HST.151 1 Harvard-MIT 卫 生 科 学 与 技 术 部 HST.151: 药 理 学 原 理 授 课 教 师 : Carl Rosow 博 士, David Standaert 博 士, Gary Strichartz 教 授 期 末 复 习 -2005 年 3 月 期 中 后 的 新 主 题 抗 炎 药 物 抗 组 胺 剂 免 疫 抑 制 治 疗 药 物 发 展 运 动 障 碍 用 药 抗 焦 虑 / 抗 抑 郁 药 抗 惊 厥 剂 抗 菌 药 化 疗 药 阿 片 类 药 物 病 例 安 慰 剂 老 年 人 药 理 学 止 吐 剂 肾 衰 竭 胎 盘 转 运 酒 精 药 物 过 敏 偏 头 痛 叶 酸 口 服 降 糖 药 癌 症 止 痛 抗 炎 药 物 抗 炎 药 物 抑 制 通 过 环 加 氧 酶 产 生 的 前 列 腺 素 和 其 他 促 炎 介 质 1. 皮 质 类 固 醇 可 抑 制 环 加 氧 酶 产 物 2. 非 甾 体 类 抗 炎 药 抑 制 环 氧 化 酶 -1 NSAID 的 功 能 有 镇 痛, 抗 炎, 解 热 COX-1 的 抑 制 造 成 的 其 他 影 响 如 胃 黏 膜 损 伤, 肾 毒 性, 中 枢 神 经 效 应, 血 小 板 抑 制
HST.151 2 阿 司 匹 林 不 可 逆 性 抑 制 COX-1 阿 司 匹 林 用 来 抑 制 血 小 板 中 血 栓 素 的 合 成 无 血 栓 素 合 成, 血 小 板 内 TXA2 水 平 下 降, 血 小 板 活 化 和 聚 集 能 力 降 低, 因 此, 阿 司 匹 林 具 抗 凝 血 功 能 ( 即 心 肌 梗 死 后 或 预 防 心 肌 梗 死 ) 其 他 NSAID 可 逆 性 抑 制 COX-1 布 洛 芬, 吲 哚 美 辛, 萘 普 生 布 洛 芬 和 吲 哚 美 辛 半 衰 期 短, 而 萘 普 生 半 衰 期 长 对 作 用 的 快 速 发 生 或 作 用 时 间 延 长 很 重 要 这 些 药 物 用 于 风 湿 性 关 节 炎 骨 关 节 炎 关 节 痛 风 痛 经 手 术 疼 痛 其 他 肌 肉 疼 痛 柳 氮 磺 吡 啶 是 磺 胺 吡 啶 结 合 5- 氨 基 水 杨 酸 分 子 柳 氮 磺 吡 啶 到 达 肠 道 被 细 菌 分 解, 释 放 抗 炎 的 5- 氨 基 水 杨 酸 柳 氮 磺 吡 啶 用 于 溃 疡 性 结 肠 炎 的 治 疗 NSAID 通 过 降 低 保 护 细 胞 的 前 列 腺 素 如 PGE 1 的 水 平 造 成 胃 病 米 索 前 列 醇 是 PGE 1 类 似 物 可 恢 复 胃 肠 道 黏 膜 的 细 胞 保 护 作 用 为 避 免 COX-1 抑 制 剂 导 致 的 一 些 副 作 用, 出 现 了 一 类 被 称 为 coxibs 或 选 择 性 环 氧 酶 -2 抑 制 剂 这 些 药 物 包 括 塞 来 昔 布 罗 非 昔 布, 用 于 风 湿 性 关 节 炎 骨 关 节 炎 关 节 痛 风 痛 经 手 术 疼 痛 其 他 肌 肉 疼 痛 家 族 性 腺 瘤 息 肉 病 ( 塞 来 昔 布 ) 理 论 上,coxibs 能 降 低 胃 病 发 生 但 会 产 生 心 血 管 有 害 副 作 用 3. 抗 炎 新 疗 法 : 抗 细 胞 因 子, 限 制 TNF 水 平 依 那 西 普 : 可 溶 性 TNF 受 体 作 为 风 湿 性 关 节 炎 的 单 药 治 疗 Infliximab: 抗 TNF IgG 用 于 crohn s 病 ( 局 限 性 回 肠 炎 ) 的 治 疗, 与 甲 氨 蝶 呤 合 用 治 疗 风 湿 性 关 节 炎 抗 组 胺 药 物 (Dershwitz): 1. H 1 受 体 阻 滞 剂 : 苯 海 拉 明, 马 来 那 敏, 异 丙 嗪, 特 非 那 定, 非 索 非 那 定 a. 用 于 控 制 超 敏 反 应 ( 拮 抗 支 气 管 收 缩, 血 管 舒 张, 瘙 痒 ), 减 少 鼻 渗 出 和 咳 嗽, 镇 静 ( 也 常 是 副 作 用 ) b. 抗 胆 碱 副 作 用 : 口 干, 视 力 模 糊, 尿 滁 留, 心 动 过 速, 扩 瞳 c. 特 非 那 定 可 导 致 心 律 失 常 特 非 那 定 是 前 体 药 物, 转 化 成 非 索 非 那 定 起 效 2. H 2 受 体 拮 抗 剂 : 西 米 替 丁, 雷 尼 替 丁 a. 用 于 胃 溃 疡, 消 化 性 溃 疡 等 b. 西 米 替 丁 是 P 450 抑 制 剂 c. 可 用 质 子 泵 抑 制 剂 如 奥 美 拉 唑 代 替 H 2 拮 抗 剂, 该 药 可 延 长 作 用 时 间 ( 因 为 其 它 们 都 可 协 同 抑 制 胃 H + -K + -ATP 酶 )
HST.151 3 药 物 的 发 现 1. 临 床 前 研 究 : 需 要 找 出 大 量 具 生 物 效 应 的 化 合 物 ( 天 然 产 物 化 学 合 成 剂 合 理 的 药 物 设 计 等 ) 2. 临 床 前 筛 选 : 生 化 性 质 研 究, 筛 选, 动 物 实 验 有 FDA 批 准 的 对 新 药 豁 免 研 究 文 件 (IND) 才 能 进 行 人 体 实 验 3. 人 体 临 床 研 究 : 一 期 : 安 全 性 和 药 动 学 二 期 : 有 效 性 和 确 立 临 床 剂 量 三 期 : 大 量 多 中 心 实 验, 确 立 有 效 性, 找 出 罕 见 的 副 作 用 4.FDA 对 新 药 的 批 准 (NDA) 5. 四 期 : 上 市 后 的 监 督 监 督 药 物 使 用 的 安 全 性
HST.151 4 降 血 脂 药 (Lees): 分 类 药 物 机 制 对 LDL 的 对 HDL 的 对 TG 的 作 副 作 用 作 用 作 用 用 胆 汁 酸 树 考 来 烯 胺, 脂 考 来 替 泊 烟 酸 脂 蛋 白 脂 氯 贝 特, 吉 酶 抑 制 剂 非 贝 齐 HMG-C O A 他 汀 类 = 还 原 酶 抑 洛 伐 他 汀, 制 剂 普 伐 他 汀 等 谷 甾 烷 醇 抑 制 肝 肠 循 环 ; 胆 汁 排 泄 增 多, 因 而 更 多 的 胆 固 醇 转 化 成 胆 汁 微 弱 顺 应 性 : 食 欲 不 振, 胃 肠 不 适 抑 制 脂 解 作 面 部 / 皮 肤 用, 降 低 潮 红 瘙 痒 LDL,VLDL, ( 顺 应 性 ) 升 高 HDL 抑 制 脂 蛋 白 肌 炎, 肝 效 脂 酶 也 可 应 ( 增 高 肝 上 调 PPARs 酶 ) 抑 制 肌 炎, 增 高 HMG-C O A 肝 酶 还 原 酶, 内 源 性 胆 固 醇 合 成 的 限 速 步 骤 抑 制 饮 食 中 胆 固 醇 的 吸 收
HST.151 5 运 动 障 碍 (Standaert): 帕 金 森 症 涉 及 黑 质 中 多 巴 胺 神 经 元 缺 失 主 要 症 状 有 僵 直 运 动 迟 缓 震 颤 还 包 括 其 他 典 型 症 状 帕 金 森 症 的 药 物 治 疗 涉 及 增 加 中 枢 神 经 系 统 中 多 巴 胺 的 方 法 1. 恢 复 中 枢 神 经 系 统 中 多 巴 胺 水 平 : 使 用 左 旋 多 巴 (L-DOPA) 是 因 为 多 巴 胺 不 能 穿 过 血 脑 屏 障 在 中 枢 神 经 系 统 中,L-DOPA 经 DOPA 脱 羧 酶 转 化 为 多 巴 胺 a. 回 忆 一 下 耐 受 性 是 如 何 产 生 需 要 精 心 安 排 剂 量 或 休 药 期 ( 非 连 续 用 药 ) 2. 帮 助 维 持 左 旋 多 巴 水 平 : a. 卡 比 多 巴 : 抑 制 外 周 DOPA 脱 羧 酶 ⅰ 联 合 左 旋 多 巴 和 卡 比 多 巴 = 信 尼 麦 b. 恩 他 卡 朋 : 抑 制 儿 茶 酚 -O- 甲 基 转 移 酶 ( 增 加 半 衰 期 ) c. 司 来 吉 兰 : 抑 制 中 枢 MAO-B 3. 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 / 拟 似 物 : 溴 隐 亭, 培 高 利 特 a. 苯 海 索 : 抗 M 胆 碱 副 作 用 b. 金 刚 烷 胺 : 也 有 抗 病 毒 作 用, 有 抗 胆 碱 副 作 用 抗 精 神 病 : 对 精 神 病 和 精 神 分 裂 症 来 说 都 是 拮 抗 了 多 巴 胺 受 体 阻 断 多 巴 胺 可 导 致 帕 金 森 锥 体 外 系 副 作 用 ( 运 动 障 碍 ), 有 两 个 主 要 的 副 作 用 : 迟 发 性 运 动 障 碍 ( 停 止 治 疗 后 出 现 的 舞 蹈 症, 主 要 影 响 口 和 脸 ) 和 神 经 阻 滞 药 恶 性 综 合 征 ( 肌 肉 僵 直, 体 温 过 高, 肌 酸 激 酶 增 高 ; 用 丹 曲 林 治 疗, 降 温 ) 典 型 抗 精 神 病 药 : 阻 断 D 2 受 体 但 也 有 显 著 的 抗 胆 碱 作 用 列 出 的 这 三 种 增 加 了 对 D2 的 阻 断 并 降 低 了 抗 胆 碱 作 用 氯 丙 嗪, 硫 利 达 嗪, 氟 哌 啶 醇
HST.151 6 非 典 型 抗 精 神 病 药 : 不 阻 断 D 2 受 体, 但 阻 断 D 4 和 其 他 亚 型 氯 氮 平 : 导 致 粒 细 胞 缺 乏 需 要 常 规 血 液 检 测 Rispderal( 利 培 酮 ), olazenapine( 奥 氮 平 ), quietapine( 喹 硫 平 ) 等 抑 郁 (Stanseart): 抑 郁 的 药 物 治 疗 : 基 于 胺 假 说 增 加 多 巴 胺 去 甲 肾 上 腺 素 5- 羟 色 胺 水 平 三 环 类 和 杂 环 抗 抑 郁 药 : 阻 止 5- 羟 色 胺 和 去 甲 肾 上 腺 素 的 再 摄 取 具 抗 胆 碱 副 作 用 阿 米 替 林 去 甲 替 林 曲 唑 酮 ( 镇 静 ) SSRIs: 抗 胆 碱 副 作 用 小, 但 可 抑 制 细 胞 色 素 P 450 氟 西 汀, 舍 曲 林, 西 塔 罗 帕, 依 他 普 仑, 帕 罗 西 汀 非 选 择 性 MAOI: 用 于 非 典 型 抑 郁 安 非 他 酮 (Buproprion): 结 构 与 三 环 抗 抑 郁 药 相 似, 但 实 际 上 有 助 于 去 甲 肾 上 腺 素 的 释 放 也 用 于 戒 烟 抗 焦 虑 / 抗 惊 厥 (Standeart): 镇 静 / 催 眠 : 两 大 类 : 苯 二 氮 卓 类 和 巴 比 妥 类 都 与 GABA A 受 体 结 合 ( 调 节 抑 制 性 递 质 GABA) 苯 二 氮 卓 类 增 加 通 道 开 放 的 频 率 巴 比 妥 类 延 长 开 放 的 时 间 苯 二 氮 卓 类 作 为 抗 焦 虑 和 镇 静 剂 使 用 ( 也 用 于 麻 醉 ) 分 类 基 于 半 衰 期 不 同 短 效 : 咪 达 唑 仑, 三 唑 仑 中 效 : 替 马 西 泮, 劳 拉 西 泮 长 效 : 地 西 泮, 氟 西 泮 苯 二 氮 卓 类 拮 抗 剂 : 氟 马 西 尼 巴 比 妥 类 主 要 毒 性 是 镇 静 和 呼 吸 抑 制
HST.151 7 耐 受 和 交 叉 耐 受 长 期 使 用 任 何 一 种 药 会 出 现 对 这 种 药 的 所 有 类 型 耐 受, 且 对 其 他 种 药 有 交 叉 耐 受 都 出 现 依 赖 性 : 停 药 后 可 能 增 加 焦 虑, 激 动, 癫 痫 抗 惊 厥 剂 : 一 些 机 制 包 括 阻 断 钠 通 道 传 导, 增 加 GABA 传 导 钠 通 道 阻 滞 : 苯 妥 英 钠, 磷 苯 妥 英 钠, 卡 马 西 平 苯 妥 英 钠 : 用 于 癫 痫 大 发 作 和 局 限 性 发 作, 癫 痫 持 续 状 态 副 作 用 : 牙 龈 增 生, 多 毛 症, 镇 静, 胎 儿 乙 内 酰 脲 综 合 征 零 级 动 力 学 消 除 磷 苯 妥 英 钠 : 水 溶 性 前 体 药 物, 在 血 中 代 谢 为 苯 妥 英 钠 卡 马 西 平 : 用 于 癫 痫 大 发 作 和 局 限 性 发 作 副 作 用 包 括 粒 细 胞 缺 乏 症 和 细 胞 色 素 P450 抑 制 巴 比 妥 类 : 苯 巴 比 妥 和 扑 米 酮 : 用 于 癫 痫 大 发 作 苯 二 氮 卓 类 : 地 西 泮, 劳 拉 西 泮 : 用 于 癫 痫 持 续 状 态 丙 戊 酸 和 乙 琥 胺 : 用 于 癫 痫 小 发 作 副 作 用 包 括 出 生 缺 陷 / 脊 柱 裂 和 胃 肠 刺 激
HST.151 8 抗 菌 药 (Rubin): 不 需 要 专 注 于 治 疗 原 理, 但 应 该 了 解 主 要 类 型 和 机 制 结 核 病 治 疗 :RIPES= 利 福 平, 异 烟 肼, 吡 嗪 酰 胺, 乙 胺 丁 醇, 奇 霉 素 异 烟 肼 : 减 少 结 核 杆 菌 细 胞 壁 所 需 的 分 枝 菌 酸 的 合 成 G6PD 异 常 者 会 出 现 溶 血, 以 及 神 经 毒 性
HST.151 9 抗 肿 瘤 (Kufe): 识 别 多 种 抗 肿 瘤 剂 在 每 一 步 如 何 作 用, 从 核 苷 酸 到 DNA 合 成 转 录 翻 译 细 胞 周 期 ( 长 春 碱 阻 断 M 期 ) 联 合 化 疗 原 理 : 化 疗 使 用 的 多 种 药 物 具 不 同 机 制, 可 达 最 大 效 应, 限 制 毒 性 与 高 血 压 相 比 : 使 用 多 种 药 物 使 副 作 用 和 剂 量 最 小 化 耐 药 性 : 对 比 抗 菌 药 的 耐 药 机 制 降 低 基 因 表 达 减 少 再 摄 取 : 氨 甲 喋 呤, 阿 糖 胞 苷 增 加 基 因 表 达 : 通 过 增 加 DHFR 基 因 拷 贝 数 对 氨 甲 喋 呤 耐 受 ( 双 微 染 色 体 和 HSR) 改 变 基 因 产 物 : 氨 甲 喋 呤, 氟 尿 嘧 啶, 长 春 碱
HST.151 10 阿 片 类 (Rosow): 机 制 : 经 Gi 耦 联 受 体 降 低 腺 苷 酸 环 化 酶 阿 片 类 的 使 用 : 止 痛 也 用 来 抑 制 咳 嗽 ( 右 美 沙 芬 ), 止 泻 药 ( 洛 哌 丁 胺, 地 芬 诺 酯 ) 联 合 阿 片 类 与 止 痛 剂 : 氧 可 酮 可 与 扑 热 息 痛 连 用 percocet 副 作 用 : 呼 吸 抑 制 ( 对 高 碳 酸 血 和 低 氧 无 反 应 ), 瞳 孔 缩 小, 恶 心, 呕 吐, 平 滑 肌 收 缩, 依 赖 性, 便 秘, 尿 潴 留 哌 替 啶 : 阿 片 受 体 激 动 剂, 产 生 较 少 的 平 滑 肌 收 缩 效 应, 可 用 于 胆 绞 痛 的 止 痛 ( 不 会 增 加 胆 道 Oddi 括 约 肌 张 力 ) 依 赖 性, 涉 及 身 体 和 心 理 身 体 = 戒 断 症 状 ( 呕 吐, 腹 泻, 瞳 孔 扩 大, 寒 战 ); 心 理 = 需 要 阿 片 类 带 来 的 欣 快 感 耐 受 性 : 除 瞳 孔 缩 小 和 便 秘, 所 有 的 副 作 用 均 可 发 展 耐 受 阿 片 类 直 接 诱 导 组 胺 释 放, 不 需 要 活 化 IgE 过 敏 样 反 应, 但 不 是 真 正 变 态 反 应 拮 抗 剂 : 纳 洛 酮, 纳 曲 酮 其 他 病 例 和 题 目 : 青 光 眼 : 技 术 问 题 : 减 少 房 水 通 过 1. 增 加 流 出 或 2. 减 少 房 水 产 生 1. 增 加 流 出 : 基 本 需 要 胆 碱 能 激 动 剂, 作 为 缩 瞳 药 并 收 缩 睫 状 肌, 这 可 打 开 小 梁 网 允 许 房 水 流 出 可 使 用 直 接 激 动 剂 或 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 激 动 剂 : 毛 果 芸 香 碱 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 : 依 可 酯 2. 减 少 产 生 β 受 体 阻 断 剂 (β 1 受 体 选 择 性 ): 噻 吗 洛 尔 β 受 体 拮 抗 剂,β 受 体 刺 激 房 水 的 产 生 碳 酸 肝 酶 抑 制 剂 ( 乙 酰 唑 胺 ) 降 低 HCO -3 水 平, 限 制 Na + /HCO -3 同 向 转 运, 而 这 对 房 水 的 产 生 是 必 须 的
HST.151 11 痛 风 : 尿 酸 的 沉 淀 秋 水 仙 碱 : 作 为 抗 炎 剂 用 于 急 性 痛 风, 经 微 管 脱 聚 化 作 用, 因 此 抑 制 白 细 胞 的 趋 化 性 和 细 胞 的 脱 颗 粒 别 嘌 醇 : 通 过 抑 制 黄 嘌 呤 氧 化 酶 治 疗 慢 性 痛 风, 限 制 了 尿 酸 产 物 丙 磺 舒 : 用 于 慢 性 痛 风 抑 制 肾 小 管 中 的 尿 酸 重 吸 收 ( 丙 磺 舒 抑 制 青 霉 素 向 小 管 的 分 泌, 所 以 浓 度 持 续 高 ) 药 物 变 态 反 应 : 都 可 诱 导 狼 疮 发 生 肼 屈 嗪 普 鲁 卡 因 胺 口 服 降 糖 药 : 多 种 机 制 : 二 甲 双 胍 : 双 胍 类 降 低 血 糖 副 作 用 : 乳 酸 酸 中 毒 格 列 本 脲, 甲 苯 磺 丁 脲 : 磺 酰 脲 类 增 加 K + 流 进 胰 岛 细 胞, 刺 激 胰 岛 素 释 放 降 低 血 糖 老 药 如 格 列 本 脲 具 双 硫 仑 样 副 作 用 阿 卡 波 糖, 米 格 列 醇 :α- 糖 苷 酶 抑 制 剂, 预 防 肠 道 中 葡 萄 糖 的 分 解 和 再 摄 取 罗 格 列 酮 : 噻 唑 烷 二 酮 类, 活 化 PPAR 信 号 通 路, 该 通 路 可 增 加 外 周 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 锂 : 治 疗 躁 狂 和 躁 狂 抑 郁 及 SIADH 作 用 机 制 是 阻 断 IP3 通 路 副 作 用 包 括 尿 崩 症 = 烦 渴 和 多 尿 偏 头 痛 : 舒 马 曲 坦 : 阿 米 替 林 是 5- 羟 色 胺 激 动 剂 (5HT 1 亚 型 ) 起 效 的 可 能 原 因 是 特 异 性 的 脑 血 管 收 缩 麦 角 胺 : 刺 激 平 滑 肌, 抗 交 感 神 经 与 阿 米 替 林 作 用 机 制 一 样 叶 酸 : 一 碳 单 位 代 谢 中 的 主 要 辅 助 因 子 由 蝶 啶 核 对 氨 苯 甲 酸 谷 氨 酸 组 成 涉 及 嘌 呤, dtmp, 甲 硫 氨 酸 的 合 成 抗 生 素 : 人 类 不 需 合 成 叶 酸, 但 微 生 物 需 要 自 身 合 成 合 成 的 两 个 关 键 酶 是 二 氢 蝶 酸 合 酶 及 二 氢 叶 酸 还 原 酶 ( 与 甲 氨 蝶 呤 一 样 ), 这 两 种 酶 被 磺 胺 甲 恶 唑 和 甲 氧 苄 啶 抑 制 ( 联 合 剂 称 为 复 方 新 诺 明 ) 甲 氨 蝶 呤 抑 制 DHFR( 二 氢 叶 酸 还 原 酶 ), 抑 制 DHFR, 叶 酸 中 断 与 氧 化 型 为 防 止 对 正 常 细 胞 的 毒 性 作 用, 可 给 与 还 原 型 叶 酸 (= 四 氢 甲 酰 叶 酸 ) 胎 盘 转 运 : 沙 立 度 胺 导 致 海 豹 肢 症
HST.151 12 酒 精 : 乙 醇 双 硫 仑 治 疗 酒 精 中 毒 : 抑 制 醛 脱 氢 酶, 因 此 当 摄 入 的 酒 精 后 可 转 化 为 乙 酸 乙 酯, 乙 酸 乙 酯 叠 加 并 产 生 严 重 不 良 反 应 ( 甲 硝 唑 具 双 硫 仑 样 反 应 ) 乙 二 醇 : 防 冻 液 中 的 毒 性 化 合 物 毒 性 是 由 于 代 谢 为 乙 二 酸, 羟 乙 酸, 乙 酮 酸 ; 解 毒 剂 是 乙 醇, 与 醛 脱 氢 酶 降 解 竞 争 甲 吡 唑 (4- 甲 基 吡 唑 ): 乙 醇 脱 氢 酶 拮 抗 剂, 作 为 乙 二 醇 或 甲 醇 ( 或 其 他 乙 醇 / 乙 酸 ) 中 毒 的 解 毒 剂 癌 症 止 痛 剂 : 多 种 止 痛 剂 包 括 非 甾 体 类 抗 炎 药, 三 环 抗 抑 郁 剂, 阿 片 类