煩 多 閃 膜 衣 錠 25 毫 克 VALDOXAN film-coated tablets 25 mg 衛 署 藥 輸 字 第 025451 號 成 份 每 錠 含 Agomelatine... 25 mg 賦 形 劑 含 乳 糖, 其 他 成 份 請 參 考 藥 品 性 質 劑 型 橘 黃 色 橢 圓 形 膜 衣 錠, 一 面 有 藍 色 公 司 標 誌 適 應 症 成 人 重 鬱 症 用 法 用 量 劑 量 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 一 般 建 議 每 天 一 顆 Valdoxan 25 mg 於 睡 前 口 服 使 用, 但 每 日 agomelatine 25 mg 可 能 並 非 是 患 者 的 最 低 有 效 劑 量 治 療 兩 週 後, 若 症 狀 沒 有 改 善 時, 劑 量 可 增 加 至 每 天 50 mg, 也 就 是 Valdoxan 25 mg 兩 顆, 於 睡 前 一 次 服 用 開 始 治 療 時, 所 有 病 人 應 先 檢 測 肝 功 能, 然 後 約 六 週 ( 急 性 期 結 束 時 ) 十 二 週 及 二 十 四 週 後 ( 維 持 期 結 束 時 ) 定 期 檢 測, 接 下 來 則 是 依 臨 床 需 要 而 檢 測 ( 請 參 考 特 別 警 語 及 注 意 事 項 ) 憂 鬱 症 病 人 應 治 療 至 少 六 個 月 以 確 保 其 症 狀 消 失 (free of symptoms) Valdoxan 可 以 空 腹 使 用 或 與 食 物 併 服 兒 童 與 青 少 年 因 療 效 與 安 全 性 資 料 尚 未 確 立, 不 建 議 Valdoxan 用 於 兒 童 或 18 歲 以 下 青 少 年 ( 請 參 考 特 別 警 語 及 注 意 事 項 ) 老 年 人 於 65 歲 以 上 老 年 人, 療 效 尚 未 完 全 確 立 65 歲 以 上 憂 鬱 症 老 年 人 使 用 Valdoxan 的 臨 床 資 料 有 限, 因 此 對 於 老 年 人 開 立 處 方 時 應 謹 慎 ( 請 參 考 特 別 警 語 及 注 意 事 項 ) 腎 功 能 不 全 患 者 於 嚴 重 腎 功 能 不 全 的 患 者, 並 未 觀 察 到 agomelatine 的 藥 動 學 參 數 有 顯 著 的 改 變 然 而, 目 前 對 於 有 憂 鬱 症 且 合 併 有 嚴 重 或 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 人 使 用 Valdoxan 之 臨 床 資 料 有 限, 因 此 對 腎 功 能 不 全 患 者 開 立 處 方 時 應 謹 慎 肝 功 能 不 全 患 者 Valdoxan 禁 用 於 肝 功 能 有 任 何 異 常 者 ( 請 參 考 禁 忌 特 別 警 語 及 注 意 事 項 及 藥 物 動 力 學 性 質 ) 1
治 療 中 止 停 止 治 療 時 無 須 逐 步 減 少 劑 量 禁 忌 對 有 效 成 分 或 任 一 賦 形 劑 過 敏 者 ; 肝 功 能 有 任 何 異 常 者, 特 別 是 針 對 肝 硬 化 或 活 動 性 肝 臟 疾 病 ( 請 參 考 特 別 警 語 及 注 意 事 項 及 藥 物 動 力 學 性 質 ); 併 用 CYP1A2 強 抑 制 劑 者 ( 如 fluvoxamine ciprofloxacin) ( 請 參 考 藥 物 交 互 作 用 與 其 他 交 互 作 用 ) 特 別 警 語 及 注 意 事 項 用 於 兒 童 及 青 少 年 由 於 Valdoxan 對 於 18 歲 以 下 青 少 年 的 療 效 及 安 全 性 尚 未 確 立, 不 建 議 用 於 治 療 18 歲 以 下 的 憂 鬱 症 病 人 於 臨 床 試 驗 中, 相 較 於 安 慰 劑 組, 使 用 其 它 抗 憂 鬱 藥 治 療 的 兒 童 及 青 少 年 所 觀 察 到 與 自 殺 相 關 的 行 為 ( 嘗 試 自 殺 與 自 殺 的 念 頭 ) 與 敵 意 ( 顯 著 的 侵 略 行 為 反 對 行 為 與 生 氣 ) 頻 率 較 高 於 失 智 的 老 年 人 Valdoxan 不 應 用 於 治 療 失 智 老 年 人 憂 鬱 症 發 作, 因 為 Valdoxan 對 於 這 些 病 人 的 療 效 及 安 全 性 尚 未 確 立 躁 症 / 輕 躁 症 對 於 有 躁 症 或 輕 躁 症 病 史 的 病 人 應 謹 慎 使 用 Valdoxan, 若 病 人 開 始 有 躁 症 的 症 狀 時 應 停 藥 自 殺 / 自 殺 的 念 頭 憂 鬱 症 與 自 殺 念 頭 自 我 傷 害 以 及 自 殺 行 為 ( 自 殺 相 關 事 件 ) 增 高 風 險 相 關 這 樣 的 風 險 會 持 續 到 病 情 明 顯 改 善 為 止 由 於 病 情 可 能 不 一 定 在 治 療 後 前 幾 週 內 有 明 顯 進 展, 因 此 應 密 切 監 測 病 人 的 情 況 直 到 病 情 有 進 展 為 止 一 般 臨 床 經 驗 發 現, 於 復 原 早 期 階 段 自 殺 風 險 可 能 會 增 加 曾 發 生 自 殺 相 關 事 件 的 病 人 或 是 開 始 治 療 前 表 現 出 有 極 大 自 殺 傾 向 的 病 人 被 認 為 是 有 自 殺 念 頭 或 嘗 試 自 殺 的 高 危 險 群, 因 此 在 治 療 期 間 應 密 切 監 測 針 對 抗 憂 鬱 藥 治 療 成 人 精 神 疾 病, 以 安 慰 劑 為 對 照 組 的 臨 床 試 驗 所 進 行 的 整 合 分 析 顯 示, 對 於 25 歲 以 下 的 病 人, 使 用 抗 鬱 劑 組 比 使 用 安 慰 劑 組, 自 殺 行 為 的 風 險 較 高 隨 著 藥 物 治 療, 應 密 切 觀 察 病 人, 尤 其 是 高 危 險 群 病 人, 特 別 是 在 剛 開 始 治 療 或 劑 量 改 變 時 病 人 ( 以 及 其 照 護 者 ) 應 有 警 覺 必 須 要 監 測 任 何 臨 床 症 狀 惡 化 有 自 殺 行 為 或 念 頭 或 是 行 為 不 尋 常 的 改 變, 並 且 如 果 這 些 症 狀 出 現 時 應 立 即 尋 求 醫 療 與 CYP1A2 抑 制 劑 倂 用 ( 請 參 考 禁 忌 及 藥 物 交 互 作 用 與 其 他 交 互 作 用 ) 禁 止 與 CYP1A2 強 抑 制 劑 併 用 當 開 立 處 方 併 用 Valdoxan 與 中 度 CYP1A2 抑 制 劑 ( 如 propranolol grepafloxacine enoxacine) 時 應 謹 慎, 可 能 導 致 agomelatine 血 中 濃 度 增 加 血 清 中 肝 轉 胺 酶 (transaminase) 增 加 於 臨 床 試 驗 中 以 Valdoxan 治 療, 尤 其 是 以 50 mg 劑 量 治 療 的 病 人, 曾 觀 察 到 血 清 中 肝 轉 胺 酶 增 加 (>3 倍 正 常 值 上 限 ) 的 情 形 ( 請 參 考 不 良 反 應 ) 當 病 人 停 止 使 用 Valdoxan 時, 血 清 中 肝 轉 胺 酶 通 常 會 回 覆 正 常 值 於 開 始 治 療 時, 所 有 病 人 應 先 檢 測 肝 功 能, 然 後 約 六 週 2
( 急 性 期 結 束 時 ) 十 二 週 及 二 十 四 週 後 ( 維 持 期 結 束 時 ) 定 期 檢 測, 接 下 來 則 是 依 臨 床 需 要 而 檢 測 ( 請 參 考 特 別 警 語 及 注 意 事 項 ) 任 何 病 人 有 血 清 中 肝 轉 胺 酶 增 加 的 現 象, 應 在 48 小 時 內 再 次 檢 測 肝 功 能 當 血 清 中 肝 轉 胺 酶 增 加 超 過 3 倍 正 常 值 上 限 時 應 停 止 治 療, 並 應 定 期 檢 測 肝 功 能 直 到 血 清 中 肝 轉 胺 酶 回 覆 正 常 值 為 止 若 有 任 何 病 人 發 生 疑 似 肝 功 能 不 全 的 症 狀, 應 檢 測 肝 功 能 於 實 驗 室 檢 測 值 尚 未 得 到 結 果 前, 應 由 臨 床 判 斷 病 人 是 否 繼 續 使 用 Valdoxan 治 療 若 觀 察 到 黃 疸 現 象, 則 應 停 藥 對 於 肥 胖 / 體 重 過 重 / 非 酒 精 性 脂 肪 肝 / 飲 用 大 量 酒 精 飲 料 或 使 用 藥 物 可 能 造 成 肝 傷 害 風 險 的 病 人, 給 予 Valdoxan 治 療 應 謹 慎 乳 糖 不 耐 受 性 Valdoxan 含 乳 糖, 因 此 有 遺 傳 性 半 乳 糖 不 耐 (galactose intolerance), 缺 乏 乳 糖 酶 (Lapp lactase deficiency) 或 葡 萄 糖 (glucose) 及 半 乳 糖 (galactose) 吸 收 不 良 的 病 人, 不 應 服 用 本 藥 藥 物 交 互 作 用 與 其 他 交 互 作 用 可 能 影 響 agomelatine 的 交 互 作 用 Agomelatine 主 要 是 經 由 cytochrome P450 1A2 (90%) 以 及 CYP2C9/19 (10%) 代 謝 與 這 些 酵 素 有 交 互 作 用 的 藥 物 可 能 會 增 加 或 減 少 agomelatine 的 生 體 可 用 率 Fluvoxamine 是 一 種 CYP1A2 強 抑 制 劑 及 中 度 CYP2C9 抑 制 劑, 會 顯 著 抑 制 agomelatine 的 代 謝 而 導 致 agomelatine 暴 露 量 增 加 達 60 倍 ( 範 圍 12~412) 因 此 禁 止 將 Valdoxan 與 CYP1A2 強 抑 制 劑 ( 例 如 fluvoxamine ciprofloxacin) 併 用 Agomelatine 與 estrogen 倂 用 ( 中 度 CYP1A2 抑 制 劑 ) 會 導 致 agomelatine 血 中 濃 度 增 加 幾 倍 然 而 於 800 位 同 時 以 agomelatine 併 用 estrogen 的 病 人, 並 未 發 現 特 別 的 安 全 警 訊, 當 開 立 處 方 併 用 agomelatine 與 其 他 中 度 CYP1A2 抑 制 劑 ( 如 propranolol grepafloxacine enoxacine) 時 應 謹 慎 ( 請 參 考 特 別 警 語 及 注 意 事 項 ) Agomelatine 影 響 其 他 藥 物 的 可 能 性 於 體 內 試 驗 中,Agomelatine 不 會 誘 導 CYP450 酵 素 (isozyme) 也 不 會 抑 制 CYP1A2 酵 素, 於 體 外 試 驗 中,agomelatine 不 會 抑 制 CYP450 酵 素 因 此 agomelatine 不 會 改 變 以 CYP450 代 謝 的 藥 物 之 血 中 濃 度 與 血 漿 蛋 白 質 高 度 結 合 的 藥 物 Agomelatine 不 會 改 變 與 血 漿 蛋 白 質 高 度 結 合 藥 物 的 血 中 濃 度, 反 之 亦 然 其 他 藥 物 於 標 的 族 群 中 可 能 與 Valdoxan 併 用 的 下 列 藥 物, 於 第 一 相 (Phase I) 臨 床 試 驗 中 並 無 證 據 顯 示 有 藥 動 學 或 藥 效 學 的 交 互 作 用 如 :: benzodiazepines 鋰 鹽 paroxetine fluconazole theophylline 由 於 缺 乏 足 夠 的 臨 床 試 驗 資 料, 因 此 不 建 議 本 品 與 其 他 抗 憂 鬱 劑 併 用 酒 精 不 建 議 併 用 Valdoxan 與 酒 精 電 痙 攣 療 法 (electroconvulsive therapy,ect) 目 前 尚 無 同 時 使 用 Valdoxan 與 ECT 的 經 驗 動 物 試 驗 並 未 顯 示 有 引 起 痙 攣 的 特 性 ( 請 參 考 臨 床 前 安 全 性 資 料 ) 因 此 併 用 Valdoxan 與 ECT 而 發 生 臨 床 後 遺 症 的 可 能 性 被 認 為 是 不 太 可 能 3
吸 煙 吸 煙 會 降 低 agomelatine 約 70% 的 生 體 可 用 率, 因 此 吸 煙 有 可 能 導 致 agomelatine 的 療 效 降 低, 在 臨 床 上 也 必 須 進 行 監 控 懷 孕 與 授 乳 對 於 agomelatine 尚 無 臨 床 上 懷 孕 婦 女 使 用 資 料 動 物 試 驗 指 出 關 於 懷 孕 初 期 胚 胎 / 胎 兒 發 育 分 娩 或 產 後 發 育 無 直 接 或 間 接 傷 害 ( 請 參 考 臨 床 前 安 全 性 資 料 ) 開 處 方 給 懷 孕 婦 女 時 仍 須 謹 慎 目 前 尚 無 資 料 顯 示 本 藥 是 否 會 分 泌 至 人 體 乳 汁 中 Agomelatine 及 其 代 謝 物 會 分 泌 到 授 乳 大 鼠 的 乳 汁 中 Agomelatine 對 於 餵 食 母 乳 的 嬰 兒 可 能 產 生 的 影 響 尚 未 確 立 如 果 評 估 認 為 必 須 以 Valdoxan 治 療, 應 停 止 餵 母 乳 對 於 駕 車 及 操 作 機 器 的 影 響 尚 未 進 行 對 於 駕 車 能 力 或 操 作 機 器 影 響 的 研 究 然 而, 由 於 暈 眩 及 困 倦 是 常 見 的 不 良 反 應, 應 警 告 病 人 於 駕 車 或 操 作 機 器 的 能 力 須 審 慎 評 估 不 良 反 應 於 臨 床 試 驗 中, 超 過 3900 位 憂 鬱 症 病 人 曾 使 用 過 Valdoxan 不 良 反 應 通 常 是 輕 度 或 中 度, 並 且 在 開 始 治 療 後 前 兩 周 內 發 生 最 常 見 的 不 良 反 應 是 噁 心 和 暈 眩 這 些 不 良 反 應 通 常 是 短 暫 的, 而 且 一 般 不 會 導 致 停 止 治 療 憂 鬱 症 病 人 表 現 出 的 一 些 症 狀 是 與 疾 病 本 身 相 關 的, 因 此 有 時 難 以 確 認 哪 些 症 狀 是 疾 病 本 身 的 結 果, 而 哪 些 症 狀 是 Valdoxan 治 療 的 結 果 不 良 反 應 以 下 列 慣 用 語 列 出 : 易 見 (>1/10); 常 見 (>1/100, <1/10); 少 見 (>1/1,000, <1/100); 罕 見 (>1/10,000, <1/1,000); 極 罕 見 (<1/10,000), 未 知 ( 無 法 從 可 得 的 資 料 中 評 估 ) 以 下 頻 率 未 經 安 慰 劑 調 整 神 經 系 統 疾 病 常 見 : 頭 痛 頭 暈 困 倦 失 眠 偏 頭 痛 少 見 : 感 覺 異 常 精 神 疾 病 常 見 : 焦 慮 頻 率 未 知 : 自 殺 念 頭 或 行 為 ( 請 參 考 特 別 警 語 及 注 意 事 項 ) 躁 症 / 輕 躁 症 ( 可 能 是 疾 病 本 身 的 結 果 ) 激 動 跟 相 關 症 狀 ( 躁 動 跟 無 法 靜 止 (restless)) 眼 的 疾 病 少 見 : 視 覺 模 糊 胃 腸 道 疾 病 常 見 : 噁 心 腹 瀉 便 秘 上 腹 痛 皮 膚 及 皮 下 組 織 的 疾 病 常 見 : 多 汗 少 見 : 濕 疹 4
罕 見 : 紅 斑 疹 頻 率 未 知 : 搔 癢 肌 肉 骨 骼 結 締 組 織 與 骨 的 疾 病 常 見 : 背 痛 一 般 的 疾 病 常 見 : 疲 倦 肝 膽 的 疾 病 常 見 :ALAT 及 / 或 ALST 增 加 (>3 倍 正 常 值 上 限 ) ( 即 Agomelatine 25/50 mg 組 約 1.1%; 安 慰 劑 組 約 0.7%) 罕 見 : 肝 炎 藥 物 過 量 使 用 agomelatine 過 量 的 資 料 有 限 過 量 的 癥 候 與 症 狀 包 括 困 倦 上 腹 痛 嗜 睡 激 動 焦 慮 緊 張 頭 暈 發 粓 無 力 曾 被 報 告 過 曾 有 患 者 服 用 2450 mg 的 agomelatine, 復 原 (recovered spontaneously) 後 沒 有 心 血 管 跟 生 物 (biological) 異 常 對 於 agomelatine 目 前 尚 未 有 特 殊 的 解 毒 劑 過 量 的 處 理 應 為 臨 床 症 狀 治 療 及 常 規 監 測 建 議 在 專 業 環 境 下 進 行 醫 療 追 蹤 藥 理 學 性 質 藥 效 學 特 性 療 效 類 別 : 其 他 抗 憂 鬱 藥 ATC code:no6ax22 作 用 機 制 Agomelatine 是 一 種 melatonergic 促 效 劑 (MT 1 與 MT 2 接 受 器 ) 以 及 5-HT 2C 拮 抗 劑 一 些 結 合 性 的 研 究 指 出 agomelatine 對 於 單 胺 類 攝 取 沒 有 作 用, 對 於 α β 腎 上 腺 素 激 性 (adrenergic) 組 織 胺 激 導 性 (histaminergic) 膽 鹼 激 導 性 (cholinergic) 多 巴 胺 激 導 性 (dopaminergic) 以 及 benzodiazepine 等 接 受 器 沒 有 親 和 性 Agomelatine 於 動 物 的 生 理 時 鐘 混 亂 模 式 中 可 以 再 調 整 其 生 理 時 鐘 Agomelatine 可 增 加 正 腎 上 腺 素 ( noradrenaline) 與 多 巴 胺 (dopamine) 從 大 腦 皮 質 前 葉 釋 放, 並 且 對 於 血 清 促 進 素 (serotonin) 的 細 胞 外 濃 度 沒 有 影 響 藥 效 學 研 究 Agomelatine 已 經 顯 示 對 於 動 物 憂 鬱 症 模 式 ( 習 得 無 助 測 試 絕 望 測 試 慢 性 溫 和 壓 力 ) 和 生 理 時 鐘 不 協 調 模 式 及 與 壓 力 和 焦 慮 相 關 的 模 式 有 類 似 抗 憂 鬱 的 作 用 在 人 體 中,Valdoxan 有 使 相 位 正 向 轉 移 的 特 質 ; 它 可 使 睡 眠 相 位 提 前 體 溫 下 降 並 使 melatonin 開 始 作 用 臨 床 療 效 及 安 全 性 Valdoxan 對 憂 鬱 症 發 作 的 療 效 與 安 全 性 在 收 納 5800 位 病 人 的 臨 床 開 發 計 畫 中 進 行 研 究, 其 中 有 3900 位 病 人 接 受 Valdoxan 的 治 療 已 經 進 行 6 個 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 以 研 究 Valdoxan 對 憂 鬱 症 的 短 期 療 效 : 兩 個 彈 性 劑 量 試 驗 以 及 四 個 固 定 劑 量 試 驗 於 治 療 結 束 時 (6 或 8 週 ), 其 中 3 個 短 期 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 5
床 試 驗 證 明 agomelatine 25 ~ 50 mg 有 顯 著 療 效 於 其 中 一 個 以 fluoxetine 為 有 效 對 照 組 並 顯 示 其 分 析 敏 感 度 的 試 驗 中,agomelatine 未 能 與 安 慰 劑 區 別 在 另 外 兩 個 試 驗 中 無 法 得 到 結 論, 因 為 其 有 效 對 照 組,paroxetine 與 fluoxetine 也 無 法 與 安 慰 劑 區 別 於 所 有 療 效 確 立 的 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 試 驗 中, 對 於 較 嚴 重 的 憂 鬱 症 病 人 ( 漢 密 爾 頓 等 級 量 表 HAM-D 基 礎 值 25) 也 有 療 效 對 治 療 有 反 應 的 比 率,Valdoxan 組 統 計 上 顯 著 高 於 安 慰 劑 組 於 一 預 防 復 發 的 試 驗 中 證 實 可 維 持 抗 憂 鬱 的 療 效 於 開 放 性 試 驗 中, 對 於 每 天 使 用 Valdoxan 25~50 mg 治 療 8/10 週 有 反 應 的 病 人, 隨 機 分 配 到 每 天 使 用 Valdoxan 25~50 mg 或 安 慰 劑, 再 治 療 6 個 月 對 於 主 要 評 估 指 標, 也 就 是 開 始 治 療 後 到 復 發 的 時 間 以 評 估 避 免 憂 鬱 症 復 發 的 效 果, 每 天 使 用 Valdoxan 25~50 mg 統 計 上 顯 著 優 於 安 慰 劑 組 (p=0.0001) 於 6 個 月 雙 盲 追 蹤 期 間,Valdoxan 組 與 安 慰 劑 組 憂 鬱 症 復 發 的 發 生 率 分 別 為 22% 與 47% 於 健 康 受 試 者,Valdoxan 不 會 改 變 白 天 的 警 覺 性 與 記 憶 力 對 於 憂 鬱 症 病 人, 以 Valdoxan 25 mg 治 療 會 增 加 慢 波 睡 眠 而 不 會 改 變 REM ( 快 速 動 眼 ) 睡 眠 量 或 REM 潛 時 Valdoxan 也 會 使 入 睡 時 間 及 達 到 最 低 心 跳 時 間 前 移 經 由 病 人 的 評 估, 從 治 療 第 一 週 開 始, 入 睡 時 間 及 睡 眠 品 質 就 有 顯 著 改 善 而 不 會 有 白 天 笨 拙 的 現 象 (daytime clumsiness) 對 於 憂 鬱 症 已 緩 解 的 病 人 進 行 一 項 特 殊 的 性 功 能 不 全 比 較 試 驗, 相 較 於 venlafaxine, 於 性 功 能 量 表 (Sex Effect Scale,SEXFX) 中, 引 起 性 慾 及 性 高 潮 方 面,Valdoxan 顯 示 較 少 性 功 能 不 全 的 趨 勢 ( 統 計 未 達 顯 著 性 ) 使 用 Arizona 性 經 驗 量 表 (ASEX) 進 行 共 同 分 析, 結 果 顯 示 Valdoxan 與 性 功 能 不 全 無 相 關 相 較 於 paroxetine, 健 康 受 試 者 使 用 Valdoxan 可 維 持 性 功 能 於 臨 床 試 驗 中,Valdoxan 對 體 重 心 跳 速 率 以 及 血 壓 沒 有 影 響 對 於 憂 鬱 症 已 緩 解 的 病 人 進 行 試 驗, 藉 由 停 藥 緊 急 徵 兆 與 症 候 群 (DESS) 查 檢 表 以 評 估 戒 斷 症 狀,Valdoxan 在 突 然 停 藥 後 不 會 引 發 戒 斷 症 狀 在 健 康 受 試 者 的 研 究 中, 於 一 項 特 殊 的 視 覺 類 比 量 表 或 ARCI 49 查 檢 表 (Addiction Research Center Inventory) 的 測 量 結 果,Valdoxan 不 會 被 濫 用 藥 動 學 特 性 吸 收 及 生 體 可 用 率 : Agomelatine 於 口 服 後 吸 收 迅 速 而 良 好 ( 80%), 絕 對 生 體 可 用 率 低 ( 少 於 口 服 治 療 劑 量 之 5%), 個 體 間 差 異 大 女 性 的 生 體 可 用 率 比 男 性 高 生 體 可 用 率 會 因 使 用 口 服 避 孕 藥 而 升 高, 因 抽 菸 而 降 低 最 高 血 漿 濃 度 在 1 至 2 小 時 內 達 到 於 治 療 劑 量 範 圍 內,agomelatine 全 身 濃 度 增 加 的 比 例 會 高 於 劑 量 增 加 比 例 於 較 高 劑 量 下, 會 發 生 首 渡 效 應 的 飽 和 作 用 食 物 攝 取 ( 標 準 餐 或 高 脂 肪 餐 ) 不 影 響 生 體 可 用 率 或 吸 收 速 率 但 其 變 異 性 隨 高 脂 食 物 而 增 加 分 佈 : 穩 定 狀 態 時 分 佈 體 積 約 35 L, 血 漿 蛋 白 質 結 合 率 為 95%, 與 血 中 濃 度 無 關, 並 且 不 因 年 紀 或 因 病 人 腎 功 能 不 全 而 改 變 但 在 肝 功 能 不 全 的 病 人 中, 未 結 合 濃 度 (free fraction) 為 兩 倍 6
生 物 轉 換 性 : 於 口 服 後,agomelatine 主 要 經 由 CYP1A2 迅 速 代 謝,CYP2C9 及 CYP2C19 等 酵 素 也 與 代 謝 有 關, 但 比 率 低 主 要 代 謝 物 為 hydroxylated 及 demethylated agomelatine, 沒 有 活 性, 並 且 很 快 地 結 合 而 從 尿 液 中 排 除 排 除 : 排 除 作 用 快, 平 均 血 漿 半 生 期 約 1 至 2 小 時, 廓 清 率 高 ( 約 每 分 鐘 1100 ml), 主 要 以 其 代 謝 物 排 除 代 謝 物 主 要 經 由 尿 液 排 出 (80%), 以 藥 物 原 型 排 出 之 量 極 少 藥 物 動 力 學 參 數 不 因 重 複 給 藥 而 改 變 腎 功 能 不 全 (Renal impairment): 於 嚴 重 腎 功 能 不 全 病 人 (n=8,25 mg 單 一 劑 量 ), 觀 察 到 藥 動 學 參 數 並 無 有 意 義 的 改 變 但 對 於 嚴 重 或 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 人 用 藥 仍 應 謹 慎, 因 為 對 這 些 病 人 僅 有 少 數 臨 床 資 料 ( 請 參 考 用 法 用 量 肝 功 能 不 全 (Hepatic impairment): 於 一 項 有 關 慢 性 輕 度 (Child-Pugh type A) 或 中 度 (Child-Pugh type B) 肝 功 能 不 全 的 肝 硬 化 病 人 之 特 殊 研 究 中 發 現, 使 用 agomelatine 25 mg 後 暴 露 量 比 沒 有 肝 衰 竭 的 配 對 自 願 者 ( 年 齡 體 重 與 抽 菸 習 慣 ) 增 加 許 多 ( 分 別 為 70 倍 與 140 倍 ) ( 請 參 考 用 法 用 量 禁 忌 及 特 別 警 語 及 注 意 事 項 ) 種 族 : Agomelatine 藥 動 學 對 於 不 同 種 族 的 影 響 尚 無 資 料 臨 床 前 安 全 性 資 料 單 次 或 重 複 投 與 高 劑 量 後, 於 小 鼠 大 鼠 猴 子 觀 察 到 鎮 靜 作 用 對 於 囓 齒 動 物, 從 125 mg/kg/day 以 上 觀 察 到 顯 著 的 CYP2B 誘 導 作 用 及 中 度 的 CYP1A 與 CYP3A 誘 導 作 用 ; 而 於 猴 子 試 驗 中, 在 375 mg/kg/day 劑 量 下, 對 CYP2B 與 3A 有 輕 微 誘 導 作 用 於 囓 齒 動 物 及 猴 子 的 重 複 劑 量 毒 理 學 研 究 中 觀 察 到 沒 有 肝 毒 性 在 懷 孕 大 鼠 中,agomelatine 會 通 過 胎 盤 進 入 胎 鼠 大 鼠 與 兔 的 繁 殖 試 驗 中 顯 示,agomelatine 對 授 精 胚 胎 發 展 及 出 生 前 後 發 育 沒 有 影 響 一 系 列 體 外 及 體 內 標 準 基 因 毒 性 分 析 結 果 推 定,agomelatine 無 致 突 變 性 或 致 染 色 體 毀 損 作 用 (clastogenic) 動 物 致 癌 試 驗 中,agomelatine 會 誘 使 大 鼠 及 小 鼠 肝 腫 瘤 發 生 率 增 加, 於 小 鼠 與 大 鼠 NOAEL 分 別 為 125 mg/kg 與 40 mg/kg, 考 慮 agomelatine 極 高 的 首 渡 肝 臟 代 謝 效 應 以 及 動 物 試 驗 中 發 現 的 肝 腫 瘤, 宜 以 劑 量 體 重 基 礎 (mg/kg) 表 示 其 安 全 範 圍, 於 小 鼠 與 大 鼠 分 別 為 150 倍 及 50 倍 Agomelatine 誘 發 肝 腫 瘤 極 可 能 與 囓 齒 動 物 特 有 的 非 基 因 毒 性 機 制 之 酵 素 誘 導 作 用 相 關, 如 同 Phenobarbital 的 作 用 及 其 引 發 之 致 癌 性 所 扮 演 的 角 色, 因 而 可 被 認 為 不 具 人 類 相 關 性 於 大 鼠 觀 察 到 的 良 性 乳 房 纖 維 腺 瘤 在 高 暴 露 量 ( 治 療 劑 量 60 倍 的 暴 露 量, 以 AUC 計 算 ; 大 鼠 之 NOAEL 值 為 360mg/kg) 下 發 生 頻 率 增 加, 但 仍 保 持 在 控 制 組 的 發 生 頻 率 範 圍 內 藥 理 安 全 性 研 究 顯 示 agomelatine 對 herg (human Ether a-go-go Related Gene) 電 流 或 對 狗 的 7
Purkinje 細 胞 作 用 電 位 沒 有 影 響 於 小 鼠 與 大 鼠 以 腹 腔 注 射 劑 量 最 高 達 128 mg/kg,agomelatine 未 發 現 有 引 發 初 期 痙 攣 (proconvulsive) 特 質 藥 品 性 質 1. 賦 形 劑 : 裸 錠 : Lactose monohydrate Maize starch Povidone Sodium starch glycolate (type A) Stearic acid Magnesium stearate Silica, colloidal anhydrous 膜 衣 :Hypromellose Yellow iron oxide (E172) Glycerol Macrogol Magnesium stearate Titanium dioxide (E171) Printing ink:shellac propylene glycol indigotine (E132) aluminum lake 2. 不 相 容 性 : 無 3. 有 效 期 間 :3 年 4. 儲 存 條 件 :30 以 下 包 裝 2 ~1,000 錠 鋁 箔 盒 裝 Manufacturer ( 製 造 廠 ): LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE 905 route de Saran 45520 Gidy-France 藥 商 : 新 加 坡 商 施 維 雅 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 松 江 路 168 號 3 樓 8