自身炎症性疾病

自 身 炎 症 性 疾 病 北 京 协 和 医 院 风 湿 免 疫 科 沈 敏

Arthritis and Rheumatism Diffuse connective tissue diseases Spondyloarthritis Osteoarthritis Rheumatic syndromes associated with infection Autoinflammatory diseases (AUIDs) 自 身 炎 症 性 疾 病

AUID 的 定 义 遗 传 性 复 发 性 炎 症 固 有 免 疫 系 统 基 因 变 异 无 抗 原 特 异 性 T 细 胞 无 高 滴 度 自 身 抗 体 无 感 染 等 诱 因 旧 McDermott MF. Cell 1999; 97:133-44 异 常 增 强 的 炎 症 宿 主 易 感 性 ( 遗 传 + 环 境 ) 主 要 由 固 有 免 疫 系 统 细 胞 和 分 子 介 导 包 括 单 基 因 病 和 多 基 因 病 与 自 身 免 疫 和 免 疫 缺 陷 之 间 的 界 限 日 趋 模 糊 新 Kastner DL, Cell 2010; 140:784-90

AUID 的 三 种 分 类 方 法

AUID 按 遗 传 方 式 分 类 单 基 因 AUID 家 族 性 地 中 海 热 FMF 肿 瘤 坏 死 因 子 相 关 周 期 性 发 热 综 合 征 TRAPS Cryopyrin 相 关 周 期 性 发 热 综 合 征 CAPS 甲 羟 戊 酸 激 酶 缺 乏 症 MKD/ 高 IgD 伴 发 热 综 合 征 HIDS Blau 综 合 征 多 基 因 AUID 成 人 Still 病 全 身 型 幼 年 特 发 性 关 节 炎 (sjia) 痛 风 白 塞 氏 病 Crohn 病 化 脓 性 关 节 炎 坏 疽 性 脓 皮 病 和 痤 疮 综 合 征 PAPAS Majeed 综 合 征 IL-1 受 体 拮 抗 剂 缺 乏 症 (DIRA) 蛋 白 酶 体 缺 陷 综 合 征

AUID 按 发 病 机 制 分 类 炎 症 信 号 通 路 炎 性 小 体 相 关 疾 病 受 体 拮 抗 剂 缺 陷 病 蛋 白 酶 体 缺 陷 综 合 征 AUID 家 族 性 地 中 海 热 FMF 甲 羟 戊 酸 激 酶 缺 乏 症 MKD/ 高 IgD 伴 发 热 综 合 征 HIDS Cryopyrin 相 关 周 期 性 发 热 综 合 征 CAPS 化 脓 性 关 节 炎 坏 疽 性 脓 皮 病 和 痤 疮 综 合 征 PAPAS 痛 风 IL-1 受 体 拮 抗 剂 缺 乏 症 (DIRA) 中 条 - 西 村 综 合 征 NNS JMP 综 合 征 CANDLE 综 合 征

AUID 按 临 床 表 现 分 类 临 床 表 现 周 期 性 发 作, 多 系 统 受 累 周 期 性 发 作, 关 节 受 累 周 期 性 发 作, 骨 骼 受 累 持 续 性 发 作, 多 系 统 受 累 持 续 性 发 作, 皮 肤 受 累 持 续 性 发 作, 消 化 道 受 累 AUID FMF,TRAPS,HIDS,CAPS 痛 风, 假 性 痛 风 Majeed 综 合 征,CRMO CAPS,Blau 综 合 征,PAPAS,DIRA SAPHO, 成 人 Still 病,sJIA,Crohn 白 塞 氏 病, 蛋 白 酶 体 缺 陷 综 合 征 Sweet 综 合 征 早 期 起 病 的 炎 症 性 肠 病

重 点 介 绍 几 种 单 基 因 AUID Monogenic Autoinflammatory Diseases

家 族 性 地 中 海 热 Familial Mediterranean Fever, FMF

FMF 流 行 病 学 最 古 老, 最 常 见 的 AUID 地 中 海 裔, 亚 美 尼 亚 人, 土 耳 其 人, 阿 拉 伯 人 等 美 德 日 中 亚 有 报 道 常 染 色 体 隐 性 遗 传 所 有 年 龄 均 可 受 累, >20 岁 20%

FMF 临 床 表 现 诱 因 : 应 激 病 毒 感 染 药 物 如 间 羟 胺 和 顺 铂 前 驱 症 状 : 潜 在 炎 症 受 累 部 位 不 适 易 激 惹 头 晕 食 欲 增 长 味 觉 改 变 发 热 <72h 可 自 行 好 转 复 发 周 期 无 规 律 单 纯 发 热 或 多 系 统 受 累

FMF 临 床 表 现 急 性 浆 膜 炎 腹 膜 炎 90% 单 侧 胸 膜 炎 40% 剧 烈 腹 痛 和 胸 痛 心 包 炎 阴 囊 炎 大 关 节 关 节 痛 或 关 节 炎 70% 皮 肤 改 变 下 肢 丹 毒 样 红 斑 40% 病 理 : 弥 漫 性 以 中 性 粒 细 胞 为 主 的 炎 细 胞 浸 润 血 管 炎 ( 罕 见 ) 如 过 敏 性 紫 癜 PAN 和 BD

FMF 实 验 室 检 查 发 作 期 急 相 反 应 物 升 高 MEFV 基 因 分 析 正 确 解 读 不 同 等 位 基 因 上 2 个 基 因 突 变 有 助 于 确 诊 1 个 基 因 突 变 + 临 床 表 现 不 能 除 外 5 种 突 变 最 常 见 ( 占 85%) M694V V726A 存 在 罕 见 或 未 知 突 变

FMF 并 发 症 淀 粉 样 变 肾 脏 淀 粉 样 变 是 最 主 要 的 死 因 包 裹 性 腹 膜 炎 慢 性 毁 损 性 关 节 炎 脾 大

FMF 诊 断 主 要 依 赖 临 床 Short-lived febrile episodes Inflammation of serous membranes Nephropathic amyloidosis Gene analysis Response to colchicine

FMF 诊 断 Tel Hashomer 标 准 主 要 标 准 反 复 发 作 发 热 伴 浆 膜 炎 排 除 其 它 因 素 所 致 的 AA 型 淀 粉 样 变 秋 水 仙 碱 治 疗 有 效 次 要 标 准 反 复 发 作 发 热 丹 毒 样 红 斑 一 级 亲 属 确 诊 FMF 确 诊 : 1 个 主 要 标 准 + 2 个 次 要 标 准 疑 诊 :1 个 主 要 标 准 + 1 个 次 要 标 准

FMF 治 疗 秋 水 仙 碱 : 最 主 要 治 疗 方 法 70% 完 全 好 转,25% 发 作 次 数 及 淀 粉 样 变 减 少,5-10% 无 效 剂 量 1mg/d 无 效 者 每 3~6 个 月 增 加 一 次 每 次 增 加 0.5mg 总 量 2.5mg/d 糖 皮 质 激 素 : 无 效 α 干 扰 素 : 中 等 有 效 沙 利 度 胺 : 有 抑 制 TNF 的 作 用 TNFα 阻 滞 剂 : 用 于 关 节 炎 或 淀 粉 样 变 IL-1 拮 抗 剂 :anakinra 或 canakinumab, 有 效

肿 瘤 坏 死 因 子 相 关 周 期 性 综 合 征 TNF Receptor-associated Periodic Syndrome, TRAPS

TRAPS 临 床 表 现 常 染 色 体 显 性 遗 传 北 欧, 美 国 黑 人, 日 本, 地 中 海 裔 婴 儿 至 成 人 各 阶 段 均 可 发 病 诱 因 : 应 激, 外 伤 发 热 持 续 1~3 周, 间 隔 数 周 或 数 月 皮 疹 荨 麻 疹 样, 斑 疹, 丘 疹 特 征 性 肿 胀 发 热 触 痛 性 游 走 性 红 斑, 大 小 不 等, 边 界 不 清, 常 累 及 四 肢, 也 可 出 现 在 前 胸

TRAPS 临 床 表 现 假 性 蜂 窝 织 炎, 常 伴 肌 痛 眶 周 水 肿, 结 膜 炎 腹 痛 / 胸 痛 ( 浆 膜 炎 ) 约 半 数 患 者 因 剧 烈 腹 痛 而 行 手 术 阴 囊 疼 痛 关 节 炎 发 作 间 期 急 相 反 应 物 不 能 完 全 恢 复 正 常 肾 脏 淀 粉 样 变 15~25%

TRAPS 诊 断 多 种 炎 症 表 现 反 复 发 作, 每 次 持 续 1-3 周 肌 痛 伴 皮 肤 红 斑 眼 部 受 累 激 素 有 效, 秋 水 仙 碱 无 效 家 族 史 ( 常 染 色 体 显 性 遗 传 ) 最 终 诊 断 有 赖 于 基 因 分 析

TRAPS 治 疗 秋 水 仙 碱 无 效 激 素 有 效 TNFα 阻 滞 剂 有 效 Etanercept 优 于 Infliximab,Humira 罕 有 报 道 IL-1 拮 抗 剂 有 效 可 用 于 Etanercept 无 效 者 IL-6 拮 抗 剂 可 能 有 效

甲 羟 戊 酸 激 酶 缺 乏 症 / 高 IgD 伴 周 期 性 发 热 综 合 征 Mevalonate Kinase Deficiency, MKD/ Hyperimmunoglobulinaemia D and Periodic Fever Syndrome, HIDS

HIDS 临 床 表 现 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 北 欧 地 中 海 盆 地 亚 洲 <2 岁 (70%), 几 乎 所 有 <10 岁 起 病, 偶 见 成 人 诱 因 : 疫 苗 轻 微 外 伤 手 术 应 激 突 发 发 热 常 持 续 4~6 天 颈 部 淋 巴 结 肿 大 90% 掌 跖 红 斑 80% 严 重 腹 痛 伴 呕 吐 / 腹 泻 头 痛 70% 大 多 数 有 关 节 痛 / 非 对 称 性 寡 关 节 炎 口 腔 浅 表 溃 疡 可 见

HIDS 临 床 表 现 成 人 后 自 发 缓 解 率 高 淀 粉 样 变 罕 见 有 报 道 并 发 低 丙 种 球 蛋 白 和 巨 噬 细 胞 活 化 综 合 征 临 床 表 型 轻 重 不 一, 与 不 同 基 因 表 型 相 关 重 度 : 甲 羟 丙 二 酸 尿 症 (MA), 智 力 发 育 迟 滞 共 济 失 调 生 长 缓 慢 肌 病 白 内 障 和 反 复 发 热

HIDS 实 验 室 检 查 急 相 反 应 物 升 高 发 作 期 和 缓 解 期 IgD>100IU/ml 相 隔 1 月 两 次 均 升 高 特 异 性 低 尿 甲 羟 戊 酸 排 泄 增 多 MVK 活 性 降 低 特 异 性 和 敏 感 性 更 高 实 验 室 技 术 要 求 高 MVK 基 因 检 测 30% 虽 然 阴 性, 却 符 合 MKD 临 床 诊 断 标 准

MKD 诊 断 和 治 疗 诊 断 治 疗 临 床 表 现 血 清 IgD 升 高 甲 羟 戊 酸 激 酶 活 性 下 降 MVK 基 因 检 测 激 素 疗 效 好, 部 分 需 持 续 用 药 秋 水 仙 碱 无 效 TNFα 或 IL-1 受 体 阻 滞 剂 可 能 有 效

冷 炎 素 相 关 周 期 性 综 合 征 Cryopyrin-associated Periodic Syndromes, CAPS

CAPS 主 要 特 点 CAPS 分 类 常 染 色 体 显 性 遗 传 多 于 婴 幼 儿 期 发 病 FCAS 成 人 临 床 表 现 不 典 型 反 复 发 热 荨 麻 疹 和 中 枢 神 经 系 统 炎 症 抗 IL-1 治 疗 有 效 MWS NOMID/ CINCA

家 族 性 冷 自 身 炎 症 综 合 征 FCAS <24h 发 热 荨 麻 疹 与 寒 冷 暴 露 相 关 关 节 痛 结 膜 炎 满 头 大 汗 睡 意 头 痛 异 常 口 渴 和 恶 心 病 情 较 轻, 避 免 寒 冷 刺 激 常 可 使 病 情 自 然 缓 解

Muckle-Wells 综 合 征 MWS 反 复 发 生 的 荨 麻 疹 和 发 热 与 冷 暴 露 关 系 不 密 切 头 痛 ( 无 菌 性 脑 膜 炎 ) 感 音 神 经 性 聋 多 关 节 炎 发 热 间 期 急 相 反 应 物 仍 可 持 续 轻 度 升 高 淀 粉 样 变

慢 性 婴 儿 神 经 皮 肤 关 节 综 合 征 CINCA 出 生 后 即 发 病, 持 续 终 生 发 热, 荨 麻 疹 样 皮 疹 慢 性 多 关 节 炎, 可 导 致 骨 侵 蚀 CNS: 慢 性 无 菌 性 脑 膜 炎 颅 压 升 高 脑 萎 缩 脑 室 扩 张 感 音 神 经 性 聋 慢 性 视 乳 头 水 肿 伴 视 神 经 萎 缩 和 视 力 下 降 智 力 发 育 迟 滞 癫 痫 淋 巴 结 肝 脾 肿 大 典 型 面 容 : 前 额 突 出 鞍 鼻 和 面 中 部 发 育 不 良 骨 骼 受 累 : 骨 过 度 生 长, 膝 和 手 足 远 端 急 相 反 应 物 持 续 升 高, 慢 性 贫 血

CAPS 的 实 验 室 检 查 和 治 疗 WBC 升 高, 急 相 反 应 物 升 高,IL-6 升 高 NLRP3(CIAS1) 基 因 突 变 :40 多 种 变 异 型 冷 炎 素 Cryopyrin(NALP3) 抗 IL-1 治 疗 有 效

Blau 综 合 征 Blau Syndrome, BS

Blau 综 合 征 常 染 色 体 显 性 遗 传, 发 病 早 (<5 岁 ) NOD2/CARD15 基 因 突 变 三 联 征 : 关 节 炎 皮 炎 和 葡 萄 膜 炎 ( 非 干 酪 样 坏 死 性 肉 芽 肿 炎 症 ) 对 称 性 多 关 节 炎 呈 沼 泽 样 外 观 中 间 葡 萄 膜 炎 或 全 葡 萄 膜 炎, 继 发 白 内 障 / 青 光 眼 典 型 棕 褐 色 鳞 片 状 鱼 鳞 病 皮 疹 约 90% 激 素 和 免 疫 抑 制 剂 (MTX CsA) 疗 效 不 一, 抗 TNF( 英 夫 利 西 单 抗 ) 和 抗 IL-1 有 效

NOD2 相 关 自 身 炎 症 性 疾 病 NOD2-associated Autoinflammatory Disease, NAID

NAID 新 发 现 的 一 组 自 身 炎 症 性 疾 病 周 期 性 发 热 ( 持 续 数 天, 间 隔 数 周 或 数 月 ) 皮 疹 ( 红 斑 丘 疹, 躯 干 多 见 ), 海 绵 状 皮 炎 ( 棘 层 细 胞 水 肿 ) 关 节 炎 / 关 节 痛 ( 下 肢 寡 关 节 炎 多 见 ), 常 伴 下 肢 水 肿 消 化 道 症 状 口 眼 干 与 NOD2 基 因 变 异 相 关

NAID 的 治 疗 根 据 症 状 激 素 ( 短 程,<7 天,20-30mg/d) SASP: 用 于 皮 疹, 关 节 炎 / 关 节 痛, 消 化 道 症 状 NSAIDS HCQ MTX 无 效 生 物 制 剂 : 抗 IL-1 或 抗 IL-6 可 能 有 效

其 它 几 种 化 脓 性 自 身 炎 症 性 疾 病

化 脓 性 无 菌 性 关 节 炎 坏 疽 性 脓 皮 病 和 痤 疮 综 合 征 (PAPA) pyogenic sterile arthritis, pyoderma gangrenosum and acne PSTPIP1 基 因 突 变, 常 染 色 体 显 性 遗 传 化 脓 性 无 菌 性 关 节 炎 坏 疽 性 脓 皮 病 囊 性 痤 疮 寡 关 节 炎 显 著 滑 膜 和 软 骨 破 坏 皮 肤 : 下 肢 周 期 性 反 复 发 生, 进 展 性 溃 疡 性 皮 损 注 射 部 位 无 菌 性 脓 肿 大 多 对 口 服 激 素 有 效, 抗 TNF 和 抗 IL-1 有 效

Majeed 综 合 征 LPIN2 基 因 突 变, 常 染 色 体 隐 性 遗 传 多 灶 性 骨 髓 炎 (CRMO) 发 病 早, 发 作 频 率 和 复 发 率 高, 缓 解 率 低 先 天 性 红 细 胞 生 成 性 贫 血 外 周 血 和 骨 髓 小 红 细 胞, 需 要 反 复 输 血 炎 性 皮 病 Sweet 综 合 征 或 慢 性 脓 疱 病 可 以 出 现 反 复 发 热 和 生 长 迟 缓 治 疗 NSAIDS 部 分 有 效 短 期 口 服 激 素 能 迅 速 控 制 症 状 秋 水 仙 碱 无 效 有 报 道 脾 切 对 于 控 制 血 液 系 统 表 现 有 效

IL-1 受 体 拮 抗 剂 缺 乏 症 (DIRA) deficiency of the interleukin-1 receptor antagonist IL1RN 基 因 突 变, 常 染 色 体 隐 性 遗 传 出 生 后 即 发 病 多 灶 性 骨 髓 炎 骨 膜 炎 和 脓 疱 病 骨 骼 : 溶 骨 性 病 变 伴 硬 化 性 边 缘 长 骨 远 端 和 近 端 多 发 骨 骺 膨 胀 气 球 样 变, 肋 骨 和 锁 骨 增 宽 异 位 骨 化 或 股 骨 干 骺 端 近 端 骨 膜 隐 形 以 及 骨 干 骨 膜 抬 高 急 相 反 应 物 持 续 升 高 IL-1 受 体 拮 抗 剂 疗 效 极 佳

蛋 白 酶 体 相 关 自 身 炎 症 综 合 征 PRoteasome-Associated Autoinflammatory Syndromes, PRAAS

三 种 PRAAS NNS 中 条 - 西 村 综 合 征 Nakajo-Nishimura syndrome JMP 关 节 挛 缩 - 肌 肉 萎 缩 - 小 细 胞 贫 血 - 脂 膜 炎 相 关 脂 营 养 不 良 joint contractures, muscular atrophy, microcytic anaemia and panniculitis-associated lipodystrophy syndrome CANDLE 慢 性 非 典 型 中 性 粒 细 胞 皮 病 伴 脂 营 养 不 良 及 高 温 chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome

三 种 PRAAS 临 床 特 征 综 合 征 近 亲 结 婚 家 族 史 冻 疮 样 皮 疹 发 生 年 龄 结 节 红 斑 发 热 发 生 年 龄 长 杵 状 指 关 节 挛 缩 脂 肪 萎 缩 NNS -/+ -/+ 2m~5y -/++ -/3m~8y + -/++ +/++ JMP - -/+ - + - + +++ ++ CANDLE - -/+ -~1m + 1m~1y + - + 综 合 征 肌 无 力 惊 厥 多 汗 小 细 胞 贫 血 呼 吸 困 难 ECG 异 常 NNS -/+ - -/+ -/+ -/+ -/LVH, 肝 脾 肿 大 基 底 节 钙 化 PSMB8 基 因 突 变 -/+ + p.g201v LAE,CRBBB JMP + + - ++ -? + + p.t75m CANDLE - - - + - - + + p.t75m,p.c13 5X, 无 突 变

几 种 多 基 因 AUID Polygenic Autoinflammatory Diseases

周 期 性 发 热 - 阿 弗 它 口 炎 - 咽 炎 - 淋 巴 结 炎 (PFAPA) Periodic Fever, Aphthous stomatitis, Pharyngitis and Adenitis 儿 童 起 病, 也 可 见 于 成 人 规 律 性 反 复 发 热 ( 精 确 到 小 时 ), 持 续 5 天 左 右, 间 隔 平 均 4 周 诊 断 主 要 依 赖 临 床, 至 少 以 下 三 种 症 状 之 一 : 阿 弗 它 口 炎 颈 部 淋 巴 结 炎 和 咽 炎 腹 痛 约 60% 良 性 过 程, 可 随 年 龄 增 长 自 发 缓 解 发 作 早 期 单 次 剂 量 激 素 有 效, 但 可 能 缩 短 疾 病 发 作 间 期

其 它 多 基 因 AUID 痛 风 和 假 性 痛 风 MSU 和 CPPD 结 晶 可 激 活 炎 症 IL-1 阻 滞 剂 可 用 于 治 疗 秋 水 仙 碱 无 效 的 痛 风 全 身 型 幼 年 特 发 性 关 节 炎 (SoJIA) 有 研 究 发 现 SoJIA 患 者 体 内 存 在 普 遍 IL-1β 信 号 较 多 患 者 (40% 至 87% 不 等 ) 对 抗 IL-1 阻 滞 剂 疗 效 显 著 特 发 性 复 发 性 心 包 炎 anakinra 疗 效 显 著 II 型 糖 尿 病? 动 脉 粥 样 硬 化?

AUID 的 诊 断 评 估

AUID 的 诊 断 评 估 巨 大 挑 战 详 实 准 确 的 病 史 采 集 和 查 体 与 感 染 肿 瘤 及 其 它 风 湿 免 疫 病 的 鉴 别 监 测 急 相 反 应 物 变 化 皮 肤 骨 骼 CNS 肾 脏 等 针 对 性 评 估 有 助 于 分 类 诊 断 疑 诊 AID 者 基 因 分 析 约 30% 临 床 表 现 为 AID 但 基 因 分 析 结 果 为 阴 性 费 时 费 钱, 技 术 要 求 高, 无 法 成 为 AID 常 规 筛 查 和 确 诊 手 段 诊 断 性 治 疗 : 短 期 秋 水 仙 碱 激 素 或 抗 IL-1 阻 滞 剂

反 复 规 律 性 发 热, 除 外 感 染 及 肿 瘤 发 热 <3 天, 痛 性 浆 膜 炎 犹 太 人 近 东 或 地 中 海 裔 NO 发 热 >7 天, 眶 周 水 肿, 游 走 性 红 斑 NO 寒 冷 诱 导 的 荨 麻 疹, 感 音 神 经 性 听 力 下 降 或 其 它 中 枢 神 经 系 统 症 状 NO 显 著 淋 巴 结 肿 大, 掌 跖 红 斑, 疫 苗 注 射 触 发 NO 新 生 儿 发 病 伴 荨 麻 疹 和 骨 骼 过 度 生 长 NO PFAPA;SLE; 血 管 炎 ; 炎 性 肠 病 YES YES YES YES YES NO FMF, 测 MEFV 基 因 试 验 性 秋 水 仙 碱 治 疗 TRAPS, 测 TNFRSF1A 基 因 试 验 性 依 那 西 普 治 疗 MWS, 测 NLRP3 基 因 试 验 性 anakinra 治 疗 MKD, 测 血 清 IgD 和 尿 甲 羟 戊 酸 测 MVK 基 因 CINCA, 腰 穿 和 眼 底 检 查 试 验 性 anakinra 治 疗 评 估 皮 疹 眼 炎 关 节 炎 或 骨 髓 炎 Blau,PAPA,Majeed,DIRA

什 么 时 候 需 要 考 虑 AUID 反 复 发 作 的 似 乎 没 有 明 显 诱 因 的 炎 症 发 热 特 征 性 皮 损 多 系 统 受 累 缺 乏 高 滴 度 阳 性 自 身 抗 体 和 T 细 胞 活 化 反 应 常 常 有 家 族 史