BC 型 肝 炎 防 治 對 策 與 最 新 治 療 趨 勢 台 中 榮 總 內 科 部 胃 腸 肝 膽 科 楊 勝 舜 June 19, 2016 1
B 型 C 型 肝 炎 概 況 與 防 治 對 策 全 球 : 約 3.5 億 人 患 有 慢 性 B 型 肝 炎,1.7 億 人 患 有 慢 性 C 型 肝 炎, 估 計 每 年 有 100 萬 人 因 慢 性 病 毒 性 肝 炎 相 關 疾 病 而 死 亡 國 內 概 況 : 台 灣 自 1984/07/01 逐 步 實 施 B 肝 疫 苗 注 射,1992 捐 血 者 篩 檢 C 肝 抗 體 台 灣 自 2003/10 起 推 動 [ 全 健 康 保 險 加 強 慢 性 B 型 及 C 型 肝 炎 治 療 計 畫 ] 依 據 衛 生 福 利 部 死 因 統 計 分 析,2014 年 約 4962 人 死 於 慢 性 肝 病 肝 硬 化 ( 十 大 死 因 第 九 位 ); 7812 人 死 於 肝 及 肝 內 膽 管 癌 ; 肝 癌 為 癌 症 死 因 第 二 位 ; 而 國 人 慢 性 肝 病 肝 硬 化 及 肝 癌 的 主 要 成 因 為 B 型 C 型 肝 炎 感 染 者 急 性 病 毒 性 B C 型 肝 炎 病 例 有 逐 年 降 低 趨 勢 世 界 衛 生 組 織 訂 定 7/28 為 世 界 肝 炎 日, 呼 籲 全 球 共 同 加 強 病 毒 性 肝 炎 及 其 他 相 關 疾 病 預 防 篩 檢 及 控 制 接 受 B C 型 肝 炎 治 療, 可 降 低 5-7 成 的 肝 病 或 肝 癌 發 生 呼 籲 B C 型 肝 炎 患 者 應 接 受 治 療 及 定 期 追 蹤 檢 查 2
B 型 肝 炎 3
B 型 肝 炎 病 毒 的 結 構
cccdna 是 一 個 相 當 穩 定 的 病 毒 結 構 物, 解 構 它 的 藥 物 還 在 早 期 臨 床 試 驗 中
B 型 肝 炎 致 病 的 機 轉 在 於 免 疫 攻 擊
B 型 肝 炎 疾 病 進 展 四 個 時 期 免 疫 耐 受 期 免 疫 清 除 期 不 活 動 帶 原 期 病 毒 再 活 化 期 Immune tolerant phase Immune clearance phase Inactive residual phase Reactivation IU/ml 2x10 9 2x10 4 HBV DNA HBeAg positive Anti HBe positive HBeAg reversion HBeAgnegative hepatitis Pre C/BCP Wild type Wild > Mutant Mutant > Wild HBsAg loss Mutant HCC Cirrhosis HCC Cirrhosis ALT Histology Minimal Active hepatitis Minimal/inactive Active hepatitis Liver HBcAg Nucleus Nucleus/cytoplasm Absent Nucleus/cytoplasm Age 20 35 60 35 year 台 灣 自 1984 年 7 月 起 逐 步 實 施 全 面 B 肝 疫 苗 接 種, 防 治 成 效 全 球 第 一 Liaw YF & Chu CM. Lancet 2009
慢 性 B 型 肝 炎 病 毒 感 染 導 致 宿 主 免 疫 功 能 受 損
e 抗 原 陽 性 者 肝 癌 發 生 率 較 高 Prospective study in Taiwan 11,893 men without evidence of hepatocellular carcinoma Newly diagnosed HCC 111 cases during 92,359 person years of follow up Incidence rate per 100,000 person years HBsAg, HBeAg : 39.1 HBsAg+, HBeAg : 324.3 HBsAg+, HBeAg+: 1169.4 HBeAg positivity at enrollment was associated with an increased risk of HCC Yang HI, et al. N Engl J Med. 2002;347:168 174. Cumulative Incidence (%) 12 10 8 6 4 2 0 HCC HBsAg+, HBeAg+ RR: 60.2 (P <.001) HBsAg+, HBeAg RR: 9.6 (P <.001) HBsAg, HBeAg RR: 1.0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Follow Up (Yrs)
越 早 發 生 e 抗 原 血 清 轉 換 者 進 展 為 肝 硬 化 的 機 率 越 低 Longitudinal study of 240 patients with normal ALT at baseline * Hazard ratio for progression to cirrhosis for each decade without HBeAg seroconversion Chu, C. M., and Liaw, Y. F.; J. Viral Hepat. 2007; 14(3): 147 152
自 發 性 e 抗 原 消 失 ( 及 轉 換 ) 相 當 重 要 的 生 物 性 剎 車 機 制, 但 是 不 保 證 完 全 沒 有 遺 漏 之 處 AE HBeAg+ hepatitis HBeAg+ hepatitis HBV DNA >10 5 cp/ml 2% ~4* ~3.5* ~15* ~5% Liver cirrhosis HBeAg loss and seroconversion 2.9* 0 6% HBeAg hepatitis HBV DNA >10 4 5 cp/ml 2 6* 1.5* 94 100% Sustained remission HBV DNA <10 4 cp/ml Inactive carrier 1.5* Decompensation * %/year HCC HBsAg loss Hsu et al Hepatology 2002 Lin et al J Hepatol 2007 Chu et al AJM 2004; Hepatology 2007
高 病 毒 量 者 肝 硬 化 及 肝 癌 發 生 率 較 高 REVEAL: Long-term follow-up of untreated HBsAg positive individuals in Taiwan 50 40 Cumulative Incidence of HCC at Year 13 Follow-up [1] (N = 3653) Cumulative Incidence of Cirrhosis at Year 13 Follow-up [2] (N = 3582) 36.2 Patients (%) 30 20 10 1.3 1.4 3.6 12.2 14.9 4.5 5.9 9.8 23.5 0 < 300 300-999 1000-9999 10,000-99,999 100,000 < 300 300-9999 10,000-99,999 100,000-999,999 1 million Baseline HBV DNA (copies/ml) 1. Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65 73. 2. Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678 686.
血 中 持 續 高 病 毒 量 者 罹 患 肝 癌 的 風 險 倍 增 Only in those with levels 10 4 copies/ml at baseline (n = 1376) Baseline / End of F/U > 5 logs / > 5 logs 10.1 > 5 logs / 4 5 logs 7.3 > 5 logs / < 4 logs 3.8 < 5 logs / > 5 logs 3.5 < 5 logs / 4 5 logs < 5 logs / < 4 logs 0.5 1.6 Adjusted relative risk 0 5 10 15 20 Chen CJ. JAMA 2006; 295 :65 73.
B 肝 病 毒 感 染 者 致 癌 危 險 因 子 Yang HI, et al. WJG 2014;20(20):6244 51
B 型 肝 炎 病 毒 感 染 者 罹 患 肝 癌 的 危 險 因 子 Yang HI, et al. WJG 2014;20(20):6244 51
治 療 B 型 肝 炎 的 最 佳 時 機 與 治 療 目 標 B 肝 病 毒 量 病 毒 量 下 降 ALT AST/ALT 正 常 HBsAg + + + + HBeAg + + 免 疫 耐 受 期 免 疫 清 除 期 不 活 動 帶 原 期 病 毒 再 活 化 期 終 極 目 標 : HBsAg(+) ( ) e 抗 原 轉 換 (+) ( ) 轉 換 後 需 再 吃 12 個 月 ( 鞏 固 治 療 )
治 療 慢 性 B 型 肝 炎 的 短 期 與 長 期 目 標 short term goal long term goal Initial response HBeAg(+) patients Prevent/rescue decompensation HBV DNA undetectable ALT normalization Anti HBe seroconversion HBeAg loss HBsAg clearance/ conversion Inactive HBsAg carrier Durable response Reduce progression Prevent complications Prolong survival TIME Treatment initiation adapted from Liaw YF et al Hepatol Int 2012;6:531 561
已 上 市 的 藥 物 Generic Name Trade Name Manufacturer Date Approved for Hepatitis B Interferon alfa INTRON A ROFERON Schering Hoffman La-Roche 1991 Lamivudine ( 干 安 能 ) ZEFFIX GlaxoSmithKline 1998 Adefovir dipivoxil ( 干 適 能 ) HEPSERA GlaxoSmithKline 2002 Entecavir ( 貝 樂 克 ) BARACLUDE Bristol-Myers Squibb 2005 Peginterferon alfa- 2a PEGASYS Hoffman La-Roche 2005 Telbivudine ( 喜 必 福 ) SEBIVO Novartis 2006 Tenofovir ( 惠 立 妥 ) VIREAD Gilead Sciences 2008
當 前 兩 大 類 藥 物 的 治 療 策 略 Short term "curative" treatment IFN Follow up (mo/yrs) HBV DNA < 2000 IU/ml (HBeAg seroconv.) HBV DNA < 2000 IU/ml (HBeAg seroconv.) HBsAg Loss Long term "suppressive" treatment NUC HBV DNA undetectable by PCR HBsAg seroconv. Years
兩 大 類 藥 物 超 級 比 一 比 (PEG)INTERFERON Aim for off treatment immune control and HBsAg clearance Durable response through dual MoA: immunomodulatory and antiviral Finite therapy NUCLEOS(T)IDE ANALOGS Aim for on treatment viral suppression Maintained suppression through continued therapy Long term therapy (potentially life long) MoA: Mode of action
干 擾 素 的 治 療 顯 著 減 少 233 位 e 抗 原 陽 性 病 人 發 生 肝 硬 化 的 風 險 IFN 74.6% HBeAg seroconversion P=0.031 Control 51.7% Control* 33.7% P=0.041 IFN 17.8% * 1:1 age, sex, ALT, HBV DNA, FU matched / 6.8 (1.1 16.5) yr Lin et al J Hepatol 2007
長 期 追 蹤 發 現 干 擾 素 的 治 療 也 顯 著 地 減 少 同 一 群 病 人 罹 患 肝 癌 的 風 險 100 Treated group Cumulative Incidence (%) 75 50 25 0 Survival 67 IFN treated vs 34 controls over 1.1 11.5 yr (7.4 vs 6.5 yr) HCC Year of Follow up P= 0.013 P= 0.018 Control group Control group 0 2 4 6 8 10 12 Treated group Lin et al Hepatology 1999
口 服 藥 物 抑 制 病 毒 可 以 減 緩 疾 病 進 展 為 肝 硬 化 的 風 險 Disease Progression (% patients) 25 20 15 10 5 Study of 651 HBeAg positive or negative patients randomly assigned to receive lamivudine or placebo ITT population P =.001 Placebo Lamivudine No. at risk: 0 6 12 16 Time (months) 24 30 36 Placebo n = 215 n = 198 n = 173 n = 43 Lamivudine n = 436 n = 417 n = 385 n = 122 Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521 1535.
口 服 抗 病 毒 藥 物 可 減 少 已 經 有 肝 硬 化 的 B 型 肝 炎 患 者 發 生 肝 癌 的 風 險 Annual incidence rate of 1.02% Tx. vs. 6.0% non Tx. patients/year Control, n=111 33% 5%* Treated, n=111 *Log rank, P=0.003 Mean follow up 4.4 for treated, 5.4 for untreated Eun JR et al. Hepatology. 2007;46(4 suppl 1):664A 665A
長 期 口 服 抗 病 毒 藥 物 顯 著 改 善 肝 臟 纖 維 化 情 況 Entecavir treatment 60 50 Ishak fibrosis score Patients (n) 40 30 20 10 0 Baseline Week 48 Long term cohort* Time * Median time of long term biopsy: 6 years (range: 3 7 years); all patients achieved undetectable HBV DNA (<300 copies/ml) at the time of long term biopsy. Severity 6 5 4 3 2 1 0 Missing Adapted from Chang TT, et al. Hepatology 2010;51:422 430.
口 服 抗 病 毒 藥 物 依 結 構 不 同 可 區 分 成 三 群 L Nucleoside Group: lamivudine (LAM)* emtricitabine (FTC) telbivudine (LdT)* clevudine Acyclic Phosphonate Group: adefovir (ADV)* tenofovir (TDF)* Cyclopentene/Cyclopetane Group: entecavir (ETV)* abacavir N N NH 2 N N O OH O P O NH 2 N O N O OH S O O O O O N ADV O NH CH N NH 2 N 2 ETV LAM * FDA approved OH
Mechanism of Action TAF A Novel Prodrug of Tenofovir GI TRACT RENAL TUBULAR CELL TFV DIANION ESTER TFV (tenofovir) TDF (tenofovir disoproxil fumarate) 300 mg TAF (tenofovir alafenamide) 25 mg PLASMA short plasma half life ~90% LOWER PLASMA TFV TFV longer plasma half life greater plasma stability OAT 1 & 3 TFV HEPATOCYTE TFV DP HBV AMIDATE OAT 1 & 3 RENAL TUBULAR CELL TFV 27 - GILEAD CONFIDENTIAL AND PROPRIETARY DRAFT. FOR 愛 心 INTERNAL. 誠 信 USE. 當 ONLY. 責. 品 NOT 質 FOR. 團 DISTRIBUTION 隊. 創 新 OR PROMOTION. 27
口 服 藥 物 主 要 抑 制 反 轉 錄 酶 Viral polymerase converts pregenomic RNA to partially ds DNA Infectious HBV virion Cytoplasm Subviral particles ER x Partially dsdna Minus strand DNA Encapsulated pregenomic mrna HBcAg HBsAg HBeAg cccdna Nucleus mrna Hepatocyte Precore/core Adapted from Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367 373.
各 家 藥 物 抑 制 病 毒 複 製 的 力 道 不 同 * 0 ADV [1] 10 mg ADV [2] 30 mg L FMAU [3] LAM [4] TDF [5] LdT [4] ETV [6] Log 10 Decrease HBV DNA at 1 Year 1 2 3 4 5 6 3.5 4.8 5.1 5.5 7 6.2 6.5 6.9 *Data from individual reports, not direct comparisons (different populations, baseline values, HBV DNA assays). 1. Hepsera [package insert]. 2. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808 816. 3. Yoo BC, et al. AASLD 2005. Abstract 186. 4. Tyzeka [package insert]. 5. Heathcote E, et al. AASLD 2007. Abstract LB6. 6. Baraclude [package insert].
經 過 一 年 的 治 療 病 人 血 中 偵 測 不 到 病 毒 的 機 率 略 有 出 入 * Not head to head trials; different patient populations and trial designs Undetectable* HBV DNA (%) 100 80 60 40 20 0 40 44 HBeAg Positive 13 21 60 LAM ADV LdT ETV TDF *By PCR based assay (LLD ~ 50 IU/mL) except for some LAM studies. 67 76 25 Peg IFN 100 80 60 40 20 0 60 73 HBeAg Negative 51 63 88 90 LAM ADV LdT ETV 93 TDF 63 Peg IFN Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507 539. Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661 662.
治 療 一 年 後 e 抗 原 消 失 及 e 抗 原 轉 換 的 機 率 Not head to head trials; different patient populations and trial designs 100 80 HBeAg Loss 100 80 HBeAg Seroconversion Outcome (%) 60 40 20 0 17 32 24 26 21 NA 30 LAM ADV LdT ETV TDF Peg IFN Lok AS, et al. Hepatology. 2007;45:507 539. Lau GK, et al. N Engl J Med. 2005;352:2682 2695. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808 816. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001 1010. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576 2588. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442 2455. Janssen HL, et al. Lancet. 2005;365;123 129. 60 40 20 0 22 23 12 18 21 21 22 27 LAM ADV LdT ETV TDF Peg IFN
延 長 治 療 發 生 e 抗 原 轉 換 的 機 率 * 100 80 Not head to head trials; different patient populations and trial designs LAM ADV ETV LdT TDF Patients (%) 60 40 20 22 21 23 29 31 29 26 21 12 40 37 37 26 47 50 48 29 0 1 2 3 4 5 *With sustained undetectable HBV DNA. Years of Therapy Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001 1010. Lai CL, et al. N Engl J Med. 2007;357:2576 2588. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808 816. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2008;359:2442 2455. Lok AS, et al. Gastroenterology. 2003;125:1714 1722. Leung NW, et al. Hepatology. 2001;33:1527 1532. Dienstag JL, et al. Hepatology. 2003;37:748 755. Marcellin P, et al. Hepatology. 2008;48:750 758. Liaw YF, et al. Gastroenterology. 2009;136:486 495. Gane E, et al. AASLD 2008. Abstract 729. Heathcote E, et al. AASLD 2008. Abstract 158.
亞 太 肝 病 研 究 會 治 療 建 議 : 原 則
亞 太 肝 病 研 究 會 治 療 建 議 : 無 肝 硬 化 HBeAg 陽 性 慢 性 肝 炎
亞 太 肝 病 研 究 會 治 療 建 議 : 無 肝 硬 化 HBeAg 陰 性 慢 性 肝 炎
B 肝 治 療 的 兩 大 支 柱 抑 制 病 毒 避 免 產 生 抗 藥 病 毒 株
B 肝 治 療 抗 藥 病 毒 株 Terminal protein Spacer Reverse transcriptase RNaseH 1 183 349 692 (rt1) (rt 344) 845 a.a. I(G) Pyrimidines L nucleoside Purines Acyclic phosphonate Cyclopentane II(F) F_V_LLAQ YMDD A B C D E LAM L80V/I V173L L180M A181V/T FTC 1 LdT 2 ADV TDF 3 V84M S85A V173L L180M A181V/T A194T M204V/I/S M204V/I M204I V214A Q214S N236T ETV 4* T184A/C/F/G/L/M S202G/I M250V * All ETV resistance requires background YMDD mutations Adapted from: Locarnini S & Mason WS. J Hepatol 2006;44:422 431 1. Gish R, et al. J Hepatol. 2005;43:60 66. 2. Yuen M F & Lai C L. Expert Rev Anti Infect Ther 2005;3:489 494 3. Sheldon J, et al. Antivir Ther 2005;10:727 734. 4. Tenney D, et al. Hepatology 2006;44(Suppl. 1):Abstract 173
抗 藥 病 毒 複 製 增 加 之 後 引 起 免 疫 攻 擊 肝 功 能 指 數 才 上 升 ( 臨 床 定 義 十 倍 的 病 毒 量 增 加 為 virologic breakthrough) Detection of genotypic resistance Virologic rebound Biochemical rebound HBV DNA (log 10 IU/mL) Nadir 1 log 10 ALT (IU/L) 1 x ULN Antiviral drug Time Lok A et al. Program of the 2006 Management of Hepatitis B Virus Meeting; 2006, Bethesda, USA.
累 積 發 生 抗 藥 病 毒 株 機 率
口 服 抗 病 毒 藥 物 治 療 何 時 停 藥? 有 沒 有 達 到 治 療 的 預 期 目 標? 達 到 目 標 者 停 止 治 療 之 後 會 如 何? APASL, EASL, AASLD 治 療 建 議 不 同
全 民 健 康 保 險 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 試 辦 計 畫 2015 年 12 月 1 日 更 新 口 服 藥 給 付 規 定 及 流 程 HBeAg 陽 性 病 患 HBeAg 隂 性 病 患 * 肝 代 償 不 全 病 患 HBsAg (+) > 6 個 月 HBeAg (+) > 3 個 月 ALT 5 倍 ULN 或 2 倍 ALT 5 倍 ULN 且 肝 組 織 切 片 HBcAg (+ ) 或 HBV DNA 20,000 IU/mL 血 友 病 患 及 類 血 友 病 患 得 不 做 切 片 HBsAg (+) > 6 個 月 HBeAg (-) > 3 個 月 ALT 2 倍 ULN ( 半 年 有 兩 次 以 上, 每 次 間 隔 三 個 月 ) 肝 組 織 切 片 HBcAg (+ ) 或 HBV DNA 2,000 IU/mL 血 友 病 患 及 類 血 友 病 患 得 不 做 切 片 HBsAg (+) 且 已 發 生 肝 代 償 不 全 * 已 發 生 肝 代 償 不 全 1. PT 3 秒 或 2. T Bil. 2 mg/dl Viread,Baraclude (0.5 mg),zeffix,sebivo 擇 一 給 付 : 12 36 個 月 HBeAg (+) 患 者 若 療 程 36 個 月 內 有 達 到 e 抗 原 轉 陰 者, 可 再 多 給 付 12 個 月 之 鞏 固 治 療 治 療 完 成 後, 觀 察 3 6 個 月, 復 發 且 符 合 治 療 條 件 Viread,Baraclude (0.5 mg),zeffix,sebivo 擇 一 再 次 給 付 : 12 36 個 月 * 肝 代 償 不 全 病 患 : Viread,Baraclude (1.0 mg),zeffix,sebivo 擇 一 給 付 12 36 個 月
長 期 給 予 HBsAg (+) 肝 硬 化 病 患 * 接 受 非 肝 臟 器 官 移 植 後 或 接 受 癌 症 化 學 治 療 法 中 B 型 肝 炎 發 作 者 接 受 肝 臟 器 官 移 植 後, 持 續 接 受 免 疫 抑 制 劑 者 TDF ETV (0.5 mg) LdT LAM 等 擇 一 長 期 給 予 全 民 健 康 保 險 慢 性 B 型 肝 炎 治 療 試 辦 計 畫 口 服 藥 給 付 規 定 及 流 程 2015 年 12 月 1 日 更 新 預 防 性 使 用 HBsAg(+) 接 受 肝 臟 器 官 移 植 或 接 受 癌 症 化 學 療 法 的 病 患 預 防 性 使 用 異 體 造 血 幹 細 胞 移 植, 捐 贈 者 可 接 受 預 防 性 投 藥 至 HBV DNA 偵 測 不 到, 受 贈 者 移 植 前 一 週 開 始 給 付, 至 免 疫 抑 制 劑 停 用 後 6 個 月 TDF ETV (0.5 mg) LdT LAM 化 療 前 一 週 開 始 給 付, 至 結 束 後 6 個 月 預 防 B 型 肝 炎 發 作 出 現 抗 藥 株 經 使 用 LAM, ETV 0.5 or 1 mg, LdT ( 指 於 治 療 中 一 旦 HBV DNA 從 治 療 期 間 之 最 低 值 上 升 超 過 一 個 對 數 值 1 log IU/mL) 轉 換 至 TDF 單 一 藥 物 ETV 1.0 mg ( 限 LAM-Res) 或 原 藥 物 加 上 ADV 療 程 為 3 年 若 停 藥 後 復 發, 得 以 合 併 療 法 再 治 療 一 次, 療 程 為 3 年 ; 原 已 接 受 其 他 抗 病 毒 藥 物 救 原 治 療 者, 若 出 現 抗 藥 株, 或 未 達 預 期 之 病 毒 學 反 應, 得 改 以 TDF 救 援 治 療, 並 給 付 剩 餘 之 期 間 或 以 干 擾 素 再 治 療 1 年 多 重 抗 藥 株 病 患 ( 對 LAM LdT ETV 或 ADV 產 生 2 種 藥 物 以 上 之 之 抗 藥 性 ) 可 給 予 Viread 單 一 藥 物, 或 ETV 1.0 mg 及 Viread 治 療 3 年 * 肝 硬 化 條 件 為 需 同 時 符 合 下 列 二 項 條 件 : ( 一 ) HBsAg (+) 且 血 清 HBV DNA 2,000 IU/mL 者 ( 二 ) 診 斷 標 準 :1. 肝 組 織 切 片 (Metavir F4 或 Ishak F5 以 上, 血 友 病 患 及 類 血 友 病 患 經 照 會 消 化 系 專 科 醫 師 同 意 後, 得 不 作 切 片 ) 或 2. 超 音 波 診 斷 為 肝 硬 化 併 食 道 或 胃 靜 脈 曲 張, 或 肝 硬 化 併 脾 臟 腫 大 若 患 者 因 其 他 臨 床 適 應 證 接 受 電 腦 斷 層 檢 查 而 被 診 斷 為 肝 硬 化 時, 可 作 為 診 斷 依 據
歷 年 來 國 人 死 於 慢 性 肝 炎 及 肝 硬 化 的 人 數 年 度 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 十 大 死 因 序 位 6 7 7 7 7 8 8 8 8 9 死 亡 人 數 5285 5351 5621 5049 5160 4908 4917 4920 5153 4922 2003 年 10 月 健 保 局 B C 肝 試 辦 計 畫
未 來 根 除 B 型 肝 炎 病 毒 的 分 子 標 的 以 及 藥 物 研 發 方 向
未 來 治 療 概 念 : 針 對 瓦 解 病 毒 複 製 與 免 疫 調 節 雙 管 齊 下
結 論 長 期 B 型 肝 炎 病 毒 複 製 以 及 肝 功 能 指 數 異 常 是 肝 臟 代 償 喪 失 肝 硬 化 及 肝 癌 的 常 見 危 險 因 子 目 前 B 型 肝 炎 的 治 療 藥 物 可 以 有 效 的 治 療 及 預 防 肝 臟 代 償 喪 失 狀 況 並 降 低 肝 硬 化 和 肝 癌 的 發 生 率 未 來 仍 有 必 要 研 發 出 能 徹 底 根 除 B 型 肝 炎 病 毒 的 藥 物, 造 福 病 人
C 型 肝 炎 47
單 股 RNA 病 毒 於 肝 細 胞 質 中 複 製 及 組 裝 Liang TJ, et al. N Engl J Med 2013;368:1907 17 48
全 球 C 型 肝 炎 病 毒 基 因 型 分 布 圖 Messina JP, et al. Hepatology 2015;61:77 87 49
台 灣 C 型 肝 炎 概 況 台 灣 人 口 中 約 4.4% 為 C 型 肝 炎 抗 體 陽 性 ( 帶 原 者 ) 在 西 南 沿 海, 有 些 鄉 鎮 C 型 肝 炎 帶 原 比 例 達 30 50% 自 1992 年 進 行 捐 血 者 C 肝 抗 體 篩 檢 後, 輸 血 後 C 型 肝 炎 的 發 生 率 已 大 幅 降 低 有 境 外 移 入 病 毒 株 藥 物 成 癮 或 合 併 HIV 感 染 者 為 防 治 重 點 對 象 與 B 型 肝 炎 病 毒 有 競 爭 棲 息 地 之 情 形
C 型 肝 炎 急 性 C 型 肝 炎 感 染, 大 部 份 症 狀 輕 微 或 無 症 狀, 但 約 有 ~80% 發 展 成 慢 性 感 染 在 慢 性 C 肝 帶 原 的 病 人, 有 ~20% 會 發 展 成 肝 硬 化 或 肝 癌 血 液 及 體 液 接 觸 為 主 要 傳 染 途 徑 至 今 尚 無 有 效 疫 苗 上 市
C 型 肝 炎 病 程 進 展 : 因 人 而 異 Female sex, young age at infection Rate of progression (Fast) (Slow) 30 years Normal liver Acute infection Chronic infection develops in 80% 20 years Chronic hepatitis Alcohol use, coinfection* Cirrhosis develops in 20% Risk of carcinoma, 1 4% per year * Coinfection with HIV 1 or HBV Lauer GM, et al. N Engl J Med 2001;345:41 52 52
C 型 肝 炎 併 發 症 慢 性 C 型 肝 炎 是 導 致 肝 病 重 要 的 原 因 [1] 10~ 20% of patients will develop cirrhosis over 10 20 years; 1~5% of patients with HCV cirrhosis will develop HCC; 1/4 of the ~500,000 new HCC cases identified globally each year are attributable to HCV [2] 預 估 未 來 幾 年,C 型 肝 炎 相 關 的 併 發 症 增 加 兩 倍 [3] C 型 肝 炎 感 染 經 常 合 併 許 多 肝 外 疾 病 或 症 候 [4] Mixed cryoglobulinemia vasculitis, lymphoproliferative disorders, diabetes, renal disease, rheumatoid arthritis like polyarthritis, sicca syndrome, depression, cognitive impairment 1. Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011;17:107 115. 2. Montalto G, et al. Ann N Y Acad Sci. 2002;963: 13 20. 3. Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 2009. 4. Jacobson IM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:1017 1029.
治 療 目 標 首 要 目 標 乃 是 根 除 此 病 毒 次 要 目 標 減 緩 疾 病 進 展 減 少 肝 癌 發 生 改 善 肝 臟 損 傷 提 高 生 活 品 質 預 防 病 毒 散 播 減 少 肝 外 症 候
2011 前 慢 性 C 型 肝 炎 治 療 演 變 SVR rates remain suboptimal in HCV genotype 1 Direct acting antivirals (DAAs): ~2011 Sustained Virologic Response (%) 6% 13 19% Response guided therapy (RGT): ~2004 31 35% 45 47% 38 43% IL28B genotypes: ~2009 54 63% 68 75% 1992 2001 2010 2011 臨 床 觀 察 顯 示 SVR 可 視 同 痊 癒!
當 前 台 灣 健 保 給 付 肝 臟 代 償 喪 失 治 療 的 適 應 症 / 禁 忌 症?
Sustained Virologic Response with Peginterferon α 2a and Different Doses of Ribavirin for 24 or 48 Weeks SVR 24 (%) 100 80 60 40 20 29 42 41 52 41 52 55 65 16 26 36 47 24-LD 24-HD 48-LD 48-HD HCV 1 Patients (n = 740) 0 All patients Low viral load High viral load SVR 24 (%) 100 80 60 40 20 84 86 88 81 83 84 79 80 77 80 74 82 24-LD 24-HD 48-LD 48-HD HCV 2/3 Patients (n = 492) 0 All patients Low viral load High viral load Ribavirin: LD (800 mg/day); HD (1,000 1,200 mg/day) Viral load: low ( 800,000 IU/mL); high (> 800,000 IU/mL) Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med 2004;140:346 55 57
SVR with Peg IFN α 2a and Different Doses of RBV for 24 or 48 Weeks: Cirrhosis or Bridging Fibrosis Sustained Virologic Response (%) Patients with cirrhosis or bridging fibrosis Patients without cirrhosis or bridging fibrosis Hadziyannis SJ et al. Ann Intern Med 2004;140:346 55 58
Sustained Virologic Response (SVR) is Durable in CHC Patients with Peg IFN α 2a + RBV Nine randomized controlled trial (n = 1,343), mean FU of 3.9 years (range 0.8 7.1 years) Patients with Durable SVR (%) 1,343 166 998 79 100 HCV mono infected HIV HCV co infected The total number of patients in each group is shown at the base of the bar. Serum sample from 0.9% patients contained HCV RNA (re infection or relapse not clear) Swain MG, et al. Gastroenterology 2010;139:1593 601 59
以 干 擾 素 為 主 的 治 療 令 多 數 病 人 卻 步 Yu ML, et al. Medicine (Baltimore) 2015;4(13):e690 60
Response Guided Therapy for HCV 1/4 Patients Receiving Peginterferon plus Ribavirin (EASL)_ 治 療 中 病 毒 反 應 決 定 治 療 多 久 Week 0 4 12 24 HCV RNA Neg (RVR) Pos Pos < 2 log drop (NR) Stop Tx Pos (PR) Pos > 2 log drop Neg (EVR) Neg (DVR) 24 weeks of therapy only if LVL* at baseline 48 weeks of therapy 72 weeks of therapy * LVL (low viral load): < 400,000 800,000 IU/mL NR: null response; PR: partial response; DVR: delayed viral response EASL. J Hepatol 2014;60:392 420 61
Response Guided Therapy for HCV 2/3 Patients Receiving Peginterferon plus Ribavirin (EASL)_ 治 療 中 病 毒 反 應 決 定 治 療 多 久 Week 0 4 12 HCV RNA Neg (RVR) Pos Pos < 2 log drop or positive at week 24 Stop Tx Risk factors (fibrosis, IR) Pos > 2 log drop but negative thereafter (DVR) Neg (EVR) 12 16 weeks of therapy* 24 weeks of therapy 48 weeks of therapy * Marginally less effective due to higher relapse rates, especially in G3 with high viral load DVR: delayed viral response; IR: insulin resistance EASL. J Hepatol 2014;60:392 420 62
Interleukin 28B 單 一 基 因 多 型 性 影 響 基 因 第 一 型 病 毒 對 干 擾 素 治 療 之 反 應 Genome wide association study more than 1,600 patients in IDEAL study IL28B (IFN λ 3) gene polymorphism: chromosome 19, rs12979860 The SVR rates in East Asians is adopted from Liu CH et al. Ge D, et al. Nature 2009;461:399 40 63
C 型 肝 炎 病 毒 基 因 體 與 胜 肽 結 構 Nucleocapsid Ca ++ NS3 assembly channel? cofactor 5 UTR 3 UTR IRE S Ribosomal ER translation initiation C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Virology Virus Family Genotype Mutation Half-life Production Natural immunity Innate Adaptive Envelop proteins, assembly and entry HCV 50 nm, enveloped nucleocapsid, singlestranded (+) RNA Flaviviridae 7 major, > 50 subtype High 3 hours 10 12 virions/day Strong IFN and ISG response T-cell, transient strainspecific neutralizing antibody? Cystein protease Serine protease, helicase Active Site protease substrate NS3 protease NS3: bifunctional protease/helicase NS4A NS5A: an active component of HCV replicase Replicatio n Phosphoprotei n, replication RNA-dependent RNA polymerase NS5B: RNA-dependent RNA polymerase NS3 helicase Active Site polymerase substrate Fingers NNI-site 3 (Palm 1) Benzothiadiazine Palm NNI-site 4 (Palm 2) Benzofuran NNI-site 1 (Thumb 1) Benzimidazole Thumb NNI-site 2 (Thumb 2) Thiophene 64
Antiviral Targets: HCV NS3 Protease, NS5B Polymerase and NS5A Replication Complex Protein Release Entry Assembly Viral RNA replication Fusion and uncoating NS3/4A NS4B NS5A NS5B Replication complex Endoplasmic reticulum Translation Processing Nonstructural proteins play a key role in the replication and assembly of new virions Structural and nonstructural proteins contribute to different processes in the viral life cycle Asselah T, et al, Liver Int 2011;31(Suppl 1):68 77 Scheel TK, et al. Nat Med 2013;19:837 49 65
Therapeutic Targets for HCV: Direct Acting Antivirals (DAAs) P Core E1 E2 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B 5 7 3 NA3/4A Protease inhibitors Host targeted Antivirals Debio025 (Alisporivir) SCY 635 Miravirsen (SPC3649) ITX 5061 ANA773 (TLR 7) Telaprevir (Incivek) Boceprevir (Victrelis) RG7227 (Danoprevir) TMC435 (Simeprevir) MK 7009 (Vaniprevir) MK 5172 (Grazoprevir) BI201335 (Faldaprevir) BMS 650032 (Asunaprevir) ABT 450/r (Paritaprevir) GS 9256 GS 9857 GS 9451 NS4B inhibitors Clemizole NS5A inhibitors BMS790052 (Daclatasvir) GS 5885 (Ledipasvir) ABT 267 (Ombitasvir) MK 8742 (Elbasvir) PPI461 PPI668 GS 5816 Active site (nucleosides) Non nucleosides RG 7128 (Mericitabine) GS 7977 (Sofosbuvir) IDX184 GS 9190 (Tegobuvir) BI207127 (Deleobuvir) TMC647055 Filibuvir (PF 00868554) VX 222 GS 9669 BMS791325 (Beclabuvir) ANA598 (Setrobuvir) ABT 072 ABT 333 (Dasabuvir) NS5B Polymerase inhibitors NNI site 1 NNI site 1 NNI site 1 NNI site 2 NNI site 2 NNI site 2 NNI site 1 & 2 NNI site 3 NNI site 3 NNI site 4 66
New Standard of Care for HCV in 2011 2016 199 1 Interferon + Ribavirin 199 8 Peginterferon / Ribavirin 2001 Boceprevir or Telaprevir + P/R Simeprevir or Sofosbuvir + P/R GT1 2011 2013 Sofosbuvir/ledipasvir Paritaprevir/r/ombitasvir/dasabuvir Asunaprevir/daclatasvir Grazoprevir/elbasvir (2016/01) 2014 200 5 Standard Interferon GT2/3 2013 Sofosbuvir/ Ribavirin P/R: peginterferon/ribavirin r: ritonavir GT: genotype Novel IFN free regimens approved or under investigation Asunaprevir/daclatasvir/beclabuvir Sofosbuvir/daclatasvir Sofosbuvir/simeprevir 67
目 前 已 上 市 的 全 口 服 藥 物 NS3/4A Inhibitor NS5A Inhibitor NS5B NI NS5B NNI RBV Paritaprevir/ritonavir Obmitasvir Dasabuvir ± Ribavirin Asunaprevir Daclatasvir ± Beclabuvir ± Ribavirin Grazoprevir Elbasvir ± Ribavirin Ledipasvir Sofosbuvir ± Ribavirin Daclatasvir Sofosbuvir ± Ribavirin Simeprevir Sofosbuvir ± Ribavirin Sofosbuvir Ribavirin NI: nucleoside/nucleotide analogue; NNI: non nucleoside analogue NS3/4A: serine protease; NS5A: 5A complex; NS5B: RNA dependent RNA polymerase Treatment duration: 8 24 weeks Overall SVR rates: 82 99% 68
全 口 服 藥 物 適 應 症 及 療 效 總 覽 HCV genotype SVR (untreated) SVR (treated) 1b 90 82 1 99 94 1 96 96 1a 97 1b 99 1 92 92 1 98 91 1 97 1 94 1 95 1 95 2 93 86 3 85 DCV: daclatasvir; ASV: asunaprevir; SOF: sofosbuvir; LDV: ledipasvir; AOD: paritaprevir/ritonavir /ombitasvir/dasabuvir; GPV: grazoprevir; EBV: elbasvir; RBV: ribavirin * non cirrhosis; ** cirrhosis (GS9669, NS5B NNI; GS9451, potent macrocyclic NS3 PI) SOF + LDV AOD + RBV AOD + RBV AOD AOD + RBV** GPV + EBV* GPV + EBV** SOF + LDV* SOF + LDV + GS9669 SOF + LDV + GS9451 SOF + RBV DCV + ASV SOF + RBV Weeks 0 6 8 12 24 69
C 肝 全 口 服 藥 物 real world data 70
High SVR With DCV/ASV in HCV GT 1b Mainland Chinese, Koreans, and Taiwanese Without Baseline NS5A RAVs SVR 12 (%) SVR 12 (%) SVR 12 (%) Korea (n = 80) 100 80 60 40 20 0 36.4 Taiwan (n = 86) 100 80 60 40 20 0 57.1 Japan (n = 447) 100 80 60 40 20 0 92.8 95.2 42.9 87.5 25.0 With RAVs 100.0 4/11 64/69 20/21 3/7 28/32 1/4 16/16 Without RAVs All TN IFN ineligible IFN nonresponse Prior relapse 93.5 100.0 100.0 75.0 55.6 All TN IFN ineligible IFN nonresponse Prior relapse 39.2 35.1 45.2 0.0 35.7 With RAVs McPhee F, et al. APASL 25 th Annual Meeting, Tokyo, Japan 71 80.0 8/14 58/62 3/4 14/14 5/9 28/28 0/1 16/20 With RAVs 95.6 97.3 96.6 90.2 Without RAVs Without RAVs 50.0 100.0 33/84 347/363 13/37 146/150 14/31 112/116 5/14 74/82 1/2 15/15 All TN IFN ineligible IFN nonresponse Prior relapse
Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir, Dasabuvir in HCV 1 Patients : Real World Spanish Experience Design: real world effectiveness study of 3D ± RBV regimen in treatment naive or experienced Spanish patients with chronic HCV GT1 infection (N=1,635) Patients: 92% of patients received 12 week treatment and 53% received RBV; patients with at least SVR 4 data were selected for analysis (n=1,365) Baseline characteristics N=1,635 Age, mean (years) 57 Men (%) 54 Fibrosis stage F4 (%) 46 SVR 12 (%) 100 80 60 40 20 0 97 96 Treatment naive (%) 50 SVR4 SVR12 HCV GT1b (%) 84 72 (5%) patients experienced 82 SAEs, of which anaemia in 16 (1%) patients 6 (< 1%) patients died Negative predictors of SVR were albumin < 3.5 g/dl (OR, 3.8; 95% CI:1.6 8.6) and age > 65 years (OR, 2.1; 95% CI: 1.1 4.0) SVR 12 (%) 100 80 60 40 20 0 Calleja JL, et al. EASL 51 th Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016 98 97 97 96 94 GT 1a GT 1b F4 Child A Child B 72
Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir, Dasabuvir ± RBV with Advanced Hepatic Fibrosis: Real World Israel Experience Design: large cohort study of the safety and efficacy of OBV/PTV/r + DSV ± RBV for the treatment HCV patients with GT1 and advanced fibrosis (F3 and F4) in a real world setting Patients: demographics, clinical features, safety and virological response collected from 12 centers in Israel; 432 of 661 patients who received treatment have SVR 12 results available Patient demographics N = 661 Male, n (%) 290 (44) Mean age, years (range) 60 (19 84) GT1b, n (%) 568 (86) Liver transplant recipients, n (%) 22 (3) Fibrosis, n (%) F0 1 F2 F3 F4 12 (2) 5 (<1) 234 (35) 410 (62) Baseline characteristics of cirrhotic patients Esophageal varices, n (%) 114 (28) MELD > 10, n (%) 42 (10) CPT A/B, n 404/6 SVR 12 (%) 100 80 60 40 20 0 95 99 412/432 412/416 Overall (ITT) Overall (mitt) * SVR 12 mitt excludes patients who did not achieve SVR 12 for reasons other than virologic failure 100 99 99 80 60 40 20 161/163 251/253 0 Non-cirrhotic Cirrhotic Zuckerman E, et al. EASL 51 Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016 73
Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir, Dasabuvir ± RBV with Advanced Hepatic Fibrosis: Real World Israel Experience Safety, n (%) 3D ± RBV N = 661 Any AE 383 (58) SAE 25 (4) Premature discontinuation 20 (3) SAE 12 (2) Liver decompensation * 8 (1) Death 1 (<1) Hemoglobin < 8.0 g/dl 18 (3) Total bilirubin, >10 x ULN 5 (1) ALT > 5 x ULN 1 (<1) AST > 5 x ULN 1 (<1) * Decompensation was defined as new onset ascites, hepatic encephalopathy or liver failure; Multiple organ failure, not considered related to therapy. 4 of the 661 patients (0.6%) developed hepatic decompensation 4 of the 8 patients with liver decompensation have reached the SVR 12 time point and all have achieved SVR Predictors of hepatic decompensation Age > 75 years (p = 0.005) MELD > 10 (p = 0.01) Prior history of decompensation (p < 0.001) Platelets < 90 x 103/mL (p = 0.03) Albumin < 3.5 g/dl (p = 0.048) Zuckerman E, et al. EASL 51 th Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016 74
Paritaprevir/ritonavir/Ombitasvir, Dasabuvir ± RBV with HCV 1 Advanced Liver Disease: Real World Evaluation (REV1TA) Design: interim safety and efficacy data from an Australian compassionate use program of patients with HCV GT1 infection and advanced liver disease; data are available for 172/623 subjects enrolled in total Baseline characteristics N=172 Age, median (range) years 56.6 (25.7 80.0) Male/female (%) 60.5/39.5 GT1a/1b (%) 70.7/29.3 Treatment naive, n (%) 88 (51.2) IL28B GT CC/non CC (%) 24.4/75.6 Cirrhotic (%) 82.6 SVR 12 (%) 100 80 60 40 20 0 94 93 100 Overall Cirrhotic Non cirrhotic CPT A/B/C (%) 89.7/10.3/0.0 12 /24 week duration, n (%) 75 (43.6)/97 (56.4) Hyperbilirubinemia is a frequent on treatment finding* but hepatic decompensation resulting in early cessation of therapy appears rare (<1%) * in 14% of patients there was an increase of 51 μmol/l (3.0 mg/dl) from baseline Lubel JS, et al. EASL 51 th Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016 75
SVR 12 in ION 3 Study Compared to Real World Cohort HCV GT 1 LDV/SOF for 8 Weeks 100 97 93 98 98 99 92 98 97 97 99 80 SVR 12 (%) 60 40 20 0 Real World Data across >3,000 patients treated with LDV/SOF 8 weeks achieved high and comparable SVR to LDV/SOF 12 weeks Kowdley. ION 3. NEJM * Backus, VA, Hepatology 2016 *** Afdhal. TRIO. LBP 519 *** Buggisch. IFI. SAT 243 *** Latt. Kaiser. SAT 227 ** Terrault. HCV TARGET. AASLD 2015 ** EASL 2016** Curry. GECCO. AASLD 2015 *** Buggisch. DHC R. SAT 241 *** Lai. Kaiser. SAT 177 *** Qureshi. Burman s. SAT 192 ** *Post hoc analysis ** Per Protocol *** ITT analysis ; patients were primarily treatment naive non cirrhotic patients with BL viral load < 6 million IU/mL 76
C 肝 全 口 服 藥 物 最 新 臨 床 試 驗 資 料 77
Daclatasvir/Sofosbuvir for HCV 2 Patients who Cannot Tolerate Ribavirin Patients (n = 20): DCV/SOF for 12 (n = 8, non cirrhosis) or 24 (n = 12, cirrhosis) according to EASL suggestion; 19 completed treatment assignment Reasons for RBV intolerance: Ccr < 50 (15%), cardiac ischemia (40%), prior course of Tx DC due to skin rash (15%) and Hb < 9 g/dl (30%) Undetectable HCV RNA (%) 100 80 60 40 20 0 DCV/SOF 12 wk (n = 8) DCV/SOF 24 wk (n = 12) 100.0 100.0 91.6 100.0 100.0 100.0 63.6 37.5 16.7 3/8 2/12 8/8 7/11 8/8 10/11 11/11 8/8 12/12 Week 4 Week 8 Week 12 Week 24 SVR12 n(%) Non cirrhosis (N = 8) Cirrhosis (N = 12) Any AE 6 (75.0) 9 (81.0) Tx DC 0 (0.0) 0 (0.0) Depression 1 (12.5) 4 (36.4) Nausea 4 (50.0) 7 (63.6) Fatigue 2 (25.0) 8 (72.7) HCV RNA < LLOQ (%) 100 80 60 40 20 0 Headache 2 (25.0) 5 (45.4) DCV/SOF 12 wk (n = 8) DCV/SOF 24 wk (n = 12) Irritability 2 (25.0) 6 (54.5) 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 100.0 91.6 91.6 66.6 Dyspepsia Abdominal pain 4 (50.0) 1 (12.5) 5 (45.4) 3 (27.3) Constipation 0 (0.0) 1 (9.1) Enteritis 1 (12.5) 1 (9.1) 8/8 7/12 8/8 7/11 8/8 10/11 11/11 8/8 12/12 Week 4 Week 8 Week 12 Week 24 SVR12 Mangia A, et al. EASL 51 th Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016 78
Elbasvir/Grazoprevir vs. Sofosbuvir/PR in Treatment Naïve and Experienced HCV GT 1/4 Infection: C EDGE Head 2 Head Design: randomized, multi site, open label study; stepwise analysis [non inferior efficacy, superior safety, superior efficacy] Patients: treatment naïve and PR treatment experienced patients, approximately 25% with cirrhosis; if patients were expected to need more than 12 weeks of treatment they were not enrolled in this trial EBR/GZR (n = 129) SVR 12 and SVR 24 SOF/PR (n = 126) SVR 12 and SVR 24 0 12 24 Week EBR/GZR n = 129 SOF/PR n = 126 Total n = 255 EBR/GZR n = 129 SOF/PR n = 126 Total n = 255 Gender Male 55 (42.6) 62 (49.2) 117 (45.9) Female 74 (57.4) 64 (50.8) 138 (54.1) Age, mean (years) 47.6 48.2 47.9 Range 21 to 68 22 to 76 21 to 76 White race, n (%) 128 (99.2) 125 (99.2) 253 (99.2) IL28B non CC 100 (77.5) 98 (77.8) 198 (77.6) Baseline HCV RNA, n (%) > 800,000 IU/mL 90 (69.8) 81 (64.3) 171 (67.1) > 2,000,000 IU/mL 57 (44.2) 49 (38.9) 106 (41.6) HCV Genotype, n (%) 1a 18 (14.0) 17 (13.5) 35 (13.7) 1b 105 (81.4) 104 (82.5) 209 (82.0) 4 6 (4.7) 5 (4.0) 11 (4.3) Cirrhotic, n (%) 22 (17.1) 21 (16.7) 43 (16.9) Prior treatment response, n (%) Naive 100 (77.5) 91 (72.2) 191 (74.9) PR null responder 11 (8.5) 14 (11.1) 25 (9.8) PR partial responder 6 (4.7) 8 (6.3) 14 (5.5) PR relapser 12 (9.3) 13 (10.3) 25 (9.8) Sperl J, et al. EASL 51 th Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016 79
Elbasvir/Grazoprevir vs. Sofosbuvir/PR in Treatment Naïve and Experienced HCV GT 1/4 Infection: C EDGE Head 2 Head EBR/GZR SOF/PR 100 80 60 40 20 0 99.2 100 100 99 100 90.5 90.4 60 All genotypes GT 1a GT 1b GT 4 Virologic failure 0 11 0 0 0 9 0 2 LTFU/discontinued 1 1 0 0 1 1 0 0 Non inferiority was demonstrated The lower bound of this confidence interval, 3.6%, was greater than 10%, Superiority of EBR/GZR over SOF/PR was also demonstrated The lower bound of the confidence interval, 3.6%, was greater than 0. 80 Sperl J, et al. EASL 51 th Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016
Elbasvir/Grazoprevir vs. Sofosbuvir/PR in Treatment Naïve and Experienced HCV GT 1/4 Infection: C EDGE Head 2 Head EBR/GZR n= 129 SOF/PR n = 126 Difference in % EBR/GZR for 12 weeks SOF/PR for 12 Weeks Estimate (95% CI) p-value Tier 1 Adverse Events 1 (0.8) 35 (27.8) -27.0 (-35.5, -19.6) <.001 Serious Drug Related Adverse Events (DRAEs), n (%) 0 (0.0) 3 (2.4) -2.4 (-6.8, 0.6) 0.078 Discontinuations due to DRAE, n (%) 0 (0.0) 1 (0.8) -0.8 (-4.4, 2.1) 0.312 Neutrophil Count <0.75 x 10 9 /L, n (%) 0 (0.0) 16 (12.7) -12.7 (-19.7, -8.0) <.001 Hemoglobin <10 g/dl, n (%) 1 (0.8) 18 (14.3) -13.5 (-20.8, -7.9) <.001 Severe depression causing discontinuation, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0) - Hepatic Event of Clinical Interest*, n (%) 0 (0.0) 0 (0.0) - Tier 2 Adverse Events 67 (51.9) 117 (92.9) -40.9 (-50.4, -30.9) One or more adverse events, n (%) 67 (51.9) 117 (92.9) -40.9 (-50.4, -30.9) One or more drug related adverse events, n (%) 32 (24.8) 114 (90.5) -65.7 (-73.8, -55.7) Serious adverse events, n (%) 1 (0.8) 5 (4.0) -3.2 (-8.3, 0.7) *Event of Clinical Interest is defined as - The subject(s) ALT or AST increases to >500 IU/L, or the subject(s) ALT or AST increases to 3x baseline, is >100 IU/L, and there is a simultaneous increase in total bilirubin >2x ULN and/or INR is increased from the baseline value and is >1.5 (unless the subject is on anticoagulation), or the subject(s) alkaline phosphatase increases to >3x ULN, there is a simultaneous increase in total bilirubin >2x ULN and other causes of elevated alkaline phosphatase are excluded. Sperl J, et al. EASL 51 th Annual Meeting, Barcelona, Spain, 2016 81
結 論 (1) 全 口 服 抗 病 毒 藥 物 根 除 C 型 肝 炎 病 毒 的 時 代 已 經 來 臨 治 療 前 檢 查 病 毒 量 病 毒 基 因 型 基 因 亞 型 或 病 毒 變 異 株 (resistance associated variants, RAVs) 有 其 必 要 性 選 擇 合 適 的 病 人, 搭 配 作 用 機 轉 不 同 的 各 式 處 方 藥 物, 病 毒 清 除 率 均 在 九 成 以 上 病 毒 清 除 之 後 仍 需 定 期 追 蹤 病 人 之 肝 功 能 及 超 音 波, 尤 其 在 治 療 前 已 經 進 展 至 肝 硬 化 者 82
結 論 (2) 失 代 償 肝 硬 化 者 治 療 中 需 緊 密 追 蹤 肝 功 能 之 變 化, 特 別 在 處 方 中 含 有 蛋 白 酶 抑 制 劑 (NA3/4A protease inhibitor) 者 使 用 全 口 服 抗 病 毒 藥 物 需 留 意 藥 物 交 互 作 用 的 問 題 (HEP Drug Interactions, HEP ichart app, U. of Liverpool) 特 殊 族 群 病 人 ( 腎 功 能 不 全 或 透 析 合 併 B 肝 或 HIV 感 染 者 器 官 移 植 者 等 等 ) 的 治 療, 臨 床 試 驗 報 告 逐 步 增 加 中 對 於 少 數 治 療 失 敗 者, 完 美 的 救 援 藥 物 已 經 現 身, 未 上 市 前 可 考 慮 目 前 不 同 藥 廠 不 同 機 轉 藥 物 搭 配 組 合 ( 價 格?!) 83
Thank you for your attention! 應 當 一 無 罣 慮, 只 要 凡 事 藉 著 禱 告 祈 求, 帶 著 感 謝, 將 你 們 所 要 的 告 訴 神 ; 神 那 超 越 人 所 能 理 解 的 平 安, 必 在 基 督 耶 穌 裡, 保 衛 你 們 的 心 懷 意 念 腓 立 比 書 四 章 6 7 節 84
HCV treatment strategies: United States PEG IFN + RBV Treatment complexity PEG IFN + RBV + DAA IFN free DAA combination 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Dore GJ. MJA 2012 85
HCV life cycle 86 Liang TJ & Ghany MG. NEJM 2013;368:1907-1917
HCV therapeutic development X X? Welsch & Zeuzum. Gastroenterology 2012;142:1351 1355 87
Key recent HCV therapeutic development findings: Sofosbuvir (nucleotide analogue) and Simeprevir (protease inhibitor) licensure for GT1 has revealed the future = IFN free dual DAA short duration therapy (12 weeks) Several highly curative GT1 IFN free DAA regimens will be available HCV GT3 therapeutic solution less advanced, but pangenotypic regimens likely HIV does not impair response to IFN free DAA therapy HCV resistance will not be a major clinical issue Ultimately limited individualisation required 88
HCV therapeutic development Key attributes of perfectovir Extremely high efficacy (>95%) Minimal toxicity Once daily dosing Pangenotypic Short duration (4 6 weeks) 89
HCV therapeutic development Key attributes of perfectovir Extremely high efficacy (>95%) Minimal toxicity Once daily dosing Pangenotypic Short duration (4 6 weeks) 90
NEUTRINO: PEG IFN/RBV/Sofosbuvir Genotype 1 (+4/5/6) treatment naïve, 12 weeks 100 90 80 70 60 SVR12 % 50 40 30 20 10 0 GT1 (n=292) GT4 (n=28) GT5/6 (n=7) Cirrhosis (n=54) Lawitz E et al. NEJM 2013;368:1878 1887 91
Abbvie: ABT 450/r/Ombitasvir/Dasabuvir Genotype 1, treatment naïve and experienced SVR12 % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 GT1 naive (+RBV 12 wks, n=473) GT1 exp (+RBV 12 wks, n=297) GT1b exp (+RBV 12 wks, n=88) GT1b exp (12 wks, n=91) GT1b naïve (+RBV 12 wks, n=210) GT1b naïve (12 wks, n=209) GT1a naïve (+RBV 12 wks, n=100) GT1a naïve (12 wks, n=205) GT1 cirrhosis (+RBV 12 wks, n=208) GT1 cirrhosis (+RBV 24 wks, n=172) Sapphire I & II Pearl II & III Pearl IV & Turquoise II Zeuzem S, et al. NEJM 2014;370:1604 1614; Poordad F, et al. NEJM 2014; Feld JJ, et al. NEJM 2014 92
Gilead: Sofosbuvir/Ledipasvir Genotype 1, treatment naive and experienced 100 SVR 12 % 90 80 70 60 50 40 30 20 GT1 naïve (12 wks, n=214) GT1 naïve (+RBV, 12 wks, n=217) GT1 exp (12 wks, n=109) GT1 exp (+RBV, 12 wks, n=111) GT1 exp (24 wks, n=109) GT1 exp (+RBV, 24 wks, n=111) GT1 naive (8 wks, n=215) GT1 naive (+RBV 8 wks, n=216) 10 0 ION 1 (16% cirrhosis) ION 2 (20% cirrhosis) ION 3 GT1 naive (12 wks, n=216) Afdhal N, et al. NEJM 2014;370:1483 1493; Afdhal N, et al. NEJM 2014; Kowdley KV, et al. NEJM 2014 93
COSMOS: Sofosbuvir/Simeprevir Genotype 1, treatment naive and experienced, 12 weeks 100 90 SVR 12 % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 GT1 null F0-2 (n=14) GT1 naïve/null F3-4 (n=14) GT1 null F0-2 (+RBV, n=27) GT1 naïve/null F3-4 (+RBV, n=27) Jacobson I, et al. AASLD 2013 94
Sofosbuvir/Ribavirin vs PEG IFN/RBV Genotype 2, treatment naive, 12 weeks vs 24 weeks 100 90 80 70 60 SVR 12 % 50 40 30 20 10 0 SOF/RBV (n=70) PEG/RBV (n=67) Lawitz E et al. NEJM 2013;368:1878 1887 95
Sofosbuvir/Ribavirin Genotype 3, treatment naïve and experienced, 24 weeks 100 90 80 70 60 SVR 12 % 50 40 30 20 10 0 F0-3 (Naïve, n=92) F4 (Naïve, n=13) F0-3 (Exp, n=100) F4 (Exp, n=45) Zeuzem S et al, AASLD 2013 96
HCV therapeutic development Key attributes of perfectovir Extremely high efficacy (>95%) Minimal toxicity Once daily dosing Pangenotypic Short duration (4 6 weeks) 97
HCV prevalence and genotype distribution Hajarizadeh B, Grebely J, Dore GJ. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013 98
Sofosbuvir/GS 5816 Treatment naïve, F0 3, 12 weeks 100 90 80 SVR12 % 70 60 50 40 30 20 10 0 GT1 (n=55) GT2 (n=21) GT3 (n=54) GT4/5/6 (n=23) Everson GT, et al. ILC2014 99
HCV therapeutic development Key attributes of perfectovir Extremely high efficacy (>95%) Minimal toxicity Once daily dosing Pangenotypic Short duration (4 6 weeks) 100
Sofosbuvir/Ledipasvir Genotype 1, treatment naïve, F0 2 100 90 80 70 60 SVR 12 % 50 40 30 20 10 0 12 wks FDC ( n=19) Lawitz E et al, AASLD 2013; Gane E et al, AASLD 2013 101
Sofosbuvir/Ledipasvir Genotype 1, treatment naïve, F0 2 100 90 80 70 60 SVR 12 % 50 40 30 20 10 0 12 wks FDC ( n=19) 8 wks FDC/RBV (n=21) 8 wks FDC (n=19) Lawitz E et al, AASLD 2013; Gane E et al, AASLD 2013 102
Sofosbuvir/Ledipasvir Genotype 1, treatment naïve, F0 2 100 90 80 70 60 SVR 12 % 50 40 30 20 10 0 12 wks FDC ( n=19) 8 wks FDC/RBV (n=21) 8 wks FDC (n=19) 6 wks FDC/RBV (n=25) Lawitz E et al, AASLD 2013; Gane E et al, AASLD 2013 103
Sofosbuvir/Ledipasvir/3 rd DAA Genotype 1, treatment naïve, F0 3 100 90 80 70 60 SVR 12 % 50 40 30 20 10 0 12 wks FDC (n=20) Kohli A et al, AASLD 2013 104
Sofosbuvir/Ledipasvir/3 rd DAA Genotype 1, treatment naïve, F0 3 100 90 80 70 60 SVR12 % 50 40 30 20 10 0 12 wks FDC (n=20) 6 wks FDC/GS-9669 (n=20) 6 wks FDC/GS-9451 (n=20) Kohli A et al, AASLD 2013 105
HCV therapeutic development A few caveats High drug pricing Probable disease stage restriction for IFN free DAA therapy Potential treatment caps But Several pharma companies should ensure competitive pricing Ability to cure close to 100% should empower the sector 106