第四节 抗结核药品不良反应及处理原则

第 四 节 抗 结 核 药 品 不 良 反 应 及 处 理 原 则 抗 结 核 药 物 与 其 他 药 物 一 样, 在 解 除 结 核 病 患 者 病 痛, 消 除 结 核 病 传 染 源 的 同 时, 可 能 会 产 生 与 用 药 目 的 不 相 符 给 患 者 带 来 额 外 痛 苦 甚 至 危 及 生 命 的 不 良 反 应 一 肝 损 伤 引 起 肝 损 伤 的 主 要 药 物 有 异 烟 肼 吡 嗪 酰 胺 利 福 平 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 和 对 氨 基 水 杨 酸, 其 次 有 氟 喹 诺 酮 类 和 乙 胺 丁 醇 等 (1) 肝 适 应 性 反 应 : 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 (ALT) 轻 度 升 高, 患 者 无 明 显 症 状, 一 段 时 间 后 肝 酶 恢 复, 常 称 为 一 过 性 转 氨 酶 升 高 (2) 肝 细 胞 损 伤 致 肝 炎 表 现 : 轻 者 主 要 为 上 腹 部 不 适, 可 有 恶 心 呕 吐 等 消 化 系 统 症 状, 重 者 除 消 化 系 症 状 外 可 有 乏 力 发 热, 有 的 患 者 伴 有 皮 肤 巩 膜 黄 染, 尿 色 加 深 和 / 或 肝 区 痛 肝 大 等 表 现 实 验 室 检 查 ALT 升 高 在 正 常 值 上 限 2 倍 以 上, 有 的 可 伴 有 胆 红 素 增 高 (3) 胆 汁 淤 积 表 现 : 主 要 表 现 为 肝 内 淤 胆 和 肝 外 胆 管 阻 塞 症 状, 可 有 黄 疸 发 热 皮 肤 痒 尿 色 深, 同 时 有 腹 胀 食 欲 差 恶 心 呕 吐 肝 区 痛 等 症 状 有 的 患 者 尚 有 过 敏 症 状, 包 括 皮 疹 浅 表 淋 巴 结 肿 大 关 节 痛 心 肌 炎 等, 个 别 严 重 患 者 并 有 溶 血 性 贫 血 急 性 肾 功 能 衰 竭 (4) 急 性 亚 急 性 肝 功 能 衰 竭 : 病 情 进 展 快, 病 死 率 高, 主 要 表 现 有 黄 疸 腹 腔 积 液, 凝 血 功 能 障 碍 和 出 血, 可 在 皮 肤 消 化 道, 严 重 者 可 出 现 颅 内 出 血 肝 脏 进 行 性 缩 小, 转 氨 酶 明 显 增 高, 病 人 极 度 乏 力, 厌 食 呕 吐, 可 出 现 精 神 症 状, 发 生 肝 性 脑 病, 肝 肾 功 能 衰 竭 (1) 无 明 显 症 状 的 单 纯 性 ALT 升 高, 但 小 于 正 常 值 上 限 3 倍, 无 黄 疸, 可 在 密 切 观 察 下 给 予 保 肝 治 疗 和 继 续 抗 结 核 治 疗 如 肝 酶 继 续 升 高 或 出 现 症 状 应 考 虑 停 用 可 疑 药 物 (2) 肝 酶 大 于 正 常 值 3 倍 及 以 上, 患 者 有 症 状 或 伴 胆 红 素 增 高, 一 般 需 停 用 可 疑 药 物, 保 肝 治 疗, 密 切 观 察 (3) 肝 酶 大 于 正 常 值 5 倍 及 以 上, 有 明 显 黄 疸 时, 应 立 即 停 用 所 有 相 关 药

物, 积 极 保 肝 治 疗 并 适 当 予 以 支 持 治 疗 严 重 肝 损 伤 及 有 肝 功 能 衰 竭 表 现 应 住 院 救 治 (4) 保 肝 治 疗 除 休 息 营 养 支 持 和 维 持 电 解 质 热 量 平 衡 外, 常 用 保 肝 药 有 抑 制 炎 症 反 应 的 甘 草 酸 制 剂 双 环 醇 还 原 性 谷 胱 甘 肽 水 飞 蓟 类 等, 增 强 肝 脏 解 毒 功 能 的 还 原 性 谷 胱 甘 肽 葡 醛 内 酯 S- 腺 苷 蛋 氨 酸 等, 稳 定 肝 细 胞 膜 促 进 修 复 的 多 烯 磷 脂 酰 胆 甘 草 酸 类 水 飞 蓟 类 也 有 此 作 用, 还 有 以 五 味 子 素 为 基 础 的 降 酶 药, 但 对 降 酶 药 的 作 用 尚 有 争 议 二 胃 肠 道 反 应 引 起 胃 肠 道 不 良 反 应 的 主 要 药 物 为 对 氨 基 水 杨 酸 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 吡 嗪 酰 胺 利 福 平 和 氟 喹 诺 酮 类 药 物 (1) 恶 心 呕 吐 : 多 发 生 在 治 疗 初 期, 严 重 程 度 不 一, 轻 者 多 数 可 在 几 周 后 减 轻 或 完 全 消 失, 严 重 者 可 反 复 呕 吐, 不 能 进 食, 可 伴 有 胃 痛 甚 至 呕 血, 电 解 质 紊 乱 (2) 腹 泻 : 多 数 较 轻, 表 现 为 稀 便, 常 伴 腹 胀, 持 续 时 间 可 较 长, 可 以 逐 渐 好 转, 严 重 者 少 见 在 使 用 氟 喹 诺 酮 类 药 物 时 个 别 发 生 菌 群 失 调 (1) 当 怀 疑 症 状 是 由 于 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 或 对 氨 基 水 杨 酸 引 起 时, 可 减 少 剂 量, 观 察 低 剂 量 能 否 耐 受 如 症 状 明 显 好 转 或 消 失, 可 在 2 周 内 逐 渐 增 加 至 可 耐 受 的 剂 量 ; 为 减 少 刺 激, 每 天 的 剂 量 可 分 几 次 服 用, 并 与 其 他 药 物 分 开 ; 建 议 饭 后 服 药 (2) 对 症 处 理 : 可 根 据 病 情 适 当 给 予 止 吐 或 抗 酸 剂, 抗 酸 剂 应 在 服 用 抗 结 核 药 物 前 2 小 时 或 后 3 小 时 使 用, 以 免 影 响 抗 结 核 药 的 吸 收 (3) 如 症 状 严 重 或 持 续 加 重 或 疑 有 胃 炎 溃 疡 或 出 血 发 生 时, 应 立 即 停 用 相 关 药 物, 了 解 电 解 质 及 有 无 呕 血 便 血 情 况, 必 要 时 需 住 院 诊 治 (4) 如 果 怀 疑 腹 泻 由 菌 群 失 调 所 引 起, 可 选 用 乳 酸 菌 地 衣 芽 胞 杆 菌 等 制 剂 以 减 轻 症 状, 但 应 在 服 用 氟 喹 诺 酮 类 药 物 2 小 时 后 应 用 是 否 继 续 用 氟 喹 诺 酮 类 药 物, 取 决 于 反 应 的 严 重 度 和 该 药 在 治 疗 中 是 否 有 其 他 药 可 替 换 三 耳 毒 性

所 有 氨 基 糖 苷 类 药 物 和 卷 曲 霉 素 均 对 第 八 对 颅 神 经 有 毒 性 除 氨 基 糖 苷 类 药 物 外, 环 丝 氨 酸 异 烟 肼 利 奈 唑 胺 和 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 也 可 引 起 平 衡 失 调 (1) 听 觉 下 降 早 期 表 现 为 双 耳 或 单 耳 高 频 (4000 8000Hz) 听 力 减 退, 晚 期 影 响 到 低 频 即 语 音 频 率 (500 2500Hz), 也 可 发 展 为 全 频 听 觉 丧 失 (2) 听 觉 损 失 有 明 显 的 延 迟 作 用, 可 在 停 止 药 物 后 继 续 发 展, 而 且 不 可 逆 (3) 前 庭 功 能 障 碍 早 期 表 现 为 耳 塞 和 间 断 耳 鸣, 继 而 出 现 眩 晕 恶 心 呕 吐 平 衡 失 调 或 步 态 不 稳 等 症 状 药 物 所 致 的 前 庭 功 能 损 伤 也 是 不 可 逆 的 2. 临 床 处 理 (1) 在 治 疗 期 间 密 切 监 测 患 者 有 关 症 状 及 听 力, 早 期 发 现 及 时 停 药 (2) 如 症 状 轻 微, 注 射 剂 可 改 为 每 周 3 次 间 歇 使 用 观 察, 避 免 使 用 利 尿 剂 及 其 他 对 听 力 有 影 响 的 药 物 并 可 给 予 对 症 支 持 治 疗, 如 可 给 予 多 种 维 生 素 氨 基 酸 辅 酶 A 细 胞 色 素 C 核 苷 酸 或 进 行 中 医 针 灸 服 用 六 味 地 黄 丸 (3) 耳 聋 患 者 可 考 虑 试 用 助 听 器 四 视 神 经 损 伤 导 致 视 神 经 损 伤 的 最 主 要 药 物 为 乙 胺 丁 醇 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 异 烟 肼 利 奈 唑 胺 和 氯 苯 吩 嗪 与 视 觉 损 害 也 有 一 定 关 系, 但 较 少 发 生 (1) 早 期 表 现 可 有 眼 不 适 异 物 感 眼 疲 劳 畏 光 或 流 泪 等 症 状, 视 力 下 降 不 明 显 (2) 轴 性 视 神 经 炎 中 央 纤 维 受 损 时 表 现 为 视 力 下 降, 色 觉 异 常, 主 要 为 红 绿 色 盲 (3) 周 围 性 视 神 经 炎 周 围 神 经 纤 维 受 损, 表 现 为 旁 中 心 暗 点, 视 野 缺 损 (4) 视 盘 病 变 表 现 为 视 力 视 野 色 觉 及 瞳 孔 光 反 射 异 常 眼 底 检 查 可 见 视 盘 充 血, 边 缘 模 糊 在 视 神 经 炎 阶 段 及 时 停 药, 视 觉 损 伤 可 改 善, 如 发 展 为 视 神 经 萎 缩 视 觉 功 能 严 重 损 害 或 完 全 丧 失, 即 使 停 用 乙 胺 丁 醇, 视 觉 功 能 也 常 难 以 恢 复

一 旦 发 现 视 觉 异 常 并 确 定 与 乙 胺 丁 醇 的 使 用 有 关, 应 立 即 停 药, 可 给 予 大 剂 量 B 族 维 生 素 烟 酸 复 方 丹 参 硫 酸 锌 等 辅 助 治 疗 即 使 经 停 药 等 处 理 后 视 觉 功 能 有 改 善, 一 般 也 不 再 重 新 使 用 乙 胺 丁 醇 五 周 围 神 经 炎 引 起 周 围 神 经 炎 的 主 要 抗 结 核 药 有 异 烟 肼 环 丝 氨 酸 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 和 利 奈 唑 胺, 少 见 的 有 乙 胺 丁 醇 和 氟 喹 诺 酮 类 药 物 (1) 周 围 神 经 炎 症 状 多 发 生 在 用 药 2 周 后, 应 用 利 奈 唑 胺 常 发 生 在 4 个 月 后 以 对 称 性 多 发 性 神 经 炎 为 特 征 (2) 起 初 表 现 为 肢 体 末 端 感 觉 异 常, 刺 痛 发 麻 或 烧 灼 感, 进 一 步 可 发 展 为 感 觉 消 失, 脚 趾 背 曲 功 能 减 弱, 步 态 不 稳 (1) 应 用 维 生 素 B6(150~200mg/d) 和 多 种 维 生 素 (2) 使 用 非 甾 体 抗 炎 药 或 乙 酰 氨 基 酚 等 对 症 治 疗 (3) 在 不 影 响 方 案 效 果 的 前 提 下, 减 少 相 关 药 物 剂 量, 最 好 在 监 测 血 药 浓 度 下 进 行 (4) 如 有 可 能, 在 不 影 响 治 疗 的 情 况 下 或 不 良 反 应 持 续 并 较 严 重, 需 停 用 或 替 换 引 起 周 围 神 经 炎 的 药 物 (5) 控 制 共 患 病 症, 改 善 营 养, 戒 酒 等 六 中 枢 神 经 及 精 神 系 统 毒 性 引 起 中 枢 神 经 及 精 神 系 统 毒 性 的 抗 结 核 药 物 最 重 要 的 是 环 丝 氨 酸, 其 次 为 异 烟 肼 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 和 氟 喹 诺 酮 类 药 物 (1) 治 疗 初 期 可 产 生 较 轻 微 的 症 状, 如 头 痛, 精 力 不 集 中, 轻 度 情 绪 改 变, 易 怒, 兴 奋 和 失 眠 多 数 患 者 经 对 症 处 理 后 可 减 轻 并 能 耐 受 (2) 部 分 患 者 有 不 同 程 度 的 抑 郁 表 现, 个 别 严 重 者 可 有 自 杀 倾 向 (3) 少 数 患 者 可 出 现 幻 觉 等 精 神 异 常 和 癫 痫 发 作 (1) 对 轻 症 一 般 反 应 可 先 对 症 治 疗, 如 用 镇 痛 剂 或 非 甾 体 抗 炎 药 物 缓 解 头

痛, 用 安 定 等 改 善 睡 眠 质 量 (2) 对 抑 郁 患 者 提 供 心 理 咨 询 和 评 估, 确 定 是 否 应 停 用 有 关 药 物 严 重 者 除 停 药 外, 应 予 抗 抑 郁 治 疗, 加 强 监 测 管 理 有 自 杀 风 险 者 最 好 住 院 治 疗 (3) 精 神 异 常 或 癫 痫 发 作 应 及 时 停 用 相 关 药 物, 给 予 维 生 素 B6(150~ 200mg/d), 提 供 精 神 病 咨 询, 确 定 是 否 给 予 抗 精 神 病 药 物 或 抗 癫 痫 治 疗 七 过 敏 反 应 几 乎 所 有 抗 结 核 药 均 有 可 能 发 生 过 敏 反 应 (1) 抗 结 核 药 物 导 致 严 重 过 敏 反 应 较 少 见 但 有 发 生, 包 括 过 敏 性 休 克 支 气 管 哮 喘 喉 头 水 肿 血 管 性 水 肿 大 范 围 皮 疹 水 泡 并 涉 及 黏 膜, 同 时 可 伴 有 高 热 肝 肾 功 能 和 血 像 异 常 等 (2) 轻 度 反 应 主 要 局 限 于 皮 肤 病 变, 治 疗 早 期 较 为 多 见, 包 括 瘙 痒 丘 疹, 多 发 生 在 胸 背 手 臂 和 颈 部 等 处, 一 般 无 全 身 症 状, 有 的 患 者 几 周 后 消 退 荨 麻 疹 常 在 停 用 相 关 药 物 后 消 失 (1) 对 严 重 的 过 敏 反 应 需 立 即 停 药, 住 院 救 治, 实 施 补 液, 早 期 足 量 短 程 应 用 糖 皮 质 激 素 必 要 时 使 用 肾 上 腺 素 等 抢 救 措 施 (2) 大 多 表 现 瘙 痒 丘 疹 的 轻 症 患 者, 可 继 续 治 疗 观 察, 并 予 苯 海 拉 明 扑 尔 敏 或 开 瑞 坦 等 抗 过 敏 治 疗, 避 免 进 食 易 过 敏 食 物, 一 般 患 者 可 逐 渐 好 转, 如 皮 疹 有 增 多 趋 势, 应 停 用 可 疑 药 物 (3) 如 发 生 荨 麻 疹, 一 般 先 停 用 可 疑 药 物 抗 过 敏 治 疗, 直 至 反 应 消 失 后, 可 从 小 剂 量 开 始 尝 试 脱 敏 治 疗 如 果 某 药 物 的 试 验 剂 量 引 起 反 应, 则 应 停 用 该 药 脱 敏 治 疗 应 在 有 条 件 的 医 疗 机 构 中 在 监 管 下 进 行 八 血 液 系 统 异 常 引 起 血 液 系 统 损 害 的 抗 结 核 药 常 见 有 利 福 平 吡 嗪 酰 胺 对 氨 基 水 杨 酸 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 和 异 烟 肼 等 表 现 为 红 细 胞 减 少, 白 细 胞 或 粒 细 胞 减 少 和 血 小 板 减 少 可 以 红 细 胞 系 损 害 或 白 细 胞 系 损 害 为 主 要 表 现, 也 可 表 现 为 全 血 细 胞 减 少

(1) 贫 血 : 引 起 贫 血 的 药 物 较 少, 主 要 为 利 奈 唑 胺, 有 时 可 引 起 严 重 贫 血 某 些 药 物 如 利 福 平 等 可 引 起 溶 血 性 贫 血, 常 突 然 发 生, 进 展 快, 血 红 蛋 白 迅 速 下 降, 可 发 生 急 性 肾 衰 竭 和 弥 漫 性 血 管 内 凝 血 (2) 白 细 胞 和 / 或 粒 细 胞 减 少 : 轻 者 无 症 状 或 有 乏 力, 易 感 冒, 重 者 白 细 胞 可 降 至 2.0 10 9 /L 以 下 (3) 血 小 板 减 少 : 表 现 为 皮 下 出 血 点, 牙 龈 出 血 或 其 他 出 血 倾 向 (1) 轻 度 异 常 可 应 用 利 血 生 鲨 肝 醇 等 密 切 观 察 血 像 变 化, 当 白 细 胞 低 于 3.0 10 9 /L, 血 小 板 低 于 70 10 9 /L 时, 应 停 用 可 疑 药 物, 给 予 升 白 细 胞 药 及 多 种 维 生 素, 有 过 敏 反 应 表 现 时 予 抗 过 敏 治 疗 (2) 当 发 生 急 性 溶 血 全 血 细 胞 减 少 或 白 细 胞 低 于 2.0 10 9 /L, 或 血 小 板 低 于 30 10 9 /L 时 应 采 取 救 治 措 施, 分 别 酌 情 给 予 输 用 少 量 新 鲜 血 或 成 份 血, 重 组 人 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子, 糖 皮 质 激 素 等 治 疗 出 现 血 红 蛋 白 尿 时 需 大 量 补 液 并 注 意 电 解 质 平 衡 九 肾 损 伤 所 有 氨 基 糖 苷 类 药 物 和 卷 曲 霉 素 均 有 可 能 对 肾 脏 产 生 毒 性, 也 可 导 致 电 解 质 紊 乱 其 他 药 物 如 利 福 平 乙 胺 丁 醇 和 对 氨 基 水 杨 酸 也 可 产 生 肾 损 害, 但 较 少 见 (1) 较 早 出 现 为 消 化 系 统 症 状, 表 现 为 厌 食 呕 吐, 严 重 者 明 显 乏 力, 全 身 浮 肿, 少 尿 甚 至 肾 功 能 衰 竭 (2) 实 验 室 检 查 表 现 为 蛋 白 尿, 管 型 尿 和 血 尿, 肾 功 能 不 全 时 血 尿 素 氮 和 肌 酐 升 高 (3) 电 解 质 紊 乱 以 卷 曲 霉 素 多 见, 可 在 治 疗 数 月 后 发 生, 表 现 为 低 钾, 低 镁 或 低 钙 血 症 氯 化 物 丢 失 可 能 导 致 碱 中 毒 2. 临 床 处 理 (1) 当 发 现 肾 损 伤 时 应 及 时 停 用 相 关 药 物, 适 量 补 液, 加 速 残 余 药 品 排 泄, 适 当 应 用 利 尿 剂 但 注 意 出 入 量 平 衡 (2) 严 重 肾 损 伤 应 住 院 观 察 治 疗, 急 性 肾 功 能 不 全 时 需 应 用 透 析 治 疗, 尽 快 排 除 有 害 物 质, 保 护 肾 功 能

(3) 当 发 现 低 钾 时, 应 同 时 检 测 镁 和 钙, 及 时 补 充 纠 正 血 钾 低 于 3.3mmol/L 时, 应 考 虑 静 脉 补 钾 并 住 院 观 察 十 肌 肉 关 节 疼 痛 引 起 肌 肉 和 关 节 痛 的 主 要 药 物 是 氟 喹 诺 酮 类 药 物 和 吡 嗪 酰 胺, 偶 见 于 异 烟 肼 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 和 乙 胺 丁 醇 氟 喹 诺 酮 类 药 物 可 损 害 儿 童 软 骨 并 影 响 其 发 育, 也 可 发 生 肌 腱 或 腱 鞘 炎 症, 出 现 肌 腱 断 裂 而 吡 嗪 酰 胺 的 代 谢 产 物 吡 嗪 酸 可 抑 制 尿 酸 排 泄, 使 血 尿 酸 增 高 (1) 氟 喹 诺 酮 类 药 物 损 害 儿 童 软 骨 表 现 为 关 节 痛, 影 响 活 动, 停 药 后 可 恢 复 发 生 肌 腱 炎 时 表 现 为 肌 腱 痛, 肿 胀, 严 重 时 可 发 生 肌 腱 断 裂 (2) 吡 嗪 酰 胺 使 血 尿 酸 升 高, 部 分 患 者 出 现 痛 风 样 关 节 炎, 关 节 肿 胀 疼 痛 强 直 和 活 动 受 限 (1) 当 出 现 血 尿 酸 升 高, 关 节 痛 不 明 显 时, 可 先 调 整 饮 食, 避 免 引 起 血 尿 酸 高 的 食 物 如 动 物 内 脏 海 鲜 和 啤 酒 等, 适 当 增 加 水 的 进 量 如 关 节 痛 较 明 显 可 考 虑 停 用 吡 嗪 酰 胺, 予 非 甾 体 抗 炎 药 对 症 治 疗 (2) 发 生 肌 腱 炎 症 时 需 停 用 相 关 药 物 并 予 非 甾 体 抗 炎 药 物, 减 轻 关 节 负 荷, 避 免 重 体 力 活 动 (3) 氟 喹 诺 酮 类 药 物 对 儿 童 慎 用, 对 已 应 用 者 如 出 现 关 节 痛 时 应 及 时 停 药 十 一 其 他 不 良 反 应 (1) 对 氨 基 水 杨 酸 和 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 可 导 致 甲 状 腺 功 能 减 退, 二 者 同 时 使 用 发 生 率 增 高 促 甲 状 腺 激 素 升 高 至 正 常 值 上 限 1.5 倍 时, 应 考 虑 使 用 甲 状 腺 激 素 替 代 治 疗 (2) 服 用 乙 硫 异 烟 胺 / 丙 硫 异 烟 胺 的 患 者, 口 腔 可 出 现 金 属 味, 流 涎 或 口 腔 炎 等, 也 可 使 男 性 乳 房 发 育, 女 性 泌 乳, 停 止 用 药 后 症 状 消 失 (3) 服 用 吡 嗪 酰 胺 氯 苯 吩 嗪 和 氟 喹 诺 酮 类 药 物 有 潜 在 性 光 毒 性 风 险, 阳 光 暴 晒 后 皮 肤 会 有 明 显 色 素 沉 着, 即 使 停 药 也 会 持 续 较 长 时 间