糖 署 立 基 隆 醫 院 * 台 大 醫 院 眼 科 部 游 建 章 楊 長 豪 * 前 言 由 於 社 會 型 態 及 生 活 習 慣 改 與 環 境 遷, 糖 盛 行 率 逐 年 上 升, 糖 是 開 發 中 及 已 開 發 國 家 失 明 主 要 原 因 之 一 估 計 目 前 全 世 界 有 超 過 3 億 人 口 患 有 糖, 尤 其 在 亞 洲 興 國 家, 其 中 有 1/3 在 印 度 及 中 國 而 根 據 世 界 衛 生 組 織 (WHO) 統 計 糖 患 比 沒 有 糖 人 高 出 10-20 倍 失 明 機 會 在 台 灣 糖 也 是 台 灣 中 老 年 失 明 最 重 要 原 因 而 不 是 第 一 型 或 第 二 型 糖 患 者, 都 會 受 到 糖 影 響 在 Wisconsin 糖 流 行 研 究 (wisconsin epidemiological study of diabetic retinopathy, WESDR) 發 現 糖 盛 行 率 在 第 一 型 糖 患 確 診 三 年 五 年 十 年 十 五 年 後, 分 別 為 8% 25% 60% 及 80%, 發 二 十 年 後 幾 乎 全 部 患 者 呈 現 不 同 程 度 反 觀 第 二 型 糖 患 者 於 診 斷 成 立 之 初, 就 有 21% 患 者 有, 而 且 在 發 二 十 年 後 則 有 60% 患 者 發 生 糖 對 眼 睛 影 響 甚 多, 主 要 是, 尤 其 以 增 殖 性 及 黃 斑 水 腫 最 會 危 及 力 糖 黃 斑 水 腫 造 成 力 損 傷 約 有 2.75%, 對 生 活 機 能 及 品 質 影 響 巨 大 糖 目 前 一 般 接 受 致 機 轉 如 下 : 糖 人 在 高 血 糖 狀 況 下, 會 經 由 polyol ( 聚 醇 ) 及 hexosamine( 己 糖 胺 ) 途 徑 會 合 成 diacylglycerol-prtein kinase C (DAG-PKC) 自 由 基 及 醣 化 產 物 (advanced glycosylation endproducts, AGEs) 而 這 些 正 是 糖 主 要 成 因 1,2 另 外, 有 許 多 研 究 顯 示, 發 炎 反 應 在 糖 致 機 轉 上 扮 演 重 要 角 色 3 而 這 些 途 徑 被 活 化 後 會 導 致 神 經 層 及 微 血 管 這 些 影 響 包 括 增 加 細 胞 凋 亡 神 經 膠 細 胞 活 化, 及 glutamate 代 謝 異 常 重 要 是 糖 患 在 血 管 被 臨 床 上 檢 查 到 之 前 即 有 覺 功 能 上 減 退 現 象, 利 用 電 生 理 檢 查 可 發 現 有 異 常 波 形 產 生 發 生 在 血 管 最 早 現 象 包 括 : 血 管 基 底 增 厚 內 皮 細 胞 受 損 內 皮 細 胞 連 結 破 壞 及 周 圍 細 胞 (pericyte) 減 少 周 圍 細 胞 和 內 皮 細 胞 相 接, 相 當 於 大 血 管 平 滑 肌 層 周 圍 細 胞 在 內 皮 細 胞 經 由 基 底 相 接 可 以 抑 制 內 皮 細 胞 增 生 如 果 周 圍 細 胞 受 損 會 因 transforming growth factor-β (TGF-β) 分 泌 使 微 血 管 血 管 張 力 調 節 異 常 及 引 起 內 皮 細 胞 增 生 4 在 臨 床 上, 我 們 可 觀 察 到 微 血 管 瘤 (microaneurysm) 及 點 狀 出 血, 這 就 是 基 底 型 糖 (BDR) 特 徵 之 一 當 內 皮 細 胞 受 傷 時, 內 皮 細 胞 會 合 成 血 管 擴 張 因 子 - 一 氧 化 氮 (NO) 增 厚 基 底 及 細 胞 之 間 連 結 被 破 壞 時, 微 血 管 會 滲 漏, 此 時 血 管 屏 障 就 被 破 壞 在 臨 床 上 可 以 觀 察 到 硬 性 滲 出 物, 表 示 血 液 中 成 份, 特 別 是 脂 質 及 蛋 白 質 滲 出 血 管 外 黃 斑 也 會 因 此 而 水 腫, 而 造 成 力 下 降 在 基 底 型 糖 時, 內 皮 細 胞 因 受 損, 反 而 會 分 泌 血 管 收 縮 物 質 而 一 氧 化 氮 會 被 醣 化 產 物 吸 收, 如 此 造 成 血 管 收 縮, 進 一 步 形 成 組 織 缺 氧 當 疾 進 行 下 去, 內 皮 細 胞 數 目 會 減 少, 微 血 管 因 為 增 厚 基 底 會 容 易 栓 塞 及 白 血 球 累 積, 進 一 步 會 使 組 織 缺 氧 惡 化 臨 床 上 38 2012 年 第 56 卷 第 11 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊
可 以 看 到 軟 性 滲 出 物 (cotton-wool spots) 即 是 缺 血 表 現 擴 張 微 血 管 及 動 脈 靜 脈 之 間 交 通 形 成 內 微 血 管 異 常 另 外, 靜 脈 會 擴 張 扭 曲, 動 脈 會 窄 阻 塞, 最 終 進 展 就 形 成 增 殖 型 糖 (PDR) 因 此, 血 管 血 管 發 炎 血 管 阻 塞 生 血 管 形 成, 是 PDR 形 成 過 程 糖 內 科 情 控 制 糖 控 制 及 併 發 症 臨 床 試 驗 (Diabetes Control and Complications Trial, DCCT) 發 現 嚴 格 血 糖 控 制 可 以 降 低 發 生 率 達 76%, 糖 惡 化 機 會 達 63%, 黃 斑 水 腫 發 生 機 會 達 23%, 及 56% 需 要 雷 射 機 會, 而 且 這 種 效 果 可 持 續 四 年 之 久 相 似 結 果 也 在 UKPDS 研 究 報 告 中 顯 示 最 近 研 究 也 顯 示, 持 續 性 黃 斑 水 腫 和 醣 化 血 色 素 有 直 接 相 關 貧 血 和 高 危 險 性 PDR 有 直 接 關 係, 因 此, 矯 正 貧 血 對 PDR 控 制 是 很 重 要 早 期 糖 研 究 (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study,ETDRS) 說 明 血 液 中 膽 固 醇 及 低 密 度 脂 蛋 白 (LDL) 和 硬 性 滲 出 物 嚴 重 程 度 有 直 接 關 係, 且 是 形 成 黃 斑 下 纖 維 化 主 要 因 子 因 此 atorvastatin( 膽 固 醇 形 成 抑 制 劑 ) 已 被 用 於 廣 泛 黃 斑 水 腫 5 蛋 白 和 PDR 惡 化 在 一 些 研 究 中 被 報 告 有 相 關, 所 以 利 用 血 管 收 縮 素 轉 換 酶 (angiotensin-conversing enzyme, ACE) 抑 制 劑 或 angiotension 受 體 抑 制 劑, 甚 至 血 液 透 析 腎 可 以 穩 定 6 雷 射 光 凝 固 : 雷 射 光 凝 固 適 應 症 是 黄 斑 水 腫 及 高 危 險 性 PDR 但 如 果 有 下 列 因 素 存 在 會 加 速 BDR 或 早 期 PDR 人 惡 化 成 PDR 則 須 接 受 光 凝 固 : 懷 孕 腎 心 衰 竭 冠 狀 動 脈 疾 曾 經 接 受 白 內 障 手 及 後 囊 雷 射 切 開 血 糖 控 制 不 良 第 二 型 糖 人 最 近 接 受 胰 島 素 及 人 不 能 定 期 門 診 追 蹤 者 糖 黃 斑 部 雷 射 主 要 是 針 對 黃 斑 水 腫, 在 黃 斑 微 血 管 瘤 及 黃 斑 中 心 外 圍 施 予 光 凝 固 ETDRS 研 究 發 現, 直 接 對 微 血 管 瘤 雷 射, 及 黃 斑 水 腫 及 微 血 管 阻 塞 部 位 進 行 栅 狀 (grid) 雷 射, 可 以 阻 止 中 度 以 上 力 損 失 (ETDRS 力 表 損 失 15 字 以 上 ) 達 24% 這 樣 黃 斑 雷 射 可 以 在 4-6 個 月 後 再 重 覆 一 次 ETDRS 也 發 現 對 於 高 危 險 性 PDR 應 施 予 全 雷 射 因 全 雷 射 可 能 會 惡 化 黃 斑 水 腫, 所 以 在 全 雷 射 之 後 最 好 補 作 黃 斑 雷 射 以 減 少 黃 斑 水 腫 發 生 機 會 糖 研 究 (Diabetic Retinopathy Study, DRS) 也 發 現 全 雷 射 可 預 防 人 二 至 四 年 內 力 損 失 達 50% 以 上 對 於 高 危 險 性 PDR 人 全 雷 射 可 使 嚴 重 力 損 失 從 26% 降 至 11% 在 接 受 全 雷 射 後, 門 診 追 蹤 如 果 殘 留 生 血 管 或 雷 射 沒 打 到 區 域 可 以 在 先 前 雷 射 點 之 間 再 補 雷 射 現 今 有 掃 描 式 雷 射 (patterned scanning laser photocoagulation, PASCAL) 可 以 一 次 同 時 作 多 點 雷 射, 是 很 方 便 設 計 坦 部 玻 璃 體 切 除 手 ( p a r s - p l a n a vitrectomy, PPV) 廣 泛 用 於 糖 所 引 發 併 發 症 主 要 適 應 症 包 括 : 無 法 吸 收 2012 年 第 56 卷 第 11 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊 39
玻 璃 體 出 血, 影 響 或 將 影 響 黃 斑 部 牽 引 性 剝 離, 或 同 時 合 併 裂 孔 性 剝 離 其 他 適 應 症 包 括 : 合 併 厚 且 黏 後 部 玻 璃 體 黃 斑 部 水 腫, 牽 引 性 黃 斑 異 位, 前 增 生, 嚴 重 黃 斑 前 出 血, 生 血 管 青 光 眼 合 併 玻 璃 體 混 濁, 及 血 影 細 胞 性 青 光 眼 (ghost cell glaucoma) 糖 玻 璃 體 切 除 研 究 (Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study, DRVS) 顯 示 7, 力 在 20/400 以 上, 早 期 玻 璃 體 切 除 手 並 無 好 處 但 力 小 於 5/200 且 持 續 六 個 月 以 上, 則 對 第 一 型 糖 患 雙 側 性 或 只 剩 單 眼 患 有 好 處 但 如 果 力 已 只 剩 下 光 覺 患 者, 則 應 立 即 接 受 玻 璃 體 手 隨 著 手 器 械 及 技 進 步, 玻 璃 體 切 除 手 適 應 症 已 擴 展 到 包 括 廣 泛 性 水 腫 合 併 厚 且 黏 後 部 玻 璃 體 時, 因 在 手 時 可 同 時 移 除 玻 璃 體 黃 斑 牽 引, 又 可 清 除 玻 璃 體 中 血 管 增 生 因 子 及 發 炎 因 子 等, 進 一 步 改 善 黃 斑 水 腫 如 果 同 時 在 手 時 合 併 移 除 內 限 (internal limiting membrane, ILM), 會 有 更 好 效 果 糖 抗 血 管 增 生 因 子 目 前 許 多 糖 併 發 症 大 多 因 為 血 管 導 致 組 織 缺 氧, 缺 氧 組 織 會 釋 放 血 管 增 生 因 子 其 中, 糖 為 最 典 型 例 子 而 在 血 管 生 因 子 中, 血 管 內 皮 細 胞 增 生 因 子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 是 最 重 要 因 子 之 一 VEGF 主 要 由 色 素 上 皮 細 胞 血 管 周 圍 細 胞 及 血 管 內 皮 細 胞 所 分 泌 VEGF 也 會 引 起 發 炎 及 細 胞 間 黏 合 因 子 -1(ICAM-1) 表 現, 同 時 導 致 血 管 內 白 血 球 滯 留, 進 一 步 惡 化 微 血 管 阻 塞 因 此 抑 制 VEGF 可 以 預 防 血 管 增 生 及 血 流 異 常 類 固 醇 被 報 告 可 以 抑 制 VEGF 表 現, 類 固 醇 可 能 經 由 抑 制 發 炎 因 子, 如 色 素 上 皮 生 長 因 子 或 血 小 板 活 化 因 子 8, 也 可 能 經 由 防 止 血 液 屏 障 破 壞 來 下 降 VEGF 產 生 綜 合 以 上, 最 近 玻 璃 體 內 注 射 抗 VEGF 藥 物 對 於 廣 泛 水 腫 及 增 生 血 管 退 縮 可 以 得 到 很 好 效 果 如 pegaptanib sodium (Macugen) ranibizumab (Lucentis) 及 bevacizumab (Avastin) 其 中 利 用 眼 球 內 注 射 類 固 醇 或 血 管 增 生 因 子 抑 制 劑 (anti-vegf) 來 黃 斑 部 水 腫 及 抑 制 增 殖 性 糖 生 血 管 甚 至 是 玻 璃 體 出 血 是 較 受 重 與 熱 門 方 式 因 此 近 來 多 種 抗 血 管 內 皮 生 長 素 如 樂 舒 晴 (Ranibizumab, lucentis), 癌 思 停 (Bevacizumab,avastin) macugen (Pegaptanib) 及 Aflibercept (VEGF-Trap) 均 有 研 究 結 果 顯 示, 能 有 效 地 減 少 黃 斑 水 腫 並 有 改 善 力 可 能 性 9-12, 其 中 樂 舒 晴 已 被 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 (FDA) 及 台 灣 衛 生 署 核 准 作 用 於 糖 黃 斑 水 腫 抗 血 管 內 皮 生 長 素 (Anti-VEGF) 使 用 最 大 問 題 是 需 重 複 注 射 與 價 格 高 昂 而 Avastin 也 是 抗 VEGF 藥 物 之 一, 原 有 用 於 大 腸 癌, 用 來 玻 璃 體 內 注 射 為 適 應 症 仿 單 外 使 用, 但 價 格 相 對 便 宜 很 多 根 據 研 究, 發 現 Avastin 和 其 他 抗 VEGF 藥 物 效 果 相 當 13 但 需 注 意 血 中 藥 物 濃 度 眼 球 內 注 射 主 要 併 發 症 為 : 眼 內 感 染, 剝 離 等, 但 發 生 率 很 低 而 對 於 有 心 血 管 疾, 或 有 中 風 史 或 危 險 人 建 議 不 適 40 2012 年 第 56 卷 第 11 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊
合 使 用 因 此, 在 使 用 時 需 與 患 詳 細 告 知, 並 簽 同 意 書 另 外 研 究 發 現 玻 璃 體 內 注 射 或 後 Tenon 氏 囊 下 (post-subtenon) 注 射 類 固 醇 Triamcinolone 可 以 改 善 黃 斑 水 腫 及 血 管 增 生 對 於 糖 黃 斑 部 水 腫, 眼 球 內 注 射 類 固 醇 效 果 可 能 優 於 Anti-VEGF, 需 注 意 是 眼 球 內 類 固 醇 注 射 會 有 較 高 眼 壓 上 升 及 產 生 白 內 障 機 會 只 是 這 兩 種 藥 物 注 射 對 於 黃 斑 部 水 腫 效 果 是 暫 時 性, 黃 斑 部 水 腫 可 能 在 數 個 月 再 次 發 生 最 近 另 一 種 長 效 緩 釋 型 Dexamethasone intravitreal implant (Ozurdex) 試 驗 結 果 顯 示 可 有 效 減 少 水 腫 並 提 升 力, 副 作 用 較 Triamcinolone 少, 也 許 是 將 來 另 一 種 不 錯 選 擇 14 口 服 藥 物 已 發 生 黃 斑 部 水 腫 或 PDR 併 發 症 時, 雷 射 及 玻 璃 體 切 除 手 都 是 標 方 法, 無 法 恢 復 受 傷 功 能 然 而, 如 果 能 在 糖 發 生 後 但 尚 未 惡 化 時, 血 管 生 作 用 能 被 中 止, 那 麼 就 可 防 止 人 力 受 傷 害 這 些 就 是 屬 於 本 辦 法 有 許 多 研 究 都 在 針 對 PDR 之 前 血 管 發 炎 進 行 研 究 其 中,Protein kinase C(PKC) 在 調 節 血 管 滲 透 度 有 關, 同 時,PKC 也 是 VEGF 重 要 調 節 因 子 口 服 PKC-β 抑 制 劑 如 ruboxistaurin 對 於 BDR 人 雖 然 不 能 減 少 進 展 到 PDR, 但 對 人 力 損 失 有 降 低 效 果, 同 時 也 會 改 善 黃 斑 水 腫 程 度 15 Aldose reductase 在 polyol 途 徑 產 生 sorbitol 上 扮 演 重 要 角 色 而 sorbitol 疊 積 會 造 成 血 管 周 圍 細 胞 及 細 胞 傷 害, 因 此 aldose reductase 抑 制 劑 如 sorbinil ponalrestat 及 tolrestat, 可 以 減 少 微 血 管 細 胞 死 亡 微 血 管 瘤 及 微 血 管 滲 漏, 但 此 些 藥 仍 在 臨 床 試 驗 中 16 Cyclooxygenase-2 (COX-2) 可 以 經 由 prostanoids 刺 激 VEGF 表 現, 進 一 步 增 加 內 皮 細 胞 增 生 因 此,COX-2 抑 制 劑 可 以 減 少 血 管 生 情 況 Angiotensin II 會 刺 激 VEGF 表 現, 因 此 angiotensin II 受 器 抑 制 劑 對 PDR 有 防 止 惡 化 作 用 17, 目 前 這 些 藥 物 都 在 臨 床 試 驗 階 段 近 來 F I E L D 及 A C C O R D 研 究 報 告 指 出 降 血 脂 藥 物 Fenofibrate 使 用 可 減 少 雷 射 糖 及 黃 斑 水 腫 需 求 性 而 FIELD 研 究 發 現,fenofibrate 可 以 減 少 糖 需 要 雷 射 可 能 性 18 Fenofibrate 可 以 減 少 黃 斑 水 腫 需 要 雷 射 達 31%, 減 少 需 要 雷 射 PDR 達 30% 這 樣 結 果 跟 ACCORD 研 究 是 一 致, 進 一 步 證 實 fenofibrate 確 實 可 以 減 緩 糖 惡 化 19 在 ACCORD 研 究 中 指 出, 嚴 格 血 脂 肪 控 制 和 血 糖 控 制, 可 以 減 緩 糖 惡 化 速 度, 而 嚴 格 血 壓 控 制 則 否 此 外 在 接 受 雷 射 這 群 糖 患 者 中, 和 不 需 接 受 雷 射 糖 患 者 相 比, 前 者 有 較 差 血 糖 和 血 壓 控 制 和 較 多 糖 微 小 血 管 值 得 注 意 一 是 fenofibrate 減 少 需 要 進 行 雷 射 和 血 脂 肪 化 似 乎 無 關, 而 是 可 能 藉 由 抑 制 血 管 增 生 因 子 VEGF 作 用, 進 而 減 少 血 管 生, 發 炎 和 細 胞 遷 移, 或 者 是 藉 由 其 它 作 用 機 制 研 究 者 推 使 用 fenofibrate 能 減 少 雷 射 減 少 2012 年 第 56 卷 第 11 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊 41
截 肢 風 險 減 緩 白 蛋 白 惡 化 可 能 作 用 機 制 如 下 :( 一 )Fenofibrate 具 有 抗 發 炎 和 抗 氧 化 能 力 :Fenofibrate 可 以 降 低 血 液 中 丙 二 醛 (malondialdehyde) 濃 度, 而 丙 二 醛 是 氧 化 壓 力 一 個 重 要 指 標, 且 其 濃 度 化 也 和 三 酸 甘 油 脂 化 呈 現 正 相 關 關 係 反 之,Statin 並 沒 有 見 到 如 此 現 象 ( 二 ) Fenofibrate 改 善 內 皮 功 能 :Fenofibrate 可 以 促 進 AMP- 活 化 蛋 白 激 (AMP-activated protein kinase; AMPK), 磷 酸 化 內 皮 細 胞 一 氧 化 氮 合 成 酶 (Endothelial nitric oxide synthase; enos), 增 加 一 氧 化 氮 產 生, 而 進 一 步 去 保 護 內 皮 功 能 和 抑 制 粥 狀 硬 化 它 同 時 可 減 少 動 脈 硬 度 和 改 善 代 表 內 皮 功 能 指 標, 例 如 細 胞 間 黏 附 因 子 (intercellular adhesion molecule-1; ICAM-1) 血 管 細 胞 黏 附 因 子 (vascular cellular adhesion molecule- 1;VCAM-1) 腫 瘤 壞 死 因 子 -α(tumor necrosis factor-α; TNF-α) 介 白 素 -6 (interleukin-6; IL-6) 等 ( 三 )Fenofibrate 具 有 神 經 保 護 作 用 : 在 小 鼠 動 物 實 驗 上 fenofibrate 可 以 減 少 缺 血 性 腦 中 風 不 良 後 果, 而 這 改 善 情 形 和 血 脂 肪 代 謝 無 關, 而 是 透 過 peroxisome proliferatoractivated receptor-α (PPAR-α) 活 化, 因 其 在 PPAR-α 缺 失 小 鼠 身 上 看 不 到 這 樣 神 經 保 護 作 用 綜 合 以 上 幾 點 作 用 機 制, 或 許 纖 維 酸 類 藥 物 對 微 小 血 管 保 護, 不 僅 是 增 加 HDL-C 和 降 低 三 酸 甘 油 脂 改 善 血 脂 作 用 而 已 20 至 於 fenofibrate 使 用 起 來 安 全 性, 在 FIELD 研 究 中 並 沒 有 橫 紋 肌 溶 解 症 例 報 告 在 2005 年 FIELD 研 究 對 心 血 管 影 響 結 果 出 爐 後, 說 明 纖 維 酸 類 藥 物 以 目 前 證 據 來 講 不 足 以 取 代 Statin 對 心 血 管 疾 初 級 或 次 級 預 防 那 麼 是 否 可 以 Statin 再 加 上 纖 維 酸 類 藥 物 去 得 到 更 好 血 脂 肪 控 制 和 心 血 管 疾 預 防 效 果 呢? ACCORD 研 究 指 出, 同 時 使 用 simvastatin 和 fenofibrate 雖 並 不 會 比 單 獨 使 用 simavastatin 者, 更 降 低 心 血 管 疾 發 生 率, 但 在 LDL-C 已 達 目 標 但 有 其 它 血 脂 異 常 ( 如 高 三 酸 甘 油 脂 和 低 HDL-C) 糖 患 者 身 上, 卻 可 以 進 一 步 減 少 31% 所 有 心 血 管 疾 發 生 率 另 外 於 合 併 使 用 fenofibrate 之 患, 可 以 減 少 白 蛋 白 和 減 緩 糖 惡 化, 而 且 其 使 用 上 是 安 全, 不 會 增 加 橫 紋 肌 溶 解 症, 肌 炎 或 其 它 嚴 重 副 作 用 顯 然 於 ACCORD 研 究 結 果, 再 次 發 現 Statin 再 加 上 fenofibrate 對 小 血 管 併 發 症 益 處, 雖 其 詳 細 作 用 機 轉 仍 需 要 更 進 一 步 研 究 證 實 參 考 文 獻 1. Yamagishi SK, Nakamura, Matsui T: Advanced glycation end products (AGEs) and their receptor (RAGE) system in diabetic retinopathy. Curr Drug Discov Technol 2006; 3: 83-8. 2. Kakehashi A, Inoda S, Maneuda C, et al: Relationship among VEGF, VEGF receptor, AGEs, and macrophages in proliferative diabetic retinopathy. Diabetes Res Clin Pract 2008;79: 438-45. 3. Adamis AP: Is diabetic retinopathy an inflammatory disease? Br J Ophthalmol 2002; 86: 363-5. 4. Gacka M, Adamiec J: The role of transforming growth factor-beta in the pathogenesis of diabetic retinopathy. Przegl Lek 2006; 63: 296-8. 42 2012 年 第 56 卷 第 11 期 台 北 市 醫 師 公 會 會 刊
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