506 硅 酸 盐 学 报 2009 年 第 37 卷 第 4 期 2009 年 4 月 硅 酸 盐 学 报 JOURNAL OF THE CHINESE CERAMIC SOCIETY Vol. 37,No. 4 April, 2009 磁 性 坡 缕 石 靶 向 药 物 载 体 的 原 位 制 备 及 性 能 汪 华 锋 1, 盛 晓 波 1, 林 萍 华 1,2, 储 成 林 1, 董 寅 生 (1. 东 南 大 学 材 料 科 学 与 工 程 学 院, 江 苏 省 先 进 金 属 材 料 高 技 术 研 究 重 点 实 验 室, 南 京 211189; 2. 河 海 大 学 材 料 科 学 与 工 程 学 院, 南 京 210098) 1 摘 要 : 用 原 位 合 成 法 制 备 了 新 型 磁 性 坡 缕 石 (Fe 3 O 4 -P) 靶 向 药 物 载 体 样 品, 样 品 复 合 率 为 20% 测 量 了 载 体 样 品 的 磁 性 能, 并 进 行 了 载 药 和 体 外 释 药 试 验 结 果 表 明 : 载 体 中 Fe 3 O 4 颗 粒 平 均 直 径 约 为 10 nm, 均 匀 分 布 在 坡 缕 石 纤 维 表 面 ; 样 品 的 饱 和 磁 化 强 度 达 到 23.83 A m 2 /kg, 剩 余 磁 化 强 度 为 1.13 A m 2 /kg, 矫 顽 力 为 1 989 A/m;Fe 3 O 4 -P 对 表 阿 霉 素 药 物 的 饱 和 吸 附 率 达 到 48.5 mg/g; 载 体 在 磷 酸 盐 溶 液 中 浸 泡 1 h 后 对 药 物 的 释 放 与 吸 附 达 到 动 态 平 衡, 表 现 了 良 好 的 缓 释 性 能 关 键 词 : 磁 性 药 物 载 体 ; 坡 缕 石 ; 四 氧 化 三 铁 ; 表 阿 霉 素 中 图 分 类 号 :P579;R318 文 献 标 志 码 :A 文 件 编 号 :0454 5648(2009)04 0506 06 PREPARATION AND PERFORMANCE OF MAGNETIC PALYGORSKITE PARTICLES BY IN SITU SYNTHESIS METHOD WANG Huafeng 1,SHENG Xiaobo 1,LIN Pinghua 1,2,CHU Chenglin 1,DONG Yingsheng 1 (1. College of Materials Science and Engineering, Southeast University, Jiangsu Key Laboratory of Advanced Metallic Materials, Nanjing 211189; 2. College of Materials Science and Engineering, Hehai University, Nanjing 210098, China) Abstract: Magnetic palygorskite particles (Fe 3 O 4 -P) a new drug carrier with magnetic targeting were produced by the in-situ synthesis method. The recombination rate was 20%. The magnetization was measured and the absorption of the drug and its in vitro release were investigated. The results show that the particle size of Fe 3 O 4 distributed on the surface of palygorskite fibers is about 10 nm. The saturation magnetization is 23.83 A m 2 /kg, and the coercive force is 1 989 A/m. The particles have better adsorption on medicament and can absorb 48.5 mg/g epirubicin, measured by means of an optical spectrometer. The drug release properties in the phosphate buffer solution were investigated, and the drug release and absorption reached dynamic balance in about 1 h. The drug carrier system has good stability. Key words: magnetic drug carrier; palygorskite; ferroferric oxide; epirubicin 自 20 世 纪 70 年 代 末 至 今, 对 磁 性 药 物 载 体 系 统 的 研 究 已 经 涉 及 到 许 多 种 类 : 磁 流 体 [1 2] 磁 性 脂 质 体 [3 4] [5] 磁 性 白 蛋 白 微 球 以 及 磁 性 颗 粒 和 无 机 材 料 的 复 合 材 料, 如 : 铁 碳 复 合 材 料 [6] 磁 性 坡 缕 [7] 石 复 合 材 料 等 磁 性 靶 向 药 物 载 体 能 将 药 物 输 送 到 病 变 区 并 释 放, 减 少 药 物 对 其 他 部 位 的 毒 副 作 用, 更 好 地 发 挥 抗 癌 作 用, [8] 在 临 床 医 学 上 具 有 广 阔 的 应 用 前 景 黏 土 矿 物 材 料 由 于 其 特 殊 的 性 质 有 望 在 药 物 载 体 上 得 到 应 用, [9] 其 中 坡 缕 石 ( 也 称 凹 凸 棒 石, palygorskite,p) 由 于 其 特 殊 的 层 链 状 晶 体 结 构 和 十 分 细 小 的 棒 状 纤 维 状 晶 体 形 态 而 备 受 科 研 人 员 的 关 注, [10 11] 其 化 学 稳 定 性 和 无 毒 性 已 在 临 床 上 得 到 验 证 [12] 国 外 有 研 究 将 黏 土 矿 物, 如 : 海 泡 石 蒙 脱 石 水 滑 石 以 及 坡 缕 石 等 作 为 药 物 载 体, 黏 土 矿 物 表 现 出 了 优 异 的 缓 释 性 能 [13 14] [7,15] 国 内 有 报 道 收 稿 日 期 :2008 05 23 修 改 稿 收 到 日 期 :2008 07 11 基 金 项 目 :Nippon Sheet Glass Foundation for Materials Science and Engineering (8612001053) 及 东 南 大 学 自 然 科 学 基 金 (9212002232) 资 助 项 目 第 一 作 者 : 汪 华 锋 (1985 ), 男, 硕 士 研 究 生 通 讯 作 者 : 盛 晓 波 (1962 ), 男, 博 士, 副 教 授 Received date: 2008 05 23. Approved date: 2008 07 11. First author: WANG Huafeng (1985 ), male, graduate student for master degree. E-mail: wanghuafeng101@live.cn Correspondent author: SHENG Xiaobo (1962 ), male, Ph.D., associate professor. E-mail: shengxiaobo@seu.edu.cn
第 37 卷 第 4 期 汪 华 锋 等 : 磁 性 坡 缕 石 靶 向 药 物 载 体 的 原 位 制 备 及 性 能 507 采 用 机 械 法 对 含 有 磁 性 颗 粒 和 坡 缕 石 的 悬 浮 液 搅 拌 并 用 超 声 法 制 备 了 磁 性 坡 缕 石 靶 向 药 物 载 体, 增 加 了 黏 土 矿 物 作 为 药 物 载 体 的 靶 向 性 能 研 究 发 现 机 械 法 制 备 复 合 材 料 时, 容 易 出 现 大 量 的 磁 颗 粒 团 聚 体, 这 种 大 体 积 的 团 聚 体 不 易 与 坡 缕 石 复 合, 导 致 2 种 材 料 复 合 不 均 匀 [15] 原 位 合 成 法 在 制 备 复 合 材 料 或 组 装 体 时 具 有 直 接 合 成 和 简 单 有 效 的 特 点 [16] 实 验 采 用 原 位 合 成 法 在 坡 缕 石 的 表 面 直 接 生 成 Fe 3 O 4 颗 粒, 制 备 了 磁 性 坡 缕 石 复 合 材 料 这 种 工 艺 简 单 易 控 制, 磁 性 颗 粒 能 均 匀 牢 固 地 结 合 在 坡 缕 石 表 面, 且 该 复 合 材 料 具 有 良 好 的 磁 性 与 载 药 释 药 性 能, 有 望 作 为 磁 性 靶 向 药 物 载 体 得 到 应 用 1 实 验 1.1 原 材 料 坡 缕 石 由 江 苏 盱 眙 鸿 飞 工 贸 有 限 公 司 提 供, 经 实 验 室 提 纯 后 坡 缕 石 的 矿 物 含 量 为 94% ( 质 量 分 数 ), 颗 粒 的 平 均 粒 径 为 0.83 μm, 主 要 成 分 含 量 见 表 1 FeCl 3 6H 2 O 和 FeCl 2 4H 2 O 等 均 为 分 析 纯 盐 酸 表 阿 霉 素 为 浙 江 海 正 药 业 股 份 有 限 公 司 生 产, 批 号 为 071210B Table 1 表 1 提 纯 坡 缕 石 粉 的 主 要 化 学 组 成 及 密 度 Main chemical components and density of purified porlygorskite powder Component content w/% SiO 2 Al 2 O 3 Fe 2 O 3 MgO CaO K 2 O Na 2 O Density/(g cm -3 ) 61.44 9.82 5.35 12.15 2.96 1.38 1.13 2.41 w Mass fraction. 1.2 前 驱 体 FeCl 2 -FeCl 3 -P 的 制 备 按 照 摩 尔 比 n(fe 2+ ):n(fe 3+ )=1:1 和 复 合 率 为 20% 称 取 适 量 的 铁 盐, 溶 解 于 水 和 乙 醇 的 混 合 溶 液 中, 称 取 坡 缕 石 粉 末 4 g 并 加 入 到 混 合 液 中, 经 超 声 波 分 散 5 min 形 成 悬 浮 液, 将 悬 浮 液 放 入 真 空 干 燥 箱,60 干 燥 24 h, 得 到 的 样 品 即 为 前 驱 体 FeCl 2 -FeCl 3 -P 1.3 Fe 3 O 4 -P 的 制 备 在 三 口 瓶 中 配 制 一 定 浓 度 的 氨 水 500 ml 作 为 沉 淀 液, 通 入 N 2 保 护, 将 研 磨 分 散 后 的 FeCl 2 - FeCl 3 -P 粉 末 快 速 添 加 到 氨 水 中, 同 时 用 机 械 搅 拌 器 搅 拌, 搅 拌 速 率 为 200 r/min, 加 热 到 50 后 保 温 2 h, 最 后 用 离 心 机 分 离, 倒 去 上 层 清 液, 用 蒸 馏 水 反 复 洗 涤, 直 至 ph 值 接 近 7 静 置 沉 淀, 抽 去 上 层 液 体, 再 用 5 mol/l 的 HCl 溶 液 处 理 在 真 空 干 燥 箱 里 干 燥 并 于 300 热 处 理 1 h, 冷 却 后 得 到 Fe 3 O 4 -P 样 品 1.4 Fe 3 O 4 -P 吸 附 表 阿 霉 素 在 室 温 (20 ) 下 配 置 不 同 浓 度 (15~500 mg/l) 的 化 疗 药 表 阿 霉 素 溶 液 共 20 管, 每 管 8 ml 将 0.2 g 载 体 分 散 于 40 ml 蒸 馏 水 中, 并 经 超 声 振 荡 5 min 形 成 悬 浮 液 吸 取 2 ml 载 体 悬 浮 液 加 入 装 有 表 阿 霉 素 溶 液 的 试 管 中, 使 载 体 充 分 吸 附 药 物 然 后 在 试 管 底 部 加 磁 场 使 吸 附 药 物 的 载 体 沉 降 于 管 底, 抽 去 上 部 澄 清 溶 液, 烘 干 即 得 磁 靶 向 药 物 1.5 测 试 方 法 1.5.1 结 构 和 磁 性 采 用 日 本 理 学 公 司 生 产 的 D/max 2500/PC 型 X 射 线 衍 射 (X-ray diffraction, XRD) 仪 和 日 本 岛 津 IL 270 红 外 (infrared, IR) 光 谱 仪 分 析 样 品 结 构 采 用 美 国 TEOL 公 司 生 产 的 TEM2000EX 型 透 射 电 子 显 微 镜 (transmission electron microscope,tem) 观 察 样 品 的 尺 寸 和 形 貌 采 用 美 国 LDJ 电 子 仪 器 公 司 生 产 的 振 动 样 品 磁 强 计 (vibrating sample magnetometer,vsm) 测 量 粉 体 的 磁 性 采 用 美 国 UNICO 公 司 生 产 的 可 见 光 (visible, Vis) 分 光 光 度 计 测 试 溶 液 的 吸 光 度 Fe 3 O 4 复 合 率 θ 是 指 样 品 中 Fe 3 O 4 的 质 量 占 样 品 m m0 总 质 量 的 百 分 比, θ = 100% (m 为 样 品 的 总 m 质 量 ;m 0 为 制 备 前 所 加 坡 缕 石 的 质 量 ) 1.5.2 载 药 与 释 药 性 能 (1) 表 阿 霉 素 标 准 吸 附 在 室 温 下 (20 ) 配 制 浓 度 为 40 mg/l 的 表 阿 霉 素 溶 液, 用 分 光 光 度 计 于 200~800 nm 波 长 范 围 进 行 扫 描, 绘 制 光 谱 曲 线, 同 时 对 制 剂 所 用 辅 料 的 相 应 溶 液 进 行 扫 描 结 果 显 示 在 480 nm 处 有 最 大 吸 收, 而 辅 料 在 此 没 有 吸 收, 故 选 择 480 nm 作 为 测 定 波 长 配 制 一 系 列 不 同 浓 度 的 表 阿 霉 素 标 准 溶 液, 用 分 光 光 度 计 在 480 nm 处 测 得 其 吸 光 度, 得 到 表 阿 霉 素 的 标 准 吸 附 曲 线 ( 如 图 1 所 示 ) 盐 酸 表 阿 霉 素 标 准 曲 线 方 程 :
508 硅 酸 盐 学 报 2009 年 y=191.605 7x+1.343 3,R=0.999 97,N=9 (1) 表 阿 霉 素 磷 酸 盐 缓 冲 溶 液 标 准 曲 线 方 程 : y=187.358 4x+0.662 7,R=0.999 92,N=10 (2) y 为 表 阿 霉 素 的 质 量 浓 度 ;x 为 吸 光 度 ;R 为 精 确 度 ; N 为 试 验 次 数 2 结 果 与 讨 论 2.1 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 形 貌 和 结 构 分 析 图 2 为 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 TEM 照 片 图 2 中 灰 白 色 纤 维 为 坡 缕 石 晶 体, 其 表 面 吸 附 的 黑 色 小 颗 粒 是 粒 径 约 为 10 nm 的 Fe 3 O 4 颗 粒 从 图 2b 可 以 看 出 在 没 有 坡 缕 石 的 区 域 没 有 游 离 的 磁 性 颗 粒 存 在 与 机 械 混 合 方 法 制 备 的 样 品 相 比, [7] 原 位 合 成 法 由 于 Fe 2+ 和 Fe 3+ 与 沉 淀 剂 中 OH 直 接 在 坡 缕 石 晶 体 表 面 发 生 化 学 反 应 成 核 并 长 大, 样 品 中 的 Fe 3 O 4 颗 粒 大 小 和 分 布 比 较 均 匀, 几 乎 没 有 游 离 颗 粒 Fig.1 图 1 表 阿 霉 素 标 准 吸 附 曲 线 A standard curve of absorbency of epirubicin (2) 吸 附 性 能 将 药 物 吸 附 试 验 后 分 离 出 的 澄 清 表 阿 霉 素 溶 液 于 480 nm 处 测 定 其 吸 光 度, 由 式 (1) 求 出 其 浓 度, 得 到 游 离 表 阿 霉 素 质 量 将 表 阿 霉 素 总 质 量 减 去 游 离 质 量, 既 得 被 载 体 颗 粒 吸 附 的 表 阿 霉 素 质 量, 据 此 作 表 阿 霉 素 吸 附 曲 线 载 药 率 是 指 样 品 中 表 阿 霉 素 质 量 与 载 体 质 量 的 m1 百 分 比 载 药 率 η 的 计 算 公 式 为 η = 100% (m 1 m 表 示 样 品 中 表 阿 霉 素 的 质 量 ;m 2 表 示 Fe 3 O 4 -P 的 质 量 ) (3) 释 放 性 能 选 择 ph=7.2 的 磷 酸 盐 缓 冲 溶 液 作 为 释 放 介 质 准 确 称 取 适 量 载 药 纳 米 颗 粒, 置 于 烧 杯 中, 加 入 磷 酸 盐 缓 冲 溶 液 (80 次 /min) 后, 放 入 (37±0.5) 电 热 恒 温 振 荡 水 槽, 定 时 取 少 量 释 放 介 质 测 量 其 吸 光 度, 同 时 补 充 等 量 新 鲜 缓 冲 液 根 据 工 作 曲 线 计 算 表 阿 霉 素 的 含 量, 并 由 此 计 算 释 药 率, 绘 制 累 积 释 药 率 时 间 曲 线 药 物 释 放 率 M δ = 1 100% (M 1 为 释 放 出 药 物 的 质 量,M 为 载 体 M 中 吸 附 的 药 物 总 量 ) 采 用 同 样 方 法 进 行 药 物 洗 脱 实 验, 即 每 次 将 释 放 介 质 全 部 抽 取, 同 时 补 充 等 量 的 新 鲜 缓 冲 液, 反 复 5 次, 收 集 所 有 释 放 介 质, 测 量 吸 光 度 并 计 算 总 释 放 量 和 总 释 放 率 2 图 2 磁 性 颗 粒 在 Fe 3 O 4 -P 表 面 分 布 的 TEM 照 片 Fig.2 Transmission electron microscope (TEM) images of Fe 3 O 4 -P particles P Palygorsite. 原 位 合 成 法 制 备 合 成 Fe 3 O 4 -P 复 合 颗 粒 过 程 中, Fe 3 O 4 在 成 核 初 期, 晶 核 很 小 且 具 有 很 大 的 表 面 能, 晶 核 极 易 吸 附 到 坡 缕 石 纤 维 表 面 以 降 低 表 面 能, 随 后 晶 核 会 在 坡 缕 石 纤 维 表 面 生 长, 形 成 了 Fe 3 O 4 包 覆 的 磁 性 坡 缕 石 复 合 材 料 图 3 为 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 XRD 谱 从 图 3 可 看 出 : 样 品 由 坡 缕 石 和 Fe 3 O 4 组 成, 其 中 Fe 3 O 4 为 立 方 尖 晶 石 结 构 从 坡 缕 石 的 衍 射 峰 可 以 看 出, 坡 缕 石 仍
第 37 卷 第 4 期 汪 华 锋 等 : 磁 性 坡 缕 石 靶 向 药 物 载 体 的 原 位 制 备 及 性 能 509 图 3 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 XRD 谱 Fig.3 X-ray diffraction (XRD) pattern of Fe 3 O 4 -P particles 保 持 了 其 矿 物 的 主 要 特 征, 不 过 其 特 征 峰 的 衍 射 强 度 大 幅 下 降, 峰 形 变 宽, 这 主 要 是 由 于 坡 缕 石 纤 维 表 面 包 覆 有 晶 化 良 好 的 Fe 3 O 4 纳 米 颗 粒, 使 坡 缕 石 的 衍 射 峰 强 度 相 对 降 低 2.2 FTIR 光 谱 分 析 图 4 是 Fe 3 O 4 坡 缕 石 和 Fe 3 O 4 -P 复 合 颗 粒 的 FTIR 谱 图 4 中 Fe 3 O 4 样 品 是 经 过 聚 乙 二 醇 20 000 分 散 的, 因 此 在 2 920.8 cm 1 和 1 464.0 cm 1 处 出 现 了 CH 2 的 振 动 谱 带, 在 1 097 cm 1 处 出 现 C O H 吸 收 谱 带 在 579.2 cm 1 和 3 400.2 cm 1 处 的 吸 收 峰 对 应 于 Fe 3 O 4 粒 子 Fe O 的 特 征 吸 收 峰 及 其 表 面 羟 基 的 伸 缩 振 动 峰 图 4 的 谱 线 2 中 1 200~800 cm 1 为 (Mg,Al) Si O,Si O Si(Al) 的 伸 缩 振 动 区 间,1 027.9 cm 1 处 峰 形 较 大 且 较 宽 的 为 坡 缕 石 中 Si O 的 伸 缩 振 动 峰 ;3 409.6 cm 1 和 3 552.3 cm 1 左 右 的 吸 收 峰 为 坡 缕 石 晶 体 结 构 中 的 吸 附 水 和 结 构 水 的 羟 基 的 吸 收 峰 当 2 种 材 料 复 合 后, 图 4 的 曲 线 3 中 Fe O 的 特 征 吸 收 峰 由 579.2 cm 1 向 低 波 数 移 动 到 571.6 cm 1, 这 可 能 是 由 于 2 种 颗 粒 复 合, 表 面 能 降 低, 使 相 接 触 的 部 分 有 局 部 电 子 重 排, 因 此 表 现 在 Fe O 特 征 吸 收 带 向 较 低 的 波 数 移 动 另 外, 在 图 4 的 谱 线 3 中 1 402.0 cm 1 处 出 现 了 新 的 特 征 峰, 这 是 由 于 反 应 过 程 引 入 了 NH 3 H 2 O + 时, 坡 缕 石 孔 道 中 吸 附 有 NH 4 所 致 除 上 面 几 处 吸 收 峰 变 化 外, 图 4 的 谱 线 3 其 他 处 的 谱 线 和 曲 线 1, 曲 线 2 的 谱 线 叠 加 对 比, 说 明 Fe 3 O 4 和 坡 缕 石 颗 粒 是 属 于 物 理 结 合,Fe 3 O 4 和 坡 缕 石 的 结 构 没 有 发 生 变 化 2.3 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 磁 性 能 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 磁 滞 回 线 如 图 5 所 示 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 饱 和 磁 化 强 度 (M s ) 为 23.83 A m 2 /kg, 略 高 于 文 献 [7] 报 道 的 20.5 A m 2 /kg 剩 余 磁 化 强 度 (M r ) 为 1.13 A m 2 /kg,m r /M s =4.7% 矫 顽 力 为 1 989 A/m, 因 此 材 料 的 剩 磁 较 小, 磁 场 引 导 后 不 易 发 生 磁 团 聚 现 象 由 于 药 物 载 体 的 磁 靶 向 性 能 主 要 取 决 于 材 料 本 身 的 磁 性 能 外 加 磁 场 以 及 磁 场 梯 度, 在 选 择 了 适 宜 的 外 加 磁 场 和 磁 场 梯 度 下, 材 料 能 表 现 良 好 的 靶 向 性 能 图 5 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 磁 滞 回 线 Fig.5 Hyateresis curve of Fe 3 O 4 -P particles 图 4 Fe 3 O 4 坡 缕 石 Fe 3 O 4 -P 复 合 材 料 的 FTIR 谱 Fig.4 Fourier transform infrared (FTIR) spectra of samples 1 Fe 3 O 4 ; 2 Palygorskite; 3 Fe 3 O 4 -P. 2.4 Fe 3 O 4 -P 样 品 的 载 药 性 能 Fe 3 O 4 -P 样 品 吸 附 表 阿 霉 素 的 实 验 结 果 如 图 6 所 示 Fe 3 O 4 -P 对 表 阿 霉 素 的 吸 附 分 为 线 性 吸 附 和 饱 和 吸 附 2 个 阶 段 当 溶 液 (30 ml) 中 表 阿 霉 素 质 量 小 于 1 000 μg 时,Fe 3 O 4 -P 吸 附 药 物 的 质 量 随 着 溶 液 中 表 阿 霉 素 质 量 的 增 大 而 增 加 ; 当 溶 液 中 表 阿 霉 素 质 量 大 于 1 000 μg 时, 表 阿 霉 素 吸 收 总 量 达 到 485 μg, 吸 附 量 不 再 增 加, 表 明 这 时 Fe 3 O 4 -P 对 表 阿 霉 素 的 吸 附 达 到 饱 和 由 于 每 管 溶 液 中 Fe 3 O 4 -P 量 约 为 10 mg, [17] 因 此 饱 和 吸 附 率 约 为 48.5 mg/g, 高 于 汤 庆 国 等 制 备 的 磁 性 凹 凸 棒 石 药 物 载 体 对 5 氟 尿 嘧 啶 的 饱
510 硅 酸 盐 学 报 2009 年 图 6 Fe 3 O 4 -P 和 纯 坡 缕 石 颗 粒 对 表 阿 霉 素 药 物 的 吸 附 实 验 数 据 Fig.6 Epirubicin absorption experimental data of Fe 3 O 4 -P and palygorskite particles 和 吸 附 率 (27.2 mg/g) 从 图 6 还 可 以 看 出 : 未 经 酸 和 热 处 理 的 纯 坡 缕 石 的 饱 和 吸 附 率 约 为 40 mg/g, 即 Fe 3 O 4 -P 的 饱 和 载 药 率 较 高, 这 主 要 是 由 于 Fe 3 O 4 -P 通 过 盐 酸 处 理 和 热 处 理 后, 材 料 表 面 的 杂 质 被 清 除, 且 吸 附 水 被 去 除, 材 料 的 比 表 面 积 增 加, 其 吸 附 能 力 随 之 增 大 所 致 [10,18] 2.5 Fe 3 O 4 -P 中 表 阿 霉 素 的 体 外 释 放 图 7 为 模 拟 体 温 条 件 下 在 定 量 的 释 放 介 质 中 表 阿 霉 素 释 放 率 与 释 放 时 间 的 关 系 从 图 7 可 以 看 出 : 表 阿 霉 素 在 磷 酸 盐 缓 冲 溶 液 中 的 累 计 释 放 曲 线 大 致 可 以 分 为 突 释 缓 释 和 平 衡 释 放 3 个 阶 段 开 始 10 min 左 右, 药 物 释 放 率 大 约 为 15.1%; 随 后 1 h 内, 药 物 释 放 放 缓,1 h 共 释 放 药 物 20.5%;1 h 后, 释 放 表 现 出 一 种 拖 尾 现 象, 表 明 在 这 种 定 量 的 释 放 介 质 中 药 物 浓 度 接 近 平 衡, 药 物 释 放 量 几 乎 不 变, 此 时 介 质 中 药 物 的 浓 度 约 为 70.6 mg/l 随 时 间 增 加, 释 放 介 质 中 药 物 浓 度 也 保 持 平 衡 说 明 药 物 的 释 放 过 程 中 存 在 很 大 的 约 束 力, 载 体 对 药 物 的 释 放 与 吸 附 达 到 动 态 平 衡 该 平 衡 间 接 表 明 了 当 药 物 到 达 病 灶 区, 药 物 会 经 历 突 释 和 缓 释, 直 至 周 围 药 物 浓 度 升 高 到 一 定 值 时, 释 放 达 到 动 态 平 衡 ; 随 着 人 体 对 药 物 的 吸 收, 载 体 周 围 药 物 浓 度 随 之 降 低, 载 体 中 药 物 就 会 缓 慢 被 释 放, 直 至 药 物 全 部 被 释 放 这 种 缓 慢 释 放 的 特 点, 为 减 少 给 药 次 数, 延 长 治 疗 效 果 提 供 了 可 能 从 图 7 还 可 看 出 : 未 经 酸 和 热 处 理 的 纯 坡 缕 石 载 体 对 药 物 的 释 放 率 比 Fe 3 O 4 -P 要 高,1 h 后 约 释 放 了 22.5% 由 于 经 盐 酸 处 理 和 热 处 理 后, 材 料 的 吸 附 性 能 提 高, 而 释 放 率 与 材 料 对 药 物 的 吸 附 约 束 力 成 反 比,Fe 3 O 4 -P 的 吸 附 约 束 力 大 于 纯 坡 缕 石, 因 此 药 物 释 放 率 较 低, 表 现 出 更 好 的 缓 释 性 能, 这 与 文 献 [9] 报 道 的 坡 缕 石 经 热 或 化 学 处 理 后 缓 释 性 能 提 高 相 一 致 经 5 次 药 物 载 体 洗 脱 实 验 后, 测 定 药 物 载 体 的 总 释 放 率 能 达 到 97.8%, 载 体 中 的 药 物 几 乎 全 部 能 够 释 放 出 来 3 结 论 采 用 原 位 合 成 法 制 备 Fe 3 O 4 -P 磁 性 靶 向 药 物 载 体,Fe 3 O 4 颗 粒 大 小 和 分 布 比 较 均 匀, 游 离 颗 粒 较 少 样 品 的 复 合 率 为 20%, 其 饱 和 磁 化 强 度 达 到 23.83 A m 2 /kg, 矫 顽 力 为 1 989 A/m 经 过 酸 处 理 和 热 处 理 后,Fe 3 O 4 -P 对 表 阿 霉 素 药 物 的 饱 和 吸 附 率 达 到 48.5 mg/g, 比 纯 坡 缕 石 的 药 物 吸 附 饱 和 值 (40 mg/g) 高 20% 载 体 在 1 h 内 共 释 放 药 物 20.5%, 比 纯 坡 缕 石 的 1 h 内 释 放 率 22.5% 低,1 h 后 载 体 对 药 物 的 释 放 与 吸 附 达 到 动 态 平 衡, 表 现 出 更 好 的 缓 释 性 能 而 载 体 经 过 反 复 洗 脱, 载 体 中 的 药 物 总 释 放 率 达 到 97.8% 原 位 合 成 法 制 备 的 磁 性 坡 缕 石 复 合 材 料 可 满 足 靶 向 缓 释 药 物 载 体 功 能 的 需 求 参 考 文 献 : 图 7 Fe 3 O 4 -P 和 纯 坡 缕 石 颗 粒 对 表 阿 霉 素 释 放 实 验 数 据 Fig.7 Epirubicin releasing experimental point of Fe 3 O 4 -P and palygorskite particles [1] LUBBE A S, BERGEMANN C, BROCK J, et al. Phsiological aspects in magnetic drug-targeting [J]. J Magn Magne Mater, 1999, 194: 149 155. [2] ALEXIOU C, AMOLD W, KLEIN R J. Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting [J]. Cancer Res, 2000, 60(23): 6641 6648. [3] KUBO T, SUGITA T, SHIMOSE S. Targeted systemic chemotherapy using magnetic liposomes with incorporated adriamycin for osteosarcoma in hamsters [J]. Int J Oncol, 2001, 18(1): 121 125. [4] KUBO T, SUGITA T, SHIMOSE S. Targeted delivery of anticancer drugs with intravenously administered magnetic liposomes in osteosarcoma-bearing hamsters [J]. Int J Oncol, 2001, 17(2): 309 315. [5] WIDDER K J, MORRIS R M, POORE G. Selective targeting of magnetic albumin microspheres containing low-dose doxorubicin: total re-
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