从 新 生 儿 到 青 少 年 Kalle Hoppu,, M.D., Ph.D. Director, Poison Information Centre, Helsinki University Central Hospital Docent (Ass. professor) Dept.s of Paediatrics and Clinical Pharmacology, University of Helsinki, Helsinki, Finland Chairman, Sub-Committee for Paediatric Clinical Pharmacology, IUPHAR, Division of Clinical Pharmacology Member, WHO Expert Advisory Panel on Drug Evaluation Director FINPEDMED - Finnish Investigators Network for Pediatric Medicines
历 史 背 景 磺 胺 1937 磺 胺 异 恶 唑 1954 氯 霉 素 1958 沙 利 度 胺 ( 反 应 停 ) 1961 己 烯 雌 酚 (DES) 1971 1
磺胺: 用于治疗各种溶血性链球菌感染 剂量 开始每四小时2-3茶匙量 24-48小时后减少至1-2茶匙量直至 痊愈 2
标 化 率 * 青 霉 素 / 磺 胺 异 恶 唑 粗 率 死 亡 率 土 霉 素 年 龄 Silverman W, Andersen D, Blanc W, Crozier D. A difference in mortality rate and incidence of kernicterus among premature infants allotted to two prophylactic antibacterial regimens. Pediatrics 1956;18:614-25. 采 用 两 种 不 同 预 防 性 抗 菌 用 药 方 案 的 早 产 儿 死 亡 率 和 核 黄 疸 发 生 率 的 差 异 3
症 状 黄 疸 呕 吐 食 欲 减 退 呼 吸 窘 迫 腹 胀 发 绀 绿 便 无 力 面 色 发 灰 死 亡 组 1 未 治 疗 组 3 青 / 链 霉 素 治 疗 各 组 不 同 症 状 比 较 组 2 和 4 氯 霉 素 治 疗 Burns L, Hodgman J, Cass A. fatal circulatory collapse in premature infants receiving chloramphenicol. New England Journal of Medicine 1959;261(26):1318-21. 在 接 受 氯 霉 素 治 疗 的 早 产 儿 中 发 生 的 严 重 循 环 衰 竭 4
儿 童 = 小 成 人 = 5
世 界 卫 生 组 织 儿 童 生 长 标 准 6
年 龄 别 体 重 男 孩 出 生 至 5 岁 (Z 比 分 数 ) 7
主 要 的 生 长 发 育 周 期 出 生 前 发 育 期 / 未 成 熟 出 生 - 出 生 后 快 速 发 育 期 青 春 早 期 青 春 期 青 春 晚 期 生 长 和 发 育 - 是 一 个 连 续 统 一 过 程 8
女 孩 各 种 青 春 期 变 化 的 个 体 差 异 身 高 突 增 月 经 初 潮 乳 腺 阴 毛 Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1969;44(235):291-303. 9
男 孩 各 种 青 春 期 变 化 的 个 体 差 异 身 高 性 征 发 育 Marshall WA, Tanner JM. Arch Dis Child 1970;45(239):13-23 10
生 长 发 育 可 影 响 : 给 药 剂 量, 考 虑 个 体 大 小 药 代 动 力 学 特 征 -ADME( 吸 收 分 布 代 谢 和 排 泄 ) 特 殊 配 方 需 求 不 良 反 应 有 效 性 11
确 定 给 药 剂 量 时 与 个 体 大 小 有 关 的 问 题 个 体 较 小 绝 对 剂 量 较 小 相 对 剂 量 ( 剂 量 / 个 体 大 小 ) mg/kg mg/m 2 mg/kg 3/4 ( 异 速 生 长 ) 体 表 面 积 / 体 重 (BSA/BW) 比 值 大 12
药 代 动 力 学 - 吸 收 生 物 利 用 度 特 殊 配 方 发 育 差 异? 食 物 的 影 响 局 部 用 药 的 全 身 吸 收 13
胃 肠 道 功 能 的 变 化 相 对 成 人 活 性 百 分 比 盐 酸 产 生 胆 汁 分 泌 肠 道 及 身 长 ( 比 例 ) 肠 道 谷 胱 甘 肽 结 合 物 肠 道 细 胞 色 素 P450 1A1 (CYP1A1) 年 龄 From: Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology- -drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. 药 理 学 进 展 - 婴 儿 和 儿 童 中 药 物 的 分 布, 作 用 和 治 疗 14
药 代 动 力 学 - 胃 肠 道 吸 收 生 理 学 新 生 儿 胃 内 ph 较 高 出 生 后 几 周 内, 胃 排 空 和 肠 蠕 动 功 能 发 育 成 熟 15
外 皮 层 发 育 厚 度 灌 流 水 合 体 表 面 积 / 体 重 早 产 儿 足 月 儿 婴 儿 儿 童 青 少 年 成 人 From: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. 16
药 代 动 力 学 - 经 皮 吸 收 生 理 学 经 皮 吸 收 功 能 强 新 生 儿 和 婴 儿 的 总 体 表 面 积 / 体 重 (BSA/BW) 比 值 偏 大 全 身 性 暴 露 量 (mg/kg) 增 加 能 够 经 皮 吸 收 产 生 毒 性 的 物 质 : 苯 胺, 萘, 苯 酚, 水 杨 酸, 皮 质 类 固 醇, 六 氯 酚 17
药 代 动 力 学 - 分 布 身 体 组 成 和 生 长 发 育 蛋 白 质 结 合 胆 红 素 的 清 除 血 脑 屏 障 (BBB) 的 透 性 18
发 育 过 程 中 分 布 位 置 的 变 化 占 总 体 重 百 分 比 身 体 总 体 水 分 细 胞 外 液 体 脂 年 龄 From: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. 19
药 代 动 力 学 - 代 谢? 新 陈 代 谢 出 生 后 发 育 幼 儿 生 长 高 峰 青 春 期 减 缓 质 的 差 异 肾 脏 排 泄 20
胎 儿 药 物 代 谢 的 影 响 无 药 物 代 谢 有 药 物 代 谢 21
代 谢 能 力 的 变 化 成 人 活 性 的 百 分 比 细 胞 色 素 P450 3A4 细 胞 色 素 P450 1A2 细 胞 色 素 P450 2D6 尿 苷 二 磷 酸 葡 糖 醛 酸 转 移 酶 2B7 年 龄 From: Kearns GL et al. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. 22
药 代 动 力 学 - 肾 脏 排 泄 出 生 后 适 应 力 儿 童 肾 脏 排 泄 能 力 强 随 青 春 期 发 育, 回 到 成 人 水 平 23
肾 功 能 的 发 育 4- 氨 基 马 尿 酸 的 清 除 肾 小 球 滤 过 4- 氨 基 马 尿 酸 肾 小 球 滤 过 率 年 龄 From: Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman RE. Developmental pharmacology- - drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003;349(12):1157-67. 药 理 学 进 展 - 婴 儿 和 儿 童 中 药 物 的 分 布, 作 用 和 治 疗 24
头 孢 曲 松 药 代 动 力 学 中 的 年 龄 相 关 变 化 20 CL (ml/min) CL (ml/min/m2) Cl (ml/min/kg) 2 15 10 5 1,5 1 0,5 CL (ml/min; ml/min/kg) 0 1-8d 9-30d 1-12m 1-6y 18-49y 50-74y 75-92y Age 年 龄 From: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86 0 25
头 孢 曲 松 药 代 动 力 学 中 的 年 龄 相 关 变 化 20 15 10 5 0 1-8d 9-30d 1-12m 1-6y 18-49y 50-74y 75-92y Age 年 龄 From: Hayton WL, Stoeckel K. Clin Pharmacokin 1986;11:76-86 26
药 代 动 力 学 的 差 异 成 人 和 儿 童 个 体 间 的 差 异 遗 传, 环 境 因 素 等 个 体 内 的 差 异 疾 病, 伴 随 其 他 药 物 治 疗 等 儿 童 发 育 产 生 的 差 异 不 同 发 育 速 度 27
茶 碱 ( 抗 气 喘 药 ) 的 清 除 和 青 春 期 发 育 男 女 年 龄 Kolski GB ym. AJDC 1987; 141: 282-7 28
药 物 在 儿 科 人 群 中 的 有 效 性 生 长 发 育 对 有 效 性 的 影 响 前 列 腺 素 (PG) 抑 制 剂 和 动 脉 导 管 未 闭 (PDA) 29
动 脉 导 管 未 闭 (PDA) 在 子 宫 内 可 使 右 心 室 搏 出 量 的 90% 由 旁 路 绕 过 高 阻 力 肺 血 管 床 出 生 后 几 小 时 内 开 始 关 闭 通 常 婴 儿 在 72h 完 全 关 闭 30
对 儿 科 人 群 的 特 殊 不 良 反 应 皮 质 类 固 醇 四 环 素 牙 齿 变 色 水 杨 酸 类 药 物 Reye- 综 合 症 ( 旧 称 急 性 脑 病 合 并 内 脏 脂 肪 变 性 综 合 征 ) 喹 诺 酮 类 药 物 软 骨 发 育 不 良 31
在 儿 童 中 的 安 全 性 研 究 安 全 性 评 价 需 要 的 受 试 者 人 数 大 于 有 效 性 评 价 只 能 通 过 儿 科 研 究 确 认 对 生 长 发 育 的 影 响 研 究 需 要 长 期 随 访 通 过 下 述 方 式 确 认 安 全 性 信 息 未 成 年 动 物 研 究 药 品 核 准 标 示 外 使 用 32
什 么 时 候 需 要 在 儿 童 中 进 行 药 物 有 效 性 研 究? 怀 疑 生 长 发 育 会 影 响 药 物 有 效 性 时 抗 抑 郁 药 专 门 的 儿 科 疾 病 早 产 儿 的 问 题 高 热 惊 厥 儿 科 疾 病 复 发 性 急 性 中 耳 炎 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病 (ALL) 33
在 儿 童 中 进 行 药 物 有 效 性 / 安 全 性 临 床 研 究 必 须 : 符 合 伦 理 学 要 求 在 设 计 时 回 答 以 下 问 题 符 合 年 龄 的 有 意 义 的 结 果 对 照 组 的 处 理 安 慰 剂 / 未 注 册 的 现 有 治 疗 方 法? 采 用 经 验 证 的 方 法 评 价 结 果 在 研 究 所 要 涉 及 的 各 年 龄 组 中 均 验 证 过 有 足 够 的 效 力 以 回 答 以 下 问 题 对 小 群 体 的 适 宜 设 计?* *CHMP Guideline On Clinical Trials In Small Populations (www.emea.eu.int) 34
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