三 软 膏 剂 的 附 加 剂 抗 氧 剂 ( 油 脂 性 成 分 易 氧 化 ) - 抗 氧 剂 V E 没 食 子 酸 烷 酯 丁 羟 基 茴 香 醚 (BHA) 丁 羟 基 甲 苯 (BHT) - 还 原 剂 抗 坏 血 酸, 亚 硫 酸 盐 - 抗 氧 剂 的 辅 助 剂 螯 合 剂, 加 强 抗 氧 剂 的 作 用, 枸 橼 酸, 酒 石 酸,EDTA, 巯 基 二 丙 酸 等 软 膏 剂 2 1
软 膏 剂 的 附 加 剂 防 腐 剂 应 保 证 在 制 剂 中 不 含 有 致 病 菌 铜 绿 假 单 孢 菌, 大 肠 杆 菌, 金 黄 色 葡 萄 球 菌 对 抑 菌 剂 的 要 求 _ 和 处 方 中 组 成 物 无 配 伍 禁 忌 _ 有 热 稳 定 性 _ 在 较 长 贮 存 时 间 及 使 用 环 境 稳 定 _ 对 皮 肤 无 刺 激 无 毒 性 无 过 敏 性 软 膏 剂 2 2
常 用 抑 菌 剂 醇 类 乙 醇, 异 丙 醇, 苯 氧 乙 醇 等 酸 类 苯 甲 酸, 山 梨 酸, 肉 桂 酸 等 芳 香 酸 茴 香 醚 等 汞 化 物 醋 酸 苯 汞, 硝 酸 盐, 硼 酸 盐, 汞 撒 利 酚 苯 酚, 苯 甲 酚, 麝 香 草 酚 酯 对 羟 基 苯 甲 酸 酯 类 季 铵 盐 苯 扎 氯 铵, 苯 扎 溴 铵 其 他 葡 萄 糖 酸 洗 必 泰 软 膏 剂 2 3
四 软 膏 剂 的 制 备 及 举 例 制 备 方 法 : 研 磨 法 熔 融 法 和 乳 化 法 油 脂 性 基 质 常 用 研 磨 法 和 熔 融 法, 乳 剂 型 基 质 采 用 乳 化 法 软 膏 剂 2 4
( 一 ) 制 备 方 法 及 设 备 研 磨 法 适 用 于 由 油 脂 性 半 固 体 和 液 体 组 分 组 成 的 软 膏 基 质 操 作 : 药 物 部 分 基 质 或 适 宜 液 体 研 磨 细 腻 糊 状 递 加 其 余 基 质 研 匀 软 膏 剂 2 5
熔 融 法 熔 点 较 高 的 组 分 组 成 的 软 膏 基 质, 常 温 下 不 能 均 匀 混 合, 须 用 此 法 基 质 加 热 熔 化 不 溶 于 基 质 的 药 物 应 先 研 成 细 粉 再 加 入 基 质 中, 必 要 时 通 过 研 磨 机 进 一 步 研 细 加 入 其 他 低 熔 点 成 分 混 合 成 均 匀 基 质 加 入 药 物 搅 匀 至 冷 却 软 膏 剂 2 6
乳 化 法 油 性 成 分 加 热 至 80 左 右 使 熔 化 加 入 油, 水 均 不 溶 性 组 分 水 溶 性 成 分 溶 于 水, 加 热 至 较 油 相 温 度 稍 高 油 水 两 相 混 合 边 加 边 搅, 制 成 乳 剂 基 质 软 膏 剂 2 7
乳 化 法 中 水 油 两 相 混 合 方 法 两 相 同 时 掺 合 ( 连 续 的 或 大 量 操 作, 需 要 一 定 设 备 如 输 送 泵, 连 续 混 合 装 置 等 ) 分 散 相 加 到 连 续 相 中 ( 含 小 体 积 分 散 相 ) 连 续 相 加 到 分 散 相 中 ( 适 用 于 多 数 乳 剂 系 统, 发 生 转 型, 产 生 更 为 细 小 的 分 散 相 粒 子 ) 软 膏 剂 2 8
( 二 ) 软 膏 中 药 物 加 入 的 一 般 方 法 可 溶 于 基 质 中 的 药 物 溶 解 在 基 质 组 分 中 制 成 溶 液 型 软 膏 不 溶 性 药 物 预 先 研 成 细 粉 取 药 粉 先 与 少 量 基 质 或 液 体 组 分 研 匀 成 糊 状 再 与 其 余 基 质 混 匀 软 膏 剂 2 9
药 物 加 入 的 一 般 方 法 ( 续 ) 半 固 体 粘 稠 性 药 物, 先 加 少 量 羊 毛 脂 或 聚 山 梨 酯 混 匀 加 入 基 质 中 含 樟 脑 薄 荷 脑 等 挥 发 性 共 熔 成 分 先 研 磨 至 共 熔 与 基 质 混 匀 中 药 浸 出 液 浓 缩 成 稠 膏, 或 研 成 糊 状, 再 与 基 质 混 合 软 膏 剂 2 10
( 三 ) 举 例 1. 乳 剂 型 基 质 软 膏 处 方 水 杨 酸 乳 膏 处 方 软 膏 剂 2 11
水 杨 酸 50g 主 药 ( 研 细 过 60 目 ) 单 硬 酯 酸 甘 油 酯 70g 辅 助 乳 化 剂, 稳 定 剂 硬 脂 酸 100g 增 稠 剂 白 凡 士 林 120g 防 止 水 分 蒸 发, 润 滑 液 状 石 蜡 100g 调 节 稠 度 甘 油 120g 保 湿 剂 十 二 烷 基 硫 酸 钠 10g O/W 乳 化 剂 羟 苯 乙 酯 1g 防 腐 剂 蒸 馏 水 480ml 软 膏 剂 2 12
软 膏 剂 举 例 水 杨 酸 乳 膏 处 方 分 析 十 二 烷 基 硫 酸 钠 与 单 甘 酯 (1:7) 为 混 合 乳 化 剂,HLB 为 11 按 乳 化 法 制 备 O/W 型 乳 膏 基 质 水 杨 酸 细 粉 加 入 基 质 中 温 度 宜 低, 防 止 其 挥 发, 及 冷 凝 后 析 出 粗 晶 且 避 免 与 金 属 接 触 软 膏 剂 2 13
尿 素 乳 膏 处 方 尿 素 150g 石 蜡 50g 白 凡 士 林 50g Span80 20g 单 硬 脂 酸 甘 油 酯 120g 蜂 蜡 50g 液 状 石 蜡 250g 吐 温 80 10g 尼 泊 金 乙 酯 1g 蒸 馏 水 加 至 1000g 软 膏 剂 2 14
尿 素 乳 膏 处 方 分 析 司 盘 80 与 单 甘 酯 为 主 要 乳 化 剂 (W/O) 型, 吐 温 80 调 节 适 宜 HLB 值, 起 稳 定 作 用 按 乳 化 法 制 备 W/O 型 乳 膏 剂 通 常 将 司 盘 80 加 入 油 相, 吐 温 80 加 入 水 相 水 相 温 度 不 能 超 过 85, 以 防 尿 素 分 解 尿 素 能 增 强 皮 肤 角 质 层 的 水 合 作 用, 用 于 皮 肤 干 燥 症 及 手 足 皲 裂 软 膏 剂 2 15
2. 油 脂 性 基 质 软 膏 处 方 复 方 苯 甲 酸 软 膏 ( 油 膏 ) 处 方 苯 甲 酸 120g 水 杨 酸 60g 液 状 石 蜡 100 g 石 蜡 适 量 羊 毛 脂 100g 凡 士 林 加 至 1000g 软 膏 剂 2 16
制 法 苯 甲 酸, 水 杨 酸 细 粉 加 液 状 石 蜡 研 成 糊 状 搅 拌 至 冷 凝 羊 毛 脂, 凡 士 林, 石 蜡 加 热 熔 化, 必 要 时 滤 过 放 冷 至 60 以 下 软 膏 剂 2 17
清 凉 油 处 方 樟 脑 薄 荷 脑 薄 荷 油 桉 叶 油 石 蜡 蜂 蜡 160g 160g 100g 100g 210g 90 g 氨 溶 液 (10%) 6ml 凡 士 林 200g 软 膏 剂 2 18
清 凉 油 制 法 1. 樟 脑 薄 荷 脑 混 合 研 磨 使 共 熔 2. 将 1 加 入 薄 荷 油 桉 叶 油 混 合 均 匀 3. 石 蜡 蜂 蜡 凡 士 林 加 热 至 110 除 去 水 分, 放 冷 至 70 将 2 加 入 3 中, 搅 拌, 最 后 加 入 氨 溶 液 软 膏 剂 2 19
清 凉 油 处 方 分 析 处 方 中 凡 士 林 桉 叶 油 薄 荷 油 石 蜡 及 蜂 蜡 等 共 同 组 成 油 脂 性 基 质, 本 品 较 一 般 油 脂 性 软 膏 稠 度 大, 接 近 于 固 态 樟 脑 薄 荷 脑 为 共 熔 性 成 分, 应 先 研 磨 共 熔 再 与 其 他 基 质 混 合 本 品 用 于 止 痛 止 痒, 氨 溶 液 有 止 痒 作 用 软 膏 剂 2 20
五 软 膏 剂 的 质 量 检 查 主 药 含 量 测 定 物 理 性 质 检 测 熔 程 黏 度 和 流 变 性 测 定 酸 碱 度 物 理 外 观 刺 激 性 稳 定 性 软 膏 中 药 物 释 放 与 吸 收 的 评 定 其 他 检 查 项 目 粒 度 ( 混 悬 型 乳 膏 剂 ) 装 量 无 菌 ( 用 于 烧 伤 或 严 重 创 伤 者 应 无 菌 ) 微 生 物 限 度 ( 一 般 软 膏 剂 应 无 致 病 菌 ) 软 膏 剂 2 21
软 膏 剂 的 质 量 检 查 主 药 含 量 测 定 采 用 适 宜 溶 剂 溶 解 提 取 药 物, 再 进 行 含 量 测 定, 必 须 考 虑 和 排 除 基 质 对 含 量 测 定 的 干 扰 和 影 响 物 理 性 质 检 测 - 熔 程 一 般 以 接 近 凡 士 林 熔 程 (38~60C ) 为 宜 按 药 典 法 或 显 微 熔 点 仪 测 定 - 粘 度 和 流 变 性 用 粘 度 计 和 流 变 仪 测 定 软 膏 剂 2 22
软 膏 剂 的 质 量 检 查 刺 激 性 软 膏 涂 于 皮 肤 或 黏 膜 时, 不 得 引 起 疼 痛, 红 肿 或 产 生 斑 疹 ; 软 膏 酸 碱 度 不 适 可 引 起 刺 激, 药 典 规 定 软 膏 应 检 查 酸 碱 度, 应 接 近 中 性 稳 定 性 软 膏 应 进 行 性 状 ( 酸 败, 异 臭, 变 色, 分 层, 涂 展 性 ) 鉴 别 含 量 测 定 卫 生 学 皮 肤 刺 激 性 试 验, 贮 存 期 内 应 符 合 规 定 软 膏 剂 2 23
药 物 释 放 度 及 吸 收 的 测 定 方 法 - 释 放 度 检 查 法 药 厂 控 制 内 部 质 量 标 准 时 可 采 用 表 玻 片 法, 渗 析 池 法, 圆 盘 法 等 - 体 外 试 验 法 离 体 皮 肤 法 ( 较 常 用 ), 凝 胶 扩 散 法, 半 透 膜 扩 散 法, 微 生 物 法 等 - 体 内 试 验 法 将 软 膏 涂 于 动 物 或 人 体 皮 肤 上, 经 一 定 时 间 测 定 体 液 或 组 织 器 官 中 药 物 含 量 体 外 试 验 和 体 内 试 验 常 用 于 新 药 研 究 和 科 研, 不 作 为 制 剂 常 规 测 定 软 膏 剂 2 24
第 二 节 眼 膏 剂 (eye ointments) 系 指 药 物 与 适 宜 基 质 制 成 的 供 眼 用 的 灭 菌 软 膏 剂 适 用 于 配 制 对 水 不 稳 定 的 药 物, 如 某 些 抗 生 素 不 影 响 角 膜 上 皮 或 角 膜 基 质 损 伤 的 愈 合, 常 作 为 眼 科 手 术 后 用 药 比 滴 眼 剂 疗 效 持 久, 能 减 轻 眼 睑 对 眼 球 的 磨 擦 软 膏 剂 2 25
眼 膏 剂 概 述 不 溶 性 药 物 必 须 极 细 腻 ( 过 9 号 筛 ) 基 质 必 须 纯 净, 应 滤 过 灭 菌 眼 膏 剂 必 须 均 匀 细 腻 无 刺 激 性 稠 度 适 当 易 涂 布 于 眼 部, 便 于 药 物 分 散 和 吸 收 软 膏 剂 2 26
眼 膏 剂 概 述 眼 膏 剂 属 于 灭 菌 制 剂, 须 在 清 洁 无 菌 条 件 下 制 备 一 般 眼 膏 剂 成 品 不 得 检 出 金 黄 色 葡 萄 球 菌 铜 绿 假 单 胞 菌 ( 绿 脓 杆 菌 ) 和 大 肠 埃 希 菌 ( 大 肠 杆 菌 ), 不 得 检 出 真 菌 和 酵 母 菌 用 于 眼 部 手 术 或 创 伤 的 眼 膏 剂 应 绝 对 无 菌, 采 用 灭 菌 或 无 菌 操 作, 且 不 得 加 入 抑 菌 剂 或 抗 氧 剂 软 膏 剂 2 27
常 用 眼 膏 基 质 凡 士 林 液 状 石 蜡 8 份 1 份 一 般 应 为 黄 凡 士 林, 无 刺 激 性 根 据 季 节 不 同, 适 当 增 减 羊 毛 脂 1 份 加 热 熔 和 后 保 温 滤 过,150 干 热 灭 菌 1~2h, 放 冷 备 用 表 面 活 性, 吸 水 性 黏 附 性, 使 眼 膏 易 于 与 泪 液 混 合, 易 于 穿 透 眼 膜 软 膏 剂 2 28
一 眼 膏 剂 的 制 备 必 须 在 净 化 条 件 下 进 行, 一 般 在 净 化 操 作 室 或 净 化 操 作 台 中 配 制 所 用 基 质, 药 物, 器 械 与 包 装 容 器 均 应 严 格 灭 菌 - 用 具 经 70% 乙 醇 擦 洗 - 包 装 用 软 膏 管, 洗 净 后 用 70% 乙 醇 或 12% 苯 酚 浸 泡, 用 时 蒸 馏 水 冲 洗, 烘 干 软 膏 剂 2 29
制 备 及 举 例 主 药 溶 于 水 而 性 质 稳 定 的, 可 用 少 量 灭 菌 蒸 馏 水 溶 解 后, 用 少 量 基 质 研 和 吸 尽 水 后, 再 逐 加 灭 菌 基 质 研 和 主 药 不 溶 于 水 或 水 中 不 稳 定, 又 不 溶 于 基 质 的, 应 研 成 极 细 粉 末, 过 9 号 筛, 与 少 量 基 质 或 灭 菌 液 状 石 蜡 研 成 糊 状, 然 后 加 入 其 余 基 质 软 膏 剂 2 30
乙 基 吗 啡 眼 膏 ( 狄 奥 宁 眼 膏 ) 处 方 乙 基 吗 啡 0.1g 眼 膏 基 质 加 至 100g 制 法 取 乙 基 吗 啡 置 于 无 菌 乳 钵 中 加 10ml 灭 菌 注 射 用 水 溶 解 加 入 适 当 的 基 质 研 磨 吸 收 再 逐 渐 加 其 余 基 质, 研 匀 即 得 软 膏 剂 2 31
举 例 ( 醋 酸 泼 尼 松 眼 膏 ) 处 方 : 醋 酸 泼 尼 松 5g 无 水 羊 毛 脂 100g 液 状 石 蜡 95 g 凡 士 林 1000g 制 法 : 取 醋 酸 泼 尼 松 极 细 粉 末 置 研 钵 内, 加 入 适 量 经 灭 菌 冷 却 的 液 状 石 蜡, 研 磨 成 细 糊 状 后 过 六 号 筛, 再 逐 渐 加 入 灭 菌 滤 过 的 羊 毛 脂 凡 士 林 混 合 物 混 匀 软 膏 剂 2 32
复 方 碘 苷 眼 膏 ( 复 方 疱 疹 净 眼 膏 ) 处 方 碘 苷 5.0g 硫 酸 新 霉 素 5.0g 无 菌 注 射 用 水 20 ml 眼 膏 基 质 加 至 1000g 制 法 取 碘 苷 新 霉 素, 置 灭 菌 乳 钵 中, 加 灭 菌 注 射 用 水 研 成 细 腻 糊 状, 再 分 次 递 加 眼 膏 基 质 使 成 全 量, 研 匀, 无 菌 分 装, 即 得 软 膏 剂 2 33
眼 膏 剂 的 质 量 检 查 中 国 药 典 2005 年 版 规 定 检 查 项 目 装 量 金 属 性 异 物 颗 粒 细 度 ( 混 悬 型 眼 膏 应 测 定 ) 无 菌 ( 规 定 同 眼 膏 剂 概 述 ) 微 生 物 限 度 ( 规 定 同 眼 膏 剂 概 述 ) 软 膏 剂 2 34
第 三 节 凝 胶 剂 (gel) 概 述 药 物 与 能 形 成 凝 胶 的 辅 料 制 成 均 匀 混 悬 或 乳 状 液 型 的 稠 厚 液 体 或 半 固 体 制 剂 除 另 有 规 定 外, 凝 胶 剂 可 供 局 部 用 于 皮 肤 体 腔 如 鼻 腔 阴 道 和 直 肠 乳 液 型 凝 胶 剂 又 称 为 乳 胶 剂 软 膏 剂 2 35
凝 胶 剂 概 述 凝 胶 剂 有 单 相 凝 胶 和 双 相 凝 胶 ( 如 氢 氧 化 铝 凝 胶 ) 外 用 凝 胶 多 为 单 相 凝 胶, 由 有 机 化 合 物 形 成 - 水 性 凝 胶 基 质 由 西 黄 耆 胶, 明 胶, 淀 粉, 纤 维 素 类, 聚 羧 乙 烯, 海 藻 酸 钠 等 加 水, 甘 油 或 丙 二 醇 等 制 成 - 油 性 凝 胶 不 常 用 软 膏 剂 2 36
水 性 凝 胶 基 质 在 水 中 溶 胀 成 水 凝 胶 (hydrogel) 易 涂 展 和 洗 除, 无 油 腻 感, 能 吸 收 组 织 渗 出 液, 不 妨 碍 皮 肤 正 常 功 能 有 利 于 药 物, 特 别 是 水 溶 性 药 物 的 释 放 缺 点 润 滑 作 用 小, 易 失 水 霉 变, 需 加 入 保 湿 剂 和 防 腐 剂, 量 较 大 软 膏 剂 2 37
水 性 凝 胶 基 质 卡 波 姆 (carbomer) 系 丙 烯 酸 与 丙 烯 基 蔗 糖 交 联 的 高 分 子 聚 合 物 又 称 聚 羧 乙 烯, 商 品 名 卡 波 普 (carbopol), 国 内 已 有 生 产 按 黏 度 不 同 分 为 934 940 941 等 规 格 软 膏 剂 2 38
水 性 凝 胶 基 质 卡 波 姆 (carbomer) 引 湿 性 强 可 在 水 中 迅 速 溶 胀, 但 不 溶 解, 水 分 散 液 呈 酸 性 加 碱 中 和 后, 低 浓 度 时 形 成 澄 明 溶 液, 高 浓 度 时 形 成 半 透 明 而 又 黏 稠 的 凝 胶 中 和 后 的 卡 波 姆 凝 胶 在 ph6~11 之 间 最 黏 稠 软 膏 剂 2 39
水 性 凝 胶 基 质 卡 波 姆 (carbomer) 中 和 剂 可 用 氢 氧 化 钠 氢 氧 化 钾 硼 沙 碱 性 氨 基 酸 类, 有 机 胺 类 ( 乙 醇 胺 或 三 乙 醇 胺 ) 无 油 腻 性, 涂 用 舒 适, 特 别 适 用 于 治 疗 脂 溢 性 皮 肤 病 与 苯 酚 阳 离 子 聚 合 物 强 酸 类 和 高 浓 度 的 电 解 质 有 配 伍 禁 忌 软 膏 剂 2 40
卡 波 姆 基 质 处 方 举 例 卡 波 姆 940 10 g 乙 醇 50 g 甘 油 50 g 聚 山 梨 酯 80 2g 羟 苯 乙 酯 0.5 g 氢 氧 化 钠 4 g 蒸 馏 水 加 至 1000g 软 膏 剂 2 41
卡 波 姆 基 质 处 方 举 例 ( 续 ) 制 法 将 卡 波 姆 与 聚 山 梨 酯 80 及 300ml 蒸 馏 水 混 合 氢 氧 化 钠 溶 于 100 ml 水 后 加 入 上 述 溶 液 搅 匀 再 将 羟 苯 乙 酯 溶 于 乙 醇 后 逐 渐 加 入 搅 匀, 即 得 透 明 凝 胶 软 膏 剂 2 42
纤 维 素 衍 生 物 纤 维 素 衍 生 物 在 水 中 可 溶 胀 或 溶 解 形 成 胶 性 物 水 溶 性 软 膏 基 质 常 用 MC 及 CMC-Na MC 溶 于 冷 水,pH2-12 均 稳 定 CMC-Na 冷 热 水 均 可 溶 解,pH <5 或 ph>10 黏 度 降 低 软 膏 剂 2 43
纤 维 素 衍 生 物 本 类 基 质 涂 于 皮 肤 时 黏 附 性 较 强, 易 失 水 干 燥, 有 不 适 感, 需 加 入 10%-15% 的 甘 油 调 节 均 需 加 入 防 腐 剂, 如 0.2%-0.5% 羟 苯 乙 酯 软 膏 剂 2 44
纤 维 素 衍 生 物 CMC-Na 为 阴 离 子 型 化 合 物, 遇 酸 汞 铁 锌 等 重 金 属 离 子 可 生 成 不 溶 性 物 与 阳 离 子 型 药 物 配 伍 可 产 生 沉 淀, - 不 宜 加 入 硝 酸 苯 汞 或 其 它 重 金 属 盐 作 防 腐 剂 _ 不 宜 与 阳 离 子 型 药 物 配 伍 软 膏 剂 2 45