EGFR ALK ROS1 等 单 分 子 检 测 诊 断 综 上, 专 家 组 认 为 检 测 已 知 的 单 个 临 床 可 药 物 抑 制 的 靶 点, 液 体 活 检 技 术 目 前 推 荐 ARMS 方 法 ; 检 测 已 知 的 多 个 平 行 临 床 可 药 物 抑 制 的 靶 点, 液 体 活 检 技 术 推 荐 NGS 方 法 4 共 识 四 : 用 于 发 现 未 知 基 因, 探 索 疗 效 监 测 预 后 判 断 和 发 现 耐 药 机 制 等, 液 体 活 检 技 术 建 议 使 用 NGS EGFR 突 变 的 发 现 使 晚 期 EGFR 突 变 的 NSCLC 经 表 皮 生 长 因 子 受 体 酪 氨 酸 激 酶 抑 制 剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,egfr TKI) 治 疗 后 的 中 位 生 存 期 延 长 到 36 个 月 随 着 NGS 的 发 展, 在 我 国 EGFR 阴 性 的 患 者 中 也 发 现 了 数 十 种 基 因 异 常 尽 管 这 些 检 出 的 基 因 异 常 是 否 可 靶 尚 待 考 证, 但 NGS 在 发 现 未 知 基 因 上 的 优 势 显 而 易 见 FASTACT 2 研 究 中 通 过 血 浆 EGFR 动 态 监 测 发 现 : 第 3 周 期 血 浆 EGFR 状 态 可 能 是 一 线 接 受 EGFR TKI 治 疗 的 EGFR 突 变 晚 期 NSCLC 的 疗 效 预 测 因 子 第 3 周 期 血 浆 EGFR 阴 性 患 者 的 中 位 无 进 展 生 存 期 和 总 生 存 期 均 显 著

196 循 证 医 学 2016 年 第 16 卷 第 4 期 高 于 血 浆 EGFR 阳 性 的 患 者 ( 无 进 展 生 存 期 :12.0 个 月 vs. 7.2 个 月,P<0.000 1; 总 生 存 期 :31.9 个 月 vs. 18.2 个 月,P=0.006 6) [15] NGS 在 耐 药 监 测 中 的 应 用 价 值 也 被 广 泛 报 道 Thress 等 在 Nature 上 发 表 了 AZD9291 的 Ⅰ 期 临 床 研 究 的 血 浆 耐 药 监 测 结 果, 提 示 40%(6/15) 基 线 血 浆 T790M 突 变 阳 性 的 [16] 患 者 出 现 C797S 耐 药 Oxnard 等 在 2015 年 世 界 肺 癌 大 会 上 报 道 了 AURA 研 究 中 AZD9291 在 40 名 基 线 T790M 阳 性 患 者 中 的 多 种 耐 药 机 制 该 研 究 通 过 综 合 运 用 NGS 和 ddpcr 发 现 包 括 C797S 在 内 的 AZD9291 多 种 耐 药 机 制 研 究 表 明 C797S 全 部 出 现 在 进 展 时 T790M 阳 性 且 EGFR 敏 感 突 变 为 19 缺 失 的 患 者 中 ; 同 时 在 以 T790M 丢 失 为 代 表 的 耐 药 机 制 中, 发 现 了 HER2 扩 增 BRAF V600E 等 多 种 [17] 旁 路 耐 药 机 制 2016 年 Shaw 等 在 新 英 格 兰 医 学 杂 志 上 报 道 了 一 例 成 功 克 服 ALK 耐 药 循 环 的 病 例 该 患 者 在 一 线 克 唑 替 尼 耐 药 后 出 现 C1156Y 突 变, 这 一 突 变 对 Lorlatinib 敏 感, 但 Lorlatinib 治 疗 再 次 出 现 耐 药 研 究 者 通 过 NGS 检 测 三 次 活 检 发 现 了 二 次 突 变 L1198F L1198F 增 强 了 克 唑 替 尼 的 结 合 力, 削 弱 了 C1156Y 对 克 唑 替 尼 结 合 的 影 响, [18] 因 而 患 者 再 次 尝 试 克 唑 替 尼 获 益 显 著 本 次 大 会 的 调 查 结 果 显 示,93% 的 参 会 者 认 为 NGS 应 用 于 靶 向 治 疗 继 发 耐 药 的 患 者,80% 选 择 了 应 用 于 治 疗 疗 效 不 佳 缺 乏 有 效 治 疗 手 段 的 患 者 基 于 上 述 研 究 结 果 和 临 床 实 际, 专 家 组 认 为 : 用 于 发 现 未 知 基 因, 探 索 疗 效 监 测 预 后 判 断 和 发 现 耐 药 机 制 等, 液 体 活 检 技 术 建 议 使 用 NGS 值 得 注 意 的 是 上 述 应 用 方 向 尚 处 于 探 索 阶 段, 小 样 本 量 的 个 案 或 Ⅰ 期 临 床 研 究 结 果 不 能 直 接 推 广 到 临 床 实 践 5 共 识 五 :CTC 和 ctdna 可 能 用 于 肺 癌 早 期 诊 断 和 复 发 监 测, 但 目 前 仅 限 于 科 研 探 索 多 数 肺 癌 患 者 血 浆 ctdna 浓 度 低 于 5%, 因 而 敏 感 度 是 液 体 活 检 技 术 必 须 突 破 的 瓶 颈 近 年 来, 多 种 高 灵 敏 度 的 检 测 方 法 使 血 浆 ctdna 检 测 成 为 可 能 Diaz 等 对 比 了 目 前 血 浆 ctdna 的 多 种 高 敏 感 度 的 检 测 方 法, 指 出 BEAMING ddpcr TAM Seq 可 以 检 测 到 0.01% 或 更 低 的 ctdna;arms 可 检 测 到 0.1% NGS 可 以 检 测 到 2%, 而 Sanger sequencing 可 检 测 到 >10% 的 ctdna [19] Bayarri Lara 等 报 道 了 一 项 Ⅰ~ⅢA 期 NSCLC 患 者 根 治 性 切 除 术 后 通 过 CTC 监 测 预 测 早 期 复 发 的 研 究 成 果 该 研 究 表 明 CTC 检 出 率 由 术 前 的 51.8% 显 著 下 降 为 术 后 1 个 月 的 32.1%,CTC 的 数 量 由 术 前 平 均 3.16 下 降 到 术 后 0.66 术 后 CTC 的 存 在 和 术 后 早 期 复 发 (P=0.018) 及 无 病 生 存 期 缩 短 (P=0.008) 显 著 相 关 多 因 素 分 析 显 示 术 后 CTC 是 无 病 生 存 期 的 独 立 预 后 因 子 ( 风 险 比 5.750,P=0.010) [20] 基 于 上 述 初 步 的 研 究 成 果, 专 家 组 认 为, 以 CTC 和 ctdna 为 代 表 的 液 体 活 检 可 能 用 于 肺 癌 早 期 诊 断 和 复 发 监 测, 但 目 前 仅 限 于 科 研 探 索 6 共 识 六 :NGS 用 于 临 床 研 究, 需 平 衡 患 者 利 益 伦 理 要 求 和 科 学 发 现 之 间 的 关 系, 以 患 者 利 益 为 至 上 NGS 为 我 们 带 来 了 许 多 科 学 新 发 现, 但 如 何 客 观 全 面 地 去 评 估 NGS 带 给 患 者 的 切 实 效 益 尚 存 争 议 2016 年 一 家 名 为 Grail 的 检 测 公 司 宣 布 启 动 一 项 通 过 血 液 检 测 实 现 无 症 状 人 群 的 早 期 肿 瘤 筛 查 的 计 划, 并 拟 在 3 年 内 推 广 这 一 跨 瘤 种 的 筛 查 柳 叶 刀 肿 瘤 学 杂 志 对 这 一 项 目 发 表 了 一 篇 题 为 液 体 活 检 作 为 通 用 的 癌 症 筛 查 方 法 可 行 吗? 的 述 评 文 中 从 技 术 实 际 获 益 等 角 度 提 出 了 诸 多 疑 问 该 文 指 出 高 敏 感 度 方 法 相 应 的 假 阳 性 率 也 会 随 之 提 高 尚 未 发 现 所 有 肿 瘤 通 用 的 生 物 标 志 物 等 多 个 技 术 难 题 ; 同 时 从 实 际 获 益 和 伦 理 角 度 提 出 了 是 否 会 造 成 过 度 治 疗 如 何 平 衡 早 期 诊 断 的 获 益 和 带 给 公 众 精 神 心 理 的 压 力 等 诸 多 疑 [21] 问 可 见 对 于 一 项 新 技 术, 机 遇 往 往 与 挑 战 并 行 目 前 我 国 NGS 技 术 在 快 速 发 展 的 同 时 也 面 临 相 似 的 问 题 在 本 次 大 会 调 查 环 节,87% 的 参 会 者 认 为 高 成 本 市 场 规 范 度 不 佳 检 测 质 量 难 以 保 证 是 阻 碍 NGS 大 规 模 用 于 临 床 实 践 的 主 要 原 因 在 追 求 临 床 实 践 高 效 价 比 的 今 天, 专 家 组 一 致 认 为 NGS 的 应 用 目 前 应 限 于 临 床 研 究 在 考 虑 是 否 选 择 这 一 检 测 方 法 时, 需 平 衡 患 者 利 益 伦 理 要 求 和 科 学 发 现 之 间 的 关 系, 以 患 者 利 益 为 至 上 参 考 文 献 [1] Jameson JL, Longo DL. Precision medicine personalized, problematic,and promising[j]. N Engl J Med,2015,372 (23):2229 2234. [2] Soda M,Choi YL,Enomoto M,et al. Identification of the transforming EML4 ALK fusion gene in non small cell lung cancer[j]. Nature,2007,448(7153):561-566. [3] Kwak EL, Camidge DR, Clark J, et al. Clinical activity

197 吴一龙 等. 液体活检 规范与精准同行 observed in a phase Ⅰ dose escalation trial of an oral c met and ALK inhibitor PF 02341066 J. J Clin Oncol 2009 27 4 Oncol 2012 13 10 1011-1019. Kim D W Ahn M J Shi Y et al. Results of a global phase Ⅱ study with Crizotinib in advanced ALK positive non small cell lung cancer NSCLC J. J Clin Oncol 2012 30 15s potential role in clinical practice J. Oncotarget 2016 Feb 23. Epub ahead of print 14 Ettinger DS Wood DE Akerley W et al. Non small cell lung cancer version 1. 2015 J. J Natl Compr Canc Netw 2014 12 12 1738-1761. 15 Mok T Wu YL Lee JS et al. Detection and dynamic changes of EGFR mutations from circulating tumor DNA as a predictor of survival outcomes in NSCLC patients treated with Abstr 7533. first line intercalated Erlotinib and chemotherapy J. Clin Shaw AT Kim DW Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK positive lung cancer J. N 7 cell lung cancer patients Critical analysis of evidence and Camidge DR Bang YJ Kwak EL et al. Activity and safety of cancer Updated results from a phase 1 study J. Lancet 6 isolation and characterization in serum is feasible in non small 15s Abstr 3509. Crizotinib in patients with ALK positive non small cell lung 5 13 Taverna S Giallombardo M Gil Bazo I et al. Exosomes Engl J Med 2013 368 25 2385 2394. Solomon BJ Mok T Kim DW et al. First line Crizotinib Cancer Res 2015 21 14 3196-203. 16 Thress KS Paweletz CP Felip E et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non small cell lung cancer harboring EGFR T790M J. Nat Med 2015 versus chemotherapy in ALK positive lung cancer J. N Engl 8 J Med 2014 371 23 2167 2177. 17 Oxnard GR Thress K Paweletz C et al. Mechanisms of Asian patients pts with ALK + advanced non squamous cancer J. J Thorac Oncol 2015 10 9 S2 S207 abstr Crizotinib vs Pemetrexed Cisplatin/Carboplatin PCC in East nonsmall cell lung cancer NSCLC J. J Clin Oncol 2016 9 21 6 560-562. Lu S Mok T Lu Y et al. Phase 3 study of first line 34 15s Abstr 9058. Masuda T Hayashi N Iguchi T et al. Clinical and biological significance of Circulating tumor cells in cancer J. Mol acquired resistance to AZD9291 in EGFR T790M positive lung ORAL 17.07. 18 Shaw AT Friboulet L Leshchiner I et al. Resensitization to Crizotinib by the Lorlatinib ALK resistance mutation L1198F J. N Engl J Med 2016 374 1 54-61. Oncol 2016 10 3 408-417. 19 Diaz LA Jr Bardelli A. Liquid biopsies Genotyping circulating studies on circulating and disseminated tumor cells in 20 Bayarri Lara C Ortega FG Cueto Ladron de Guevara A et 11 Heitzer E Ulz P Geigl JB. Circulating tumor DNA as a liquid with non small cell lung cancer undergoing radical resection 10 Alix Panabieres C Bartkowiak K Pantel K. Functional carcinoma patients J. Mol Oncol 2016 10 3 443-449. biopsy for cancer J. Clin Chem 2015 61 112-123. 12 Snyder MW Kircher M Hill AJ et al. Cell free DNA comprises an in vivo nucleosome footprint that informs its tumor DNA J. J Clin Oncol 2014 32 6 579-586. al. Circulating tumor cells identify early recurrence in patients J. PLoS One 2016 11 2 e0148659. 21 Lancet Oncology. Liquid cancer biopsy The future of cancer detection J. Lancet Oncol 2016 17 2 123. 收稿日期 2016-08-15 tissues of origin J. Cell 2016 164 1/2 57-68. 2016 年中国肺癌高峰论坛与会专家 按姓名拼音顺序排名 常建华 复旦大学附属肿瘤医院 冯继锋 江苏省肿瘤医院 陈 刚 广东省人民医院 顾春东 大连医科大学附属第一医院 陈 明 浙江省肿瘤医院 管忠震 中山大学附属肿瘤医院 陈公琰 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 韩宝惠 上海交通大学附属胸科医院 陈克能 北京大学临床肿瘤学院 郝学志 中国医学科学院肿瘤医院 陈龙华 南方医科大学南方医院 何 伟 格诺思博生物南通科技有限公司 程 胡 洁 复旦大学附属中山医院 颖 吉林省肿瘤医院 揣少坤 广州燃石医学检验所有限公司 胡艳萍 湖北省肿瘤医院 崔久嵬 吉林大学第一医院 胡 范 蒋国梁 复旦大学附属肿瘤医院 云 浙江省肿瘤医院 毅 中国人民解放军总医院 循证医学 http://www.jebm.cn

198 循 证 医 学 2016 年 第 16 卷 第 4 期 李 峻 岭 ( 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 ) 李 伟 雄 ( 广 东 省 人 民 医 院 ) 梁 军 ( 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 ) 廖 美 琳 ( 上 海 交 通 大 学 附 属 胸 科 医 院 ) 刘 晓 晴 ( 中 国 人 民 解 放 军 307 医 院 ) 陆 舜 ( 上 海 交 通 大 学 附 属 胸 科 医 院 ) 卢 铀 ( 四 川 大 学 华 西 医 院 ) 马 胜 林 ( 杭 州 市 第 一 人 民 医 院 ) 马 智 勇 ( 河 南 省 肿 瘤 医 院 ) 毛 伟 敏 ( 浙 江 省 肿 瘤 医 院 ) 乔 贵 宾 ( 广 州 军 区 广 州 总 医 院 ) 单 莉 ( 新 疆 医 科 大 学 肿 瘤 医 院 ) 邵 阳 ( 南 京 世 和 基 因 生 物 技 术 有 限 公 司 ) 申 屠 阳 ( 上 海 交 通 大 学 附 属 胸 科 医 院 ) 宋 启 斌 ( 武 汉 大 学 人 民 医 院 ) 宋 恕 平 ( 山 东 省 肿 瘤 医 院 ) 宋 向 群 ( 广 西 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 ) 宋 勇 ( 南 京 军 区 南 京 总 医 院 ) 孙 燕 ( 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 ) 汪 步 海 ( 江 苏 苏 北 人 民 医 院 ) 王 长 利 ( 天 津 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 ) 王 建 军 ( 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 附 属 协 和 医 院 ) 王 洁 ( 中 国 医 学 科 学 院 肿 瘤 医 院 ) 王 群 ( 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 ) 王 欣 ( 中 山 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 ) 吴 一 龙 ( 广 东 省 人 民 医 院 ) 熊 磊 ( 思 路 迪 医 疗 集 团 ) 许 林 ( 江 苏 省 肿 瘤 医 院 ) 许 绍 发 ( 首 都 医 科 大 学 附 属 北 京 胸 科 医 院 ) 杨 帆 ( 北 京 大 学 人 民 医 院 ) 杨 衿 记 ( 广 东 省 人 民 医 院 ) 杨 学 宁 ( 广 东 省 人 民 医 院 ) 杨 跃 ( 北 京 大 学 肿 瘤 医 院 ) 杨 志 敏 ( 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 ) 于 丁 ( 湖 北 省 肿 瘤 医 院 ) 于 世 英 ( 华 中 科 技 大 学 同 济 医 学 院 附 属 同 济 医 院 ) 张 贺 龙 ( 第 四 军 医 大 学 唐 都 医 院 ) 张 虹 ( 天 津 中 医 药 大 学 第 二 附 属 医 院 ) 张 力 ( 中 山 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 ) 张 绪 超 ( 广 东 省 人 民 医 院 ) 张 沂 平 ( 浙 江 省 肿 瘤 医 院 ) 赵 健 ( 广 州 医 科 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 ) 赵 明 芳 ( 中 国 医 科 大 学 附 属 第 一 医 院 ) 赵 琼 ( 杭 州 市 第 一 人 民 医 院 ) 钟 文 昭 ( 广 东 省 人 民 医 院 ) 周 彩 存 ( 同 济 大 学 附 属 上 海 市 肺 科 医 院 ) 周 清 ( 广 东 省 人 民 医 院 ) 周 清 华 ( 四 川 大 学 华 西 医 院 ) 朱 冠 山 ( 厦 门 艾 德 生 物 医 药 科 技 有 限 公 司 ) 朱 广 迎 ( 北 京 大 学 临 床 肿 瘤 学 院 ) 循 证 医 学 杂 志 开 通 ScholarOne Manuscripts 在 线 投 审 稿 系 统 的 通 知 为 了 进 一 步 提 高 办 刊 质 量 和 水 平, 方 便 作 者 投 稿 和 跟 踪 审 稿 进 度, 让 编 委 和 审 稿 人 规 范 且 更 轻 松 地 完 成 审 稿 工 作, 循 证 医 学 杂 志 于 2011 年 2 月 1 日 起 采 用 汤 森 路 透 集 团 的 ScholarOne Manuscripts 在 线 投 审 稿 系 统 汤 森 路 透 是 全 球 领 先 的 专 业 信 息 和 在 线 工 作 流 平 台 提 供 商, 是 科 学 引 文 索 引 (SCI) 的 出 版 者 ScholarOne Manuscripts 是 汤 森 路 透 集 团 的 旗 舰 产 品, 是 世 界 领 先 的 在 线 投 审 稿 系 统 在 这 个 系 统 中 作 者 可 以 方 便 地 在 线 投 稿 随 时 在 线 查 询 审 稿 进 度 方 便 获 得 审 稿 意 见 反 馈 ; 流 畅 规 范 的 审 稿 流 程 管 理 和 Web of Science 智 能 信 息 支 持, 能 提 高 审 稿 速 度 和 质 量 历 经 10 多 年 的 创 新 和 升 级, ScholarOne Manuscripts 代 表 着 全 球 科 技 期 刊 在 线 投 审 稿 的 最 佳 实 践 目 前 ScholarOne Manuscripts 在 全 球 拥 有 1 300 多 万 用 户, 被 全 球 3 000 多 种 期 刊 和 图 书 采 用 我 刊 基 于 ScholarOne Manuscripts 的 投 审 稿 系 统 现 已 正 式 开 通, 从 2011 年 2 月 1 日 开 始, 请 作 者 直 接 登 录 http://mc03.manuscriptcentral.com/jebm 注 册 账 号 提 交 稿 件, 或 登 录 本 刊 网 站 http://www.jebm. cn, 按 网 站 提 示 操 作 如 有 不 明 之 处, 请 联 系 循 证 医 学 编 辑 部, 电 话 :020-83844620,020-83827812- 51482,E mail: xzyxzz@163.net 循 证 医 学 编 辑 部