持 續 代 謝 性 酸 中 毒 -- 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 合 併 隱 藏 性 甲 狀 腺 毒 血 症 張 冠 群 廖 為 博 * 余 麗 嬌 桃 園 敏 盛 綜 合 醫 院 內 分 泌 暨 新 陳 代 謝 科 * 重 症 醫 學 科 摘 要 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 ( DKA ) 和 甲 狀 腺 風 暴 ( Thyroid storm ) 二 者 均 為 內 科 急 症, 需 要 及 時 的 診 斷 及 予 以 適 當 的 治 療, 方 能 避 免 不 幸 的 後 果 我 們 報 告 一 例 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 ( IDDM ) 女 性, 因 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 入 院, 病 人 從 無 甲 狀 腺 疾 病 史 和 體 徵 如 甲 狀 腺 腫 大 眼 病 變 等 ; 在 治 療 DKA 過 程 中, 因 心 搏 過 速 病 程 進 展 緩 慢 及 持 續 酮 酸 中 毒, 因 而 發 現 甲 狀 腺 機 能 亢 進, 且 符 合 甲 狀 腺 風 暴 診 斷 經 適 當 治 療 後, 病 況 迅 速 緩 解 在 糖 尿 病 併 發 甲 亢 症 時, 極 易 造 成 高 酮 血 症, 且 甲 狀 腺 風 暴 常 見 的 特 徵 發 燒, 在 DKA 之 下 並 不 一 定 出 現 ; 僅 以 非 特 異 性 的 心 搏 過 速 來 診 斷, 較 為 困 難 DKA 病 患 無 故 的 持 續 性 酸 中 毒 及 病 程 延 長, 必 須 考 慮 有 隱 藏 性 甲 狀 腺 機 能 亢 進 或 風 暴 的 可 能 關 鍵 詞 : 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 ( Diabetic ketoacidosis ) 甲 狀 腺 毒 血 症 ( Thyrotoxicosis ) 甲 狀 腺 風 暴 ( Thyroid storm ) 引 言 糖 尿 病 和 甲 狀 腺 機 能 亢 進 ( 甲 亢 症 ) 這 兩 個 代 謝 性 疾 病, 兩 者 可 互 相 加 重, 也 常 同 時 發 生 當 糖 尿 病 和 甲 亢 症 在 獨 自 發 生 時, 診 斷 並 不 困 難, 但 在 同 時 發 生 時, 除 相 互 加 重 外, 也 會 造 成 最 嚴 重 的 後 果 : 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 ( DKA ) 及 甲 狀 腺 風 暴 ( Thyroid storm ), 此 時 病 人 必 須 立 即 接 受 適 當 的 治 療, 以 免 悲 劇 發 生 1 我 們 將 報 告 一 例 持 續 性 酮 酸 中 毒 肇 因 於 隱 藏 性 甲 狀 腺 毒 血 症, ( 或 甲 狀 腺 風 暴 ), 並 做 文 獻 回 顧 病 例 報 告 病 患 為 32 歲 女 性, 糖 尿 病 病 史 有 五 年 起 因 於 妊 娠 性 糖 尿 病, 並 使 用 胰 島 素 治 療, 自 述 血 糖 控 制 不 良, 都 在 200mg/dL 以 上, 半 年 來 每 日 劑 量 約 90 單 位 從 無 甲 狀 腺 病 史, 亦 無 濫 用 藥 物 近 因 手 部 有 化 膿 性 傷 口, 曾 在 外 科 門 診 治 療, 後 因 噁 心 嘔 吐 腹 痛, 經 急 診 診 斷 為 DKA 而 入 院 治 療 住 院 理 學 檢 查 : 意 識 清 楚, 但 反 應 較 為 遲 鈍, 且 無 表 情 頸 部 甲 狀 腺 觸 診 並 未 變 大, 亦 無 凸 眼 症 心 搏 快 速, 呼 吸 較 急 速, 呼 吸 音 正 常 上
腹 部 有 輕 壓 痛, 四 肢 活 動 正 常, 無 水 腫 右 手 中 指 有 傷 口, 乾 淨 無 膿, 局 部 有 紅 腫 体 溫 攝 氏 37.2, 血 壓 130-160/50-60mmHg, 心 跳 120-160 次 / 分 實 驗 室 檢 查 :CBC:WBC=13600/mm 3,Hb=15 g/dl,glucose=406mg/dl, BUN=18mg/dL,Cr=0.8 mg/dl,got=59u/l,na=129meq/l,k=4.2 meq/l,ca=9.4 mg/dl,p=3.4 mg/dl,hba1c=11.6%,abg:ph=7.209,pco2=24.1mmhg, po2=107.9mmhg,hco3= 9.4meq/L, 尿 生 化 :ph=5.0,ketone 3+ ;blood ketone 4+ 經 診 斷 為 DKA, 乃 使 用 低 劑 量 胰 島 素 靜 脈 輸 注, 及 大 量 靜 脈 輸 液, 併 用 抗 生 素 治 療 ; 治 療 後 第 10 小 時, 血 糖 降 至 151mg/dL, 但 因 心 搏 仍 快 且 動 脈 血 液 酸 鹼 值 ( ph ) 仍 呈 酸 性, 故 在 加 護 病 房 繼 續 治 療 第 三 日 因 為 發 現 持 續 酸 中 毒 現 象, 且 病 程 進 展 遲 緩, 故 懷 疑 可 能 有 其 他 潛 在 病 因 ; 其 間 血 中 ph 值 在 7.165 至 7.243 之 間,bicarbonate 在 6.9 至 12.5meq/L 之 間, 血 糖 則 在 181 及 280mg/dL 之 間 檢 查 乳 酸 稍 高 3.4mmol/L,CRP 0.49mg/dL, 無 感 染 徵 兆 此 時 病 人 面 容 淡 漠, 偶 有 焦 躁 不 安, 但 經 詢 問, 除 了 噁 心 腹 痛 外, 無 任 何 不 適 心 搏 快 速 經 使 用 atenolol 每 日 50mg 及 diltelan 每 日 90mg 後 亦 有 下 降, 約 在 100 次 / 分 第 七 日 檢 驗 室 回 報 :T3:247.2 ng/ml ( 100-200 ),T4: 16.5μg/dL ( 6-12 ),TSH:0.05μIU/mL ( 0.17-4.5 ),FT4:4.0 ng/dl ( 0.8-1.9 ), 故 依 序 給 予 propylthiouracil 200mg q4h propranolol 20mg q6h hydrocortisone100mg q8h Lugol's solution 5 滴 每 日 二 次, 次 日 症 狀 立 即 大 見 改 善, 已 無 腸 胃 道 症 狀, 心 搏 亦 減 至 正 常 甲 狀 腺 超 音 波 檢 查 為 瀰 漫 性 低 迴 音 性 表 現, 符 合 自 体 免 疫 性 甲 狀 腺 疾 病 表 徵 抗 甲 狀 腺 球 蛋 白 抗 体 ( antithyroglobulin Ab ) 1600 ( <100 ),TSH-receptor Ab 17% ( <15% ), 甲 狀 腺 過 氧 化 酉 每 抗 體 ( TPO-Ab ) 1267 IU/mL ( < 35 ),C-peptide <0.1ng/mL ( 0.3-2.5 ),ANA 陰 性 出 院 前 動 脈 血 ph 已 正 常, 血 糖 降 至 91mg/dL, 每 日 胰 島 素 使 用 量 84 單 位 出 院 診 斷 為 胰 島 素 依 賴 型 糖 尿 病 及 甲 亢 症, 疑 橋 本 氏 毒 血 症 ( Hashitoxicosis ), 或 Autoimmune polyendocrine syndromes ( APS-II ) 門 診 追 蹤 狀 況 良 好 ; 使 用 propylthiouracil 200mg 及 propranolol 20mg 每 日 各 三 次, 心 搏 正 常,bicarbonate 21.6meq/L; 血 糖 控 制 使 用 預 混 型 胰 島 素, 每 日 84 單 位 分 兩 次 注 射 調 整 中 討 論 甲 狀 腺 機 能 亢 進 和 糖 尿 病, 兩 者 可 以 互 相 加 重 並 加 速 彼 此 惡 化 過 程, 當 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 和 甲 狀 腺 機 能 亢 進 一 起 發 生 時, 那 將 是 一 個 迫 切 的 災 難 2 甲 狀 腺 機 能 亢 進 ( 甲 亢 症 ) 在 糖 尿 病 患 者 中 並 不 罕 見, 發 生 率 約 1.1 %, 而 甲 亢 症 中, 糖 尿 病 患 者 約 有 2-3.3% 3,4 糖 尿 病 患 者 合 併 有 甲 亢 症 通 常 會 使 得 胰 島 素 之 使 用 劑 量 增 加, 血 糖 也 較 不 易 控 制 依 Oppenhemer 及 Hung 等 的 說 法, 當 糖 尿 病 患 發 生 甲 亢 症 時, 糖 尿 病 狀 況 通 常 會 惡 化, 而 且 酮 血 症 的 傾 向 也 會 增 加 5,6 DKA 常 掩 蓋 甲 亢 症 的 臨 床 症 狀, 造 成 死 亡 的 結 局 1,7 原 因 是 甲 亢 症 不 易 及 時 獲 得 診 斷 和 治 療 但 近 年 臨 床 上 實 際 有 DKA 及 甲 狀 腺 風 暴 的 病 例 並 不 常 見, 可 能 是 二 者 均 可 分 別 被 發 現 並 予 以 治 療
甲 亢 症 是 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 的 誘 發 因 素, 但 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 卻 也 是 甲 狀 腺 風 暴 的 誘 發 因 素 3,8 要 分 別 診 斷 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 及 甲 亢 症 並 不 困 難, 但 若 同 時 發 生, 必 須 靠 病 史 及 臨 床 徵 象 如 凸 眼 甲 狀 腺 腫 大 脛 前 粘 液 水 腫 等 來 作 診 斷 本 病 例 無 上 述 病 史, 臨 床 只 有 心 搏 過 速, 及 焦 慮 腹 痛 噁 心 嘔 吐 等 非 特 異 性 症 狀 在 單 純 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 的 治 療 過 程 中, 一 般 血 糖 可 迅 速 下 降, 血 中 酸 鹼 值 也 隨 後 正 常, 酮 體 消 失 較 費 時 日 9; 血 糖 下 降 到 250 300mg/dL 約 在 3.1 9 小 時 以 內, 而 bicarbonate 到 達 15 20meq/L 約 要 8.3 13.6 小 時 10; 本 例 因 為 持 續 性 酮 酸 中 毒, 經 排 除 其 他 可 能 造 成 酸 中 毒 之 因 素 後, 得 以 診 斷 甲 亢 症 回 顧 文 獻 中 病 例, 大 部 分 皆 有 甲 狀 腺 腫 或 突 眼 或 疾 病 史 ; 僅 有 2 例 因 病 程 進 展 緩 慢 及 心 搏 過 速 而 得 到 診 斷, 與 本 病 例 類 似, 有 趣 的 是, 亦 無 發 燒 現 象 7,11 在 醫 學 進 步 之 下, 目 前 已 經 很 少 出 現 甲 狀 腺 風 暴 而 甲 亢 症 和 甲 狀 腺 風 暴 之 間 並 無 法 用 實 驗 室 數 據 來 作 區 別 ; 依 照 Burch & Wartofsky 之 計 分 法 8, 本 例 體 溫 =5, 中 樞 神 經 系 =10, 腸 胃 系 =10, 心 血 管 系 =25, 病 史 =10; 總 分 可 達 60 分, 符 合 甲 狀 腺 風 暴 標 準 ; 病 患 也 在 治 療 後, 症 狀 有 戲 劇 性 的 緩 解 本 病 例 亦 無 體 溫 升 高 的 現 象, 這 和 一 般 甲 狀 腺 風 暴 並 不 符 合, 但 在 合 併 DKA 之 下, 這 是 常 有 的 特 點 7,11,12, 但 同 時 也 造 成 診 斷 方 面 的 困 難 甲 亢 症 造 成 酮 血 症 的 真 正 原 因 並 不 十 分 清 楚 ; 酮 血 症 的 形 成 是 和 游 離 脂 肪 酸 ( free fatty acid,ffa ) 的 代 謝 有 重 大 關 係 ; 由 於 胰 島 素 濃 度 不 足 以 抑 制 脂 肪 細 胞 的 脂 質 溶 解 ( lipolysis ) 而 造 成 游 離 脂 肪 酸 增 加, 游 離 脂 肪 酸 進 入 肝 細 胞 後 可 再 酯 化 形 成 三 酸 甘 油 酯 ( VLDL ), 或 經 由 氧 化 反 應 ( β-oxidation ) 形 成 酮 體 及 二 氧 化 碳 在 酮 體 的 形 成 中, 胰 島 素 兒 茶 酚 胺 ( catecholamins ) 升 糖 激 素 ( glucagon ) 糖 皮 質 類 固 醇 及 甲 狀 腺 荷 爾 蒙 均 有 關 聯 而 臨 床 上 有 所 謂 的 正 常 血 糖 酮 酸 中 毒 ( ketoacidosis without hyperglycemia ) 之 病 例 13, 其 成 因 也 是 胰 島 素 的 不 足 量, 又 因 壓 力 性 荷 爾 蒙 所 造 成 的 胰 島 素 抗 性 ( insulin resistance ), 使 得 血 中 酮 體 增 加 而 血 糖 並 未 大 幅 升 高 一 般 說 來, 正 常 人 血 中 胰 島 素 濃 度 在 30μ U/mL 可 達 half-maximal suppression of glucose production, 而 maximal suppression 約 在 100μU/mL 以 下 ; 而 脂 質 溶 解 的 maximal supression 約 在 30 50μU/mL, 腎 上 腺 素 則 可 使 之 達 150μU/mL 以 上 14 ; 由 此 知 胰 島 素 不 足 時, 可 能 血 糖 不 高 但 游 離 脂 肪 酸 及 酮 體 昇 高 臨 床 上, 胰 島 素 抗 性 也 常 見 到 三 酸 甘 油 酯 上 昇 ; Beylot 報 告 甲 狀 腺 荷 爾 蒙 主 要 在 控 制 脂 質 溶 解 ( lipolysis ), 促 進 脂 肪 組 織 脂 質 溶 解, 形 成 游 離 脂 肪 酸, 而 肝 臟 血 流 灌 注 增 加 也 使 得 游 離 脂 肪 酸 來 源 充 分, 足 夠 產 生 酮 體 15 其 他 如 減 弱 胰 島 素 的 抗 脂 質 溶 解 放 大 兒 茶 酚 胺 的 脂 質 溶 解 效 應 協 同 升 糖 激 素 作 用 等, 均 有 報 告 這 些 因 素 歸 納 起 來, 本 例 中 有 持 續 性 酸 中 毒, 應 該 和 胰 島 素 抗 性 的 致 病 因 相 近 此 外, 本 例 是 否 為 Autoimmune polyendocrine syndromes ( IDDM and Hashimoto's thyroiditis ) 仍 有 待 臨 床 觀 察 結 論 我 們 以 為 在 不 明 原 因 的 糖 尿 病 控 制 不 良 中, 甲 亢 症 的 可 能 性 須 列 入 考 量 ; 在 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 治 療 中, 若 有 持 續 性 酸 中 毒 或 心 搏 過 速 或 病 程 遲 緩 者, 也 需 考 慮
甲 亢 症 或 甲 狀 腺 風 暴, 並 得 以 儘 速 處 置 此 外, 在 甲 狀 腺 風 暴 中 特 有 的 發 燒, 在 糖 尿 病 酮 酸 中 毒 時 也 不 必 然 發 生, 甚 至 較 少 發 生, 沒 有 發 燒 並 無 法 排 除 發 生 甲 狀 腺 風 暴 之 可 能 參 考 文 獻 1.Kunishige M, Sekimoto E, Komatsu M, Bando Y. Thyrotoxicosis masked by diabetic ketoacidosis: a fatal complication. Diabetes Care 2001;24:171. 2.Kozak GP, Cooppan R. Diabetes and other endocrinologic di-sorders. In : Marble A, Krall LP, Bradley RF, eds. Joslin's Diabetes Mellitus. 12th ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1985; 784-816. 3.Mouradian M, Abourizk N. Diabetes mellitus and thyroid di-sease. Diabetes Care 1983; 6:512-20. 4.Cooppan R, Kozak GP. Hyperthyroidism and diabetes mellitus. An analysis of 70 patients. Arch Intern Med 1980; 140:370-3. 5.Oppenheimer JH. Tissue and cellular effects of thyroid hormones and their mechanism of action. In: Burrow GN, Oppenheimer JH, Volpe R. Thyroid Function and Disease. Philadelphia: W.B.Saunders Co; 1989; 90-123. 6.Hung W, August GP, Glasgow AM. Hyperthyroidism in juvenile diabetes mellitus Pediatr 1978; 61:583-5. 7.Troen LP, Taymor RC, Goldberg BI. Thyroid crisis associated with diabetic coma. New England 1951; 244:394-8. 8.Burch HB, Wartofsky L. Life-threatening thyrotoxicosis: Thyroid storm. Endocinol Metab Clin North Am 1993; 22:263-77. 9.Walker M, Marshall SM, Alberti KGMM. Clinical aspects of diabetic ketoacidosis. Diabet Metab Rev 1989:5:651-63. 10.Kitabchi AE, Fisher JN, Murphy MB, Rumbak MJ. Diabetic ketoacidosis and the hyperglycemic, hyperosmolar nonketotic state. In: Kahn CR,Weir GC, eds. Joslin's Diabetes Mellitus, 13th ed. Philadelphia: Lea & Febiger; 1994; 738-70. 11.Bhattacharyya A, Wiles PG. Diabetic ketoacidosis precipitated by thyrotoxicosis. Postgrad Med J 1999; 75:291-2. 12.Lakin M, Bradley RF, Bell GD. Acute hyperthyroidism in severe diabetic ketoacidosis. Am J Med Sci 1961; 241:443-7. 13.Marshall SM, Walker M, Alberti KGMM. Diabetic ketoacidosis and hyperglycemic non-ketotic coma. In: Alberti KGMM, DeFronzo RA, Keen H, Zimmet P, eds. International Textbook of Diabetes Mellitus. 1st ed. Chichester: John Wiley & Sons; 1992; 1151-64. 14.Miles JM, Gerich JE. Glucose and ketone body kinetics in diabetic ketoacidosis. Clin Endocr Metab 1983; 12:303-8. 15.Beylot M. Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by
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