概 述 第 十 章 气 雾 剂 喷 雾 剂 粉 雾 剂 气 雾 剂 (aerosols) 喷 雾 剂 (sprays) 粉 雾 剂 (powder aerosols) 系 指 药 物 经 特 殊 的 给 药 装 置 给 药 后, 药 物 进 入 呼 吸 道 深 部, 腔 道 粘 膜 或 皮 肤 发 挥 全 身 或 局 部 作 用 的 一 种 给 药 系 统 气 雾 剂 : 借 助 抛 射 剂 的 压 力 喷 雾 剂 : 借 助 手 动 机 械 泵 高 压 气 体 超 声 振 动 等 粉 雾 剂 : 患 者 主 动 吸 入 鼻 腔 给 药 喷 雾 剂 研 究 热 点 及 产 品 第 一 节 气 雾 剂 近 年 来 药 剂 学 研 究 热 点, 研 究 的 药 物 包 括 局 部 治 疗 药 抗 生 素 抗 病 毒 抗 肿 瘤 蛋 白 质 与 多 肽 药 局 部 治 疗 药 云 南 白 药 气 雾 剂 止 痛 降 钙 素 鼻 腔 喷 雾 剂 治 疗 骨 质 疏 松 布 地 奈 德 鼻 腔 喷 雾 剂 过 敏 性 鼻 炎 沙 丁 醇 胺 气 雾 剂 支 气 管 哮 喘 胰 岛 素 气 雾 剂 喷 雾 剂 及 粉 末 吸 入 剂 疫 苗 和 其 他 生 物 制 品 定 义 : 药 物 与 适 宜 的 抛 射 剂 共 同 封 装 于 具 有 特 制 阀 门 系 统 的 耐 压 容 器 中, 使 用 时 借 助 抛 射 剂 的 压 力 将 内 容 物 呈 雾 状 喷 出, 用 于 肺 部 吸 入 或 直 接 喷 至 腔 道 粘 膜 皮 肤 及 空 间 消 毒 的 制 剂 1
气 雾 剂 的 特 点 速 效 定 位 作 用 : 可 直 接 到 达 作 用 部 位, 药 物 奏 效 快 增 加 药 物 稳 定 性 : 药 物 装 于 密 闭 不 透 明 容 器 中, 可 避 光 氧 气 水 分 微 生 物 等, 稳 定 性 与 安 全 性 高 使 用 方 便 提 高 生 物 利 用 度 可 避 免 胃 肠 道 的 副 作 用 可 用 定 量 阀 门 准 确 控 制 剂 量 对 创 面 刺 激 性 小 气 雾 剂 的 缺 点 需 要 耐 压 容 器 阀 门 系 统 特 殊 生 产 设 备, 成 本 高 抛 射 剂 有 高 度 挥 发 性, 产 生 制 冷 效 果, 用 于 受 伤 皮 肤 引 起 不 适 与 刺 激 抛 射 剂 用 于 吸 入 气 雾 剂 对 心 脏 病 患 者 不 宜 气 雾 剂 的 分 类 按 分 散 系 统 分 类 : 溶 液 型 混 悬 型 乳 剂 型 按 相 的 组 成 分 : 二 相 气 雾 剂 三 相 气 雾 剂 按 医 学 用 途 分 : 呼 吸 道 吸 入 皮 肤 和 黏 膜 用 药 空 间 消 毒 气 雾 剂 肺 部 吸 收 特 点 ( 一 ) 肺 部 的 吸 收 吸 收 速 度 快, 不 亚 于 静 脉 注 射 肺 部 吸 收 面 积 巨 大, 总 吸 收 面 积 70~100 m 2, 相 当 于 体 表 面 积 的 25 倍 肺 泡 囊 壁 薄, 由 单 层 上 皮 细 胞 构 成, 紧 靠 致 密 的 毛 细 血 管 网, 细 胞 壁 或 毛 细 血 管 壁 厚 度 仅 0.5 ~ 1μm 药 酶 活 性 较 胃 肠 道 低,pH 适 宜, 胃 肠 道 难 以 吸 收 大 分 子 药 物 可 在 肺 部 吸 收 肺 部 吸 收 可 直 接 进 入 大 循 环, 避 免 肝 脏 首 过 作 用 肺 的 结 构 2
影 响 药 物 在 呼 吸 系 统 分 布 的 因 素 呼 吸 道 的 气 流 呼 吸 道 支 气 管 以 上 部 分 存 在 死 腔, 死 腔 内 气 流 常 呈 湍 流 状 态, 较 大 的 药 粒 易 沉 积 呼 吸 道 支 气 管 以 下 部 分 气 流 呈 层 流, 气 流 速 度 逐 渐 减 慢, 易 使 药 物 细 粒 沉 积 (0.5μm) 药 物 粒 子 沉 积 率 与 呼 吸 量 成 正 比, 与 呼 吸 频 率 成 反 比 微 粒 的 大 小 粒 子 大 小 药 物 微 粒 大 小 不 同, 沉 积 部 位 也 不 同, 粒 子 大 小 是 影 响 药 物 能 否 深 入 肺 泡 囊 的 主 要 因 素 较 粗 粒 子 (>10μm), 主 要 沉 积 在 上 呼 吸 道 黏 膜 上, 吸 收 缓 慢 微 粒 太 细 (<0.5μm), 进 入 肺 泡 囊 后 随 呼 气 排 出, 肺 部 吸 收 量 低 吸 入 气 雾 剂 的 微 粒 大 小 在 0.5~5μm 范 围 最 适 宜 ( 中 国 药 典 2005 年 版 规 定 气 雾 剂 雾 粒 ( 滴 ) 应 控 制 在 10μm 以 下, 大 多 数 应 小 于 5μm) 药 物 性 质 的 影 响 肺 部 吸 收 为 被 动 扩 散, 吸 收 速 度 与 药 物 的 分 子 量 脂 溶 性 有 关 小 分 子 化 合 物 易 通 过 肺 泡 囊 表 面 细 胞 壁 的 小 孔, 吸 收 快, 高 分 子 化 合 物 难 以 吸 收 脂 溶 性 药 物 ( 油 / 水 分 配 系 数 大 的 药 物 ) 经 脂 质 双 分 子 膜 扩 散 吸 收, 吸 收 速 度 也 快 药 物 吸 湿 性 大 则 容 易 聚 集 影 响 药 物 在 呼 吸 系 统 分 布 的 因 素 制 剂 的 性 质 制 剂 处 方 组 成 给 药 装 置 结 构 直 接 影 响 药 物 雾 滴 或 粒 子 的 大 小, 性 质 以 及 粒 子 的 喷 出 速 度 ; 粒 子 喷 出 的 初 速 度 对 药 物 粒 子 的 停 留 部 位 影 响 很 大 选 择 适 宜 的 抛 射 剂 和 用 量, 加 入 适 宜 附 加 剂, 设 计 合 理 的 给 药 装 置 第 三 节 气 雾 剂 的 组 成 气 雾 剂 由 抛 射 剂 药 物 与 附 加 剂 耐 压 容 器 和 阀 门 系 统 四 部 分 组 成 抛 射 剂 (propellents) 在 气 雾 剂 中 起 动 力 作 用, 是 压 力 的 来 源, 兼 作 药 物 的 溶 剂 或 稀 释 剂 抛 射 剂 常 温 下 蒸 气 压 大 于 大 气 压, 必 须 密 封 在 容 器 中 当 阀 门 开 放 时, 抛 射 剂 急 剧 气 化, 将 药 物 分 散 成 微 粒, 通 过 阀 门 喷 射 成 雾 状, 到 达 作 用 或 吸 收 部 位 3
理 想 的 抛 射 剂 常 温 下 蒸 气 压 大 于 大 气 压 无 毒, 无 致 敏 反 应 和 刺 激 性 惰 性, 不 与 药 物 发 生 反 应 不 易 燃 不 易 爆 炸 无 色 无 臭 无 味 价 廉 易 得 抛 射 剂 分 类 氟 氯 烷 烃 类 (chlorofluorocarbons, CFCs, 商 品 名 Freon, 氟 里 昂 ) 氢 氟 烷 烃 类 (hydrofluroalkane,hfa) 二 甲 醚 (DME) 碳 氢 化 合 物 压 缩 气 体 氟 碳 化 合 物 氟 氯 烷 烃 类 ( 商 品 名 Freon, 氟 利 昂 ) 常 用 品 种 ( 中 国 药 典 收 载 ) F 11 ( 三 氯 一 氟 甲 烷 ) F 12 ( 二 氯 二 氟 甲 烷 ) F 114 ( 二 氯 四 氟 乙 烷 ) 新 品 种 - HFA134a( 四 氟 乙 烷 ) - HFA227( 七 氟 乙 烷 ) - 二 甲 醚 (DME) 氟 氯 烷 烃 类 的 性 质 常 温 下 蒸 气 压 略 高 于 大 气 压, 易 控 制 沸 点 低 基 本 无 臭, 毒 性 较 低 ( 血 中 浓 度 过 大, 可 使 心 脏 致 敏 ) 不 易 燃, 性 质 稳 定 可 用 于 脂 溶 性 药 物 的 溶 剂 可 破 坏 大 气 中 的 臭 氧 层 Cl +O3--ClO +O2 ClO +O3 -- Cl + O2 有 关 氟 里 昂 使 用 的 规 定 由 于 氟 里 昂 可 破 坏 大 气 中 的 臭 氧 层 并 可 产 生 温 室 效 应, 国 际 有 关 组 织 已 经 要 求 停 用 SFDA 在 2006 年 6 月 22 日 作 出 规 定 : 自 2007 年 7 月 1 日 起 停 止 使 用 CFCs 作 为 生 产 外 用 气 雾 剂 的 药 用 辅 料, 2010 年 1 月 1 日 起 停 止 使 用 CFCs 作 为 生 产 吸 人 式 气 雾 剂 的 药 用 辅 料 目 前 药 物 工 作 者 正 在 积 极 寻 找 氟 里 昂 的 代 用 品 2. 氢 氟 烷 烃 类 氢 氟 烷 烃 类 (hydrofluoroalkane, HFA) 目 前 被 认 为 最 合 适 的 氟 里 昂 替 代 品 不 含 氯, 不 破 坏 大 气 臭 氧 层, 对 全 球 气 候 变 暖 的 影 响 明 显 低 于 氯 氟 烷 烃 在 人 体 内 残 留 少, 毒 性 小 1996 年 第 一 个 以 HFA 为 抛 射 剂 的 沙 丁 胺 醇 定 量 气 雾 剂 在 欧 洲 获 准 上 市 目 前,FDA 注 册 的 新 型 抛 射 剂 有 四 氟 乙 烷 (HFA- 134a) 七 氟 丙 烷 (HFA-227ea) 及 二 甲 醚 (DME) 4
新 型 氢 氟 烷 烃 与 氟 里 昂 性 质 比 较 以 HFA 替 代 CFCs 需 注 意 由 于 HFA 与 CFCs 的 蒸 气 压 沸 点 溶 解 性 等 性 质 均 有 差 别, 以 HFA 替 代 CFCs 作 抛 射 剂 时, 需 对 新 制 剂 的 体 内 分 布 代 谢 安 全 性 和 有 效 性 重 新 评 估 3. 二 甲 醚 (DME) 常 温 常 压 下 为 无 色, 具 轻 微 醚 香 味 气 体, 在 适 宜 压 力 下 为 液 体 常 温 下 为 惰 性, 不 易 氧 化, 无 腐 蚀 性, 无 致 癌 性, 低 毒 性 易 燃, 但 与 不 燃 性 物 质 混 合 可 得 不 燃 性 物 质 可 用 做 替 代 氟 利 昂 的 新 型 抛 射 剂 对 极 性 和 非 极 性 物 质 的 高 度 溶 解 性, 具 有 抛 射 剂 和 溶 剂 双 重 功 能 水 溶 性 好, 适 用 于 水 溶 性 的 气 雾 剂 4. 碳 氢 化 合 物 碳 氢 化 合 物 美 国 药 典 和 美 国 处 方 集 收 载 丙 烷 异 丁 烷 正 丁 烷 蒸 气 压 适 宜, 可 用 作 气 雾 剂 毒 性 不 大, 密 度 低, 沸 点 较 低 易 燃 易 爆, 不 宜 单 独 使 用 常 与 氟 氯 烷 烃 类 合 用 我 国 基 本 不 用 5. 压 缩 气 体 二 氧 化 碳 氮 气 和 一 氧 化 氮 化 学 性 质 稳 定, 不 与 药 物 反 应, 不 燃 烧 常 温 下 液 化 气 体 蒸 气 压 高, 要 求 包 装 容 器 耐 压 性 能 高 ( 需 小 钢 球 包 装 ) 若 常 温 下 充 入 非 液 化 压 缩 气 体, 压 力 易 迅 速 降 低, 达 不 到 持 久 喷 射 效 果 中 国 药 典 收 载 二 氧 化 碳 氮 气, 常 温 下 一 般 用 于 喷 雾 剂, 气 雾 剂 中 基 本 不 用 抛 物 剂 的 用 量 1. 溶 液 型 气 雾 剂 一 般 为 20%~70%(g/g), 可 根 据 所 需 粒 径 调 节 用 量 全 身 治 疗 吸 入 气 雾 剂 1-5μm 皮 肤 用 气 雾 剂 50-200μm 6%~10% 2. 混 悬 型 气 雾 剂 用 于 腔 道 给 药, 抛 射 剂 用 量 为 30%~45%, 用 于 吸 入 给 药 时, 抛 射 剂 用 量 高 达 99% 主 药 必 须 微 粉 化 (<2μm), 调 节 抛 射 剂 密 度 使 与 固 体 药 物 密 度 接 近 3. 乳 化 型 气 雾 剂 抛 物 剂 用 量 一 般 为 8%~10%, 有 的 高 达 25% 以 上 5
二 药 物 与 附 加 剂 药 物 可 为 液 体 半 固 体 固 体 粉 末 ( 微 粉 化 ) 目 前 应 用 较 多 的 是 呼 吸 系 统 用 药, 心 血 管 系 统 用 药, 解 痉 药, 烧 伤 药 等 附 加 剂 溶 液 型 气 雾 剂 一 般 除 抛 射 剂 本 身 可 作 为 溶 剂 外, 常 常 加 入 适 量 乙 醇 丙 二 醇 PEG 作 潜 溶 剂 混 悬 型 气 雾 剂 有 时 需 加 入 固 体 润 湿 剂 如 滑 石 粉 胶 体 二 氧 化 硅 一 般 需 加 入 表 面 活 性 剂 及 高 级 醇, 如 油 酸 span-80 油 醇 月 桂 醇 等 作 为 助 悬 剂 分 散 剂 稳 定 剂 乳 剂 型 气 雾 剂 需 加 入 乳 化 剂 耐 压 容 器 阀 门 系 统 金 属 容 器 ( 铝, 不 锈 钢 等 ) 耐 压 性 强, 但 易 与 药 液 起 作 用, 需 内 涂 聚 乙 烯 或 环 氧 树 脂 等, 应 用 不 如 玻 璃 容 器 广 泛 玻 璃 容 器 化 学 性 质 稳 定, 耐 压 和 耐 撞 击 性 差, 需 外 搪 塑 料 防 护 层, 应 用 较 广 泛 一 般 阀 门 系 统 定 量 阀 门 系 统 泡 沫 阀 门 系 统 供 定 量 吸 入 用 供 腔 道 或 皮 肤 等 外 用 气 雾 剂 的 定 量 阀 门 系 统 装 置 外 形 及 部 件 图 6
四 气 雾 剂 的 制 备 与 举 例 盐 酸 异 丙 肾 上 腺 素 气 雾 剂 处 方 溶 液 型 气 雾 剂 的 处 方 设 计 药 物 应 溶 于 抛 射 剂 中, 多 数 药 物 需 要 加 潜 溶 剂 才 能 制 得 澄 清 均 匀 的 溶 液 处 方 举 例 ( 盐 酸 异 丙 肾 上 腺 素 气 雾 剂 ) 盐 酸 异 丙 肾 上 腺 素 2.5 g 丙 二 醇 2.5 g F 12 70 g 维 生 素 C 1.0 g 乙 醇 294 g 共 制 成 1000g 主 药 潜 溶 剂 抛 射 剂 抗 氧 剂 潜 溶 剂 混 悬 型 气 雾 剂 药 物 微 粉 应 <5μm, 不 得 超 过 10μm 水 分 含 量 <0.005% 选 用 溶 解 度 小 的 药 物 衍 生 物 以 免 微 晶 变 粗 调 节 抛 射 剂 与 固 体 的 密 度 使 相 等 添 加 适 当 的 助 悬 剂 利 福 平 气 雾 剂 处 方 利 福 平 ( 微 粉 ) 1 g 主 药 <5μm 油 酸 乙 酯 0.28 g 分 散 剂 司 盘 85 0.28 g 分 散 剂 F 11 3.5 g 抛 射 剂 F 114 3.5 g 抛 射 剂 F 12 7.0 g 抛 射 剂 3. 乳 剂 型 气 雾 剂 先 将 药 物, 抛 射 剂, 乳 化 剂 等 制 成 稳 定 乳 剂 (O/W 型 或 W/O 型 ), 然 后 分 装 于 耐 压 容 器 中, 安 装 阀 门 后, 压 入 抛 射 剂 乳 化 剂 的 选 择 是 关 键 药 物 溶 解 在 水 相 或 油 相 氟 里 昂 类 与 水 密 度 相 差 较 大, 单 一 抛 射 剂 难 以 制 得 稳 定 乳 剂, 通 常 采 用 混 合 抛 射 剂, 用 量 一 般 8%~10% 举 例 P257 大 蒜 油 气 雾 剂 制 备 工 艺 流 程 容 器 与 阀 门 系 统 的 处 理 和 装 配 气 雾 剂 的 制 备 药 物 的 配 制 和 分 装 成 品 填 充 抛 射 剂 质 量 检 查 7
抛 射 剂 的 填 充 压 灌 法 先 抽 去 已 装 有 药 物 的 容 器 内 的 空 气, 然 后 通 过 压 力 灌 装 机 将 定 量 的 抛 射 剂 灌 入 瓶 内 国 内 常 用 此 方 法, 生 产 速 度 慢, 压 力 变 化 大 冷 灌 法 全 部 过 程 在 低 温 下 操 作, 需 特 殊 设 备 气 雾 剂 的 质 量 检 查 1. 安 全 漏 气 检 查 ; 2. 装 量 与 异 物 检 查 ; 3. 喷 射 速 度 和 喷 出 总 量 检 查 ; 4. 喷 射 总 揿 次 与 喷 射 主 药 含 量 检 查 ; 5. 喷 雾 的 药 物 粒 度 和 雾 滴 大 小 的 测 定 ; 6. 有 效 部 位 药 物 沉 积 量 检 查 ; 7. 微 生 物 限 度 ; 8. 无 菌 检 查 第 三 节 喷 雾 剂 喷 雾 剂 (sprays) 系 指 含 药 溶 液, 乳 状 液 或 混 悬 液 填 充 于 特 定 装 置 中, 使 用 时 借 助 手 动 泵 的 压 力, 高 压 气 体, 超 声 振 动 或 其 他 方 法 将 内 容 物 呈 雾 状 物 释 出, 用 于 肺 部 吸 入 或 直 接 喷 至 腔 道 黏 膜, 皮 肤 及 空 间 消 毒 的 制 剂 不 含 抛 射 剂 喷 雾 剂 概 述 喷 射 的 雾 滴 粒 径 较 大, 一 般 为 局 部 用 药 为 主 可 用 于 鼻 腔, 口 腔, 喉 部, 眼 部, 耳 部 和 体 表 抗 组 胺 药, 抗 交 感 神 经 药, 抗 生 素 喷 雾 剂 鼻 腔 给 药 治 疗 充 血, 过 敏, 炎 症, 感 染 治 疗 运 动 员 伤 痛 局 麻 药, 抗 菌 药, 止 痒 药 喷 雾 剂 可 用 于 烧 伤 或 晒 伤 有 些 药 物 可 以 通 过 肺 部, 鼻 腔 给 药 起 全 身 治 疗 作 用 降 钙 素 鼻 腔 喷 雾 剂 喷 雾 剂 概 述 一 般 质 量 要 求 与 气 雾 剂 基 本 一 致 配 制 喷 雾 剂 时, 可 按 药 物 性 质 加 入 溶 剂, 抗 氧 剂, 表 面 活 性 剂 加 入 的 附 加 剂 应 对 呼 吸 道, 皮 肤 或 黏 膜 无 刺 激 性, 无 毒 性 烧 伤, 创 伤 用 喷 雾 剂 应 采 用 无 菌 操 作 或 灭 菌 第 四 节 吸 入 粉 雾 剂 吸 入 粉 雾 剂 (powder aerosols for inhalation) 系 指 微 粉 化 药 物 或 载 体 以 胶 囊 泡 囊 或 多 剂 量 贮 库 形 式, 采 用 特 制 的 干 粉 吸 入 装 置, 由 患 者 主 动 吸 入 雾 化 药 物 至 肺 部 的 制 剂 又 叫 干 粉 末 吸 入 剂 (dry powder inhalers, DPI) 第 一 代 的 胶 囊 型 (Spinhaler) 第 二 代 的 泡 囊 型 (Diskhaler) 第 三 代 的 贮 库 型 (Turbuhaler) 8
吸 入 粉 雾 剂 优 点 不 受 定 量 阀 门 限 制, 最 大 剂 量 一 般 高 于 气 雾 剂 避 免 使 用 氟 氯 烷 烃 类 抛 射 剂 造 成 的 人 体 副 作 用 和 环 境 污 染 不 存 在 气 雾 剂 给 药 时 阀 门 揿 压 与 吸 入 动 作 必 须 同 步 的 问 题 摇 呼 吸 憋 漱 Thank you 科 研 楼 717 室,51980081 shenteng@fudan.edu.cn 9