心 力 衰 竭 再 同 步 化 治 疗 慢 性 心 力 衰 竭 适 应 证 进 展 作 者 : 华 伟 ( 中 国 医 学 科 学 院 阜 外 心 血 管 病 医 院 ) 心 脏 再 同 步 治 疗 (CRT) 已 成 为 当 下 心 力 衰 竭 非 药 物 治 疗 的 一 线 选 择 一 系 列 大 规 模 临 床 试 验 以 及 我 们 亲 身 的 临 床 实 践 都 证 实 了 CRT 在 改 善 心 力 衰 竭 患 者 症 状, 降 低 发 病 率 和 死 亡 率 的 卓 越 疗 效 然 而, 目 前 仍 有 一 些 问 题 尚 待 解 决, 尤 为 突 出 的 是 CRT 较 高 的 无 反 应 率 应 用 不 同 判 断 标 准, 比 如 临 床 标 准 ( 纽 约 心 功 能 分 级 或 6 分 钟 步 行 距 离 的 改 善 ) 或 心 脏 超 声 标 准 ( 左 室 收 缩 末 容 积 的 降 低 或 左 室 射 血 分 数 的 增 加 ),CRT 无 反 应 率 可 达 20%~30% 因 此, 提 高 CRT 反 应 率, 增 加 CRT 效 价 成 为 迫 切 需 要 解 决 的 问 题 而 CRT 适 应 证 的 合 理 选 择 最 为 重 要 1 心 力 衰 竭 起 搏 治 疗 的 发 展 历 程 心 脏 起 搏 用 于 治 疗 心 力 衰 竭 已 有 二 十 年 的 历 史, 发 展 过 程 可 分 为 五 个 阶 段 : 1.1 第 一 阶 段 1990 年 Hochleitner 提 出 使 用 双 心 腔 起 搏 及 短 AV 间 期 可 以 改 善 心 功 能, 标 志 着 心 脏 起 搏 治 疗 心 力 衰 竭 时 代 的 开 始 1998 年 美 国 心 脏 病 学 会 / 美 国 心 脏 协 会 (ACC/AHA) 起 搏 指 南 中 将 药 物 难 治 性 心 力 衰 竭 列 为 起 搏 的 Ⅱb 类 适 应 证, 但 在 2000 年 北 美 心 脏 起 搏 和 电 生 理 学 会 (NASPE) 最 终 否 定 它 的 疗 效 1.2 第 二 阶 段 1998 年 Daubert 首 先 成 功 的 经 心 脏 静 脉 植 入 了 左 心 室 心 外 膜 起 搏 电 极 导 线, 实 现 了 左 右 双 心 室 同 步 起 搏 2001 年, 第 一 个 商 用 双 心 室 起 搏 装 置 在 美 国 问 世, 期 间 及 此 后 进 行 了 多 个 临 床 试 验, 其 结 果 证 明 双 心 室 同 步 起 搏 可 以 改 善 伴 有 QRS 时 限 延 长 心 力 衰 竭 患 者 的 心 功 能, 提 高 其 生 活 质 量 为 此,2002 年 ACC/AHA/NASPE 将 QRS 时 限 延 长 的 心 力 衰 竭 列 为 双 心 室 同 步 起 搏 的 Ⅱa 类 适 应 证 1.3 第 三 阶 段 2003 年 JAMA 发 表 的 荟 萃 分 析 2003 年 的 COMPANION 和 2005 年 CARE-HF 研 究 表 明,CRT 不 但 能 改 善 心 力 衰 竭 患 者 症 状 减 少 住 院 率, 同 时 也 能 明 显 降 低 心 力 衰 竭 患 者 的 死 亡 率 基 于 此,2005 年 欧 洲 心 脏 病 学 会 (ESC) 和 ACC/AHA 制 定 的 心 力 衰 竭 治 疗 指 南 相 继 将 部 分 合 并 心 脏 不 同 步 的 心 力 衰 竭 列 为 CRT 的 Ⅰ 类 适 应 证 1.4 第 四 阶 段 2007 年 ESC 心 脏 起 搏 和 再 同 步 治 疗 指 南 和 2008 年 ACC/AHA/HRS 心 脏 节 律 异 常 器 械 治 疗 指 南 均 将 心 功 能 不 全 LVEF 下 降 且 QRS 时 限 延 长 的 患 者 列 为 CRT 治 疗 的 I 类 适 应 证, 再 次
充 分 肯 定 了 CRT 的 治 疗 意 义 同 时, 基 于 日 益 丰 富 的 循 证 医 学 证 据, 就 房 颤 患 者 起 搏 依 赖 患 者 CRT-D 等 特 定 人 群 的 适 应 证 进 行 了 界 定, 进 一 步 扩 大 了 CRT 的 适 应 人 群, 拓 展 了 CRT 的 适 应 范 畴 2010 年 欧 洲 心 脏 病 学 会 对 心 脏 再 同 步 治 疗 心 力 衰 竭 指 南 进 行 了 更 新, 关 键 在 于 提 升 了 轻 度 心 力 衰 竭 患 者 的 推 荐 级 别 1.5 第 五 阶 段 2012 年 ESC 急 性 和 慢 性 心 力 衰 竭 的 诊 断 与 治 疗 指 南, 对 2010 年 版 欧 洲 心 力 衰 竭 器 械 治 疗 指 南 进 行 了 分 层 细 化 ( 如 对 NYHA 分 级 III-IV 级 患 者 及 II 级 患 者, 按 照 QRS 形 态 为 完 全 性 左 束 支 阻 滞 (LBBB) 还 是 非 LBBB 进 行 分 层 推 荐 ), 特 点 是 对 适 应 证 把 握 更 加 严 格 遵 照 临 床 试 验 人 群 实 际 临 床 特 征, 降 低 了 房 颤 患 者 起 搏 依 赖 患 者 适 应 证 推 荐 级 别 2 CRT 的 适 应 证 发 展 历 程 CRT 的 适 应 证 经 历 了 由 相 对 适 应 证 至 绝 对 适 应 证, 由 中 重 度 心 衰 人 群 到 轻 度 心 衰 人 群, 进 而 拓 展 到 心 房 颤 动 和 具 有 传 统 起 搏 器 适 应 证 人 群 的 发 展 历 程 2.1 2002 年 ACC/AHA/NASPE 心 脏 起 搏 治 疗 指 南 2002 年 10 月,ACC/AHA/NASPE 发 表 的 心 脏 起 搏 器 临 床 应 用 指 南 中 规 定 CRT 的 IIa 类 适 应 证 :NYHA 心 功 能 分 级 ⅢⅣ 级, 伴 有 心 室 内 传 导 阻 滞,QRS 时 限 130ms, LVEDD 55mm, LVEF 35% 2.2 2005 年 ACC/AHA 心 力 衰 竭 治 疗 指 南 2005 年 8 月, 美 国 ACC/AHA 在 修 订 的 成 人 心 力 衰 竭 诊 断 与 治 疗 指 南 中 的 Ⅰ 类 适 应 证 : 对 于 现 时 或 之 前 有 症 状 并 伴 有 LVEF 下 降 的 患 者, 除 非 有 禁 忌 症, 凡 是 符 合 以 下 条 件 者 均 应 得 到 心 脏 再 同 步 治 疗 :LVEF 35%, 窦 性 节 律, 尽 管 使 用 了 指 南 推 荐 的 充 分 的 药 物 治 疗,NYHA 心 功 能 分 级 Ⅲ 级 或 不 必 卧 床 的 Ⅳ 级 症 状, 心 脏 不 同 步, 即 QRS 时 限 >120ms 2.3 2008 年 ACC/AHA/HRS 心 脏 节 律 异 常 器 械 治 疗 指 南 ACC/AHA/HRS 于 2008 年 5 月 正 式 公 布 了 2008 年 心 脏 节 律 异 常 装 置 治 疗 指 南 指 南 提 高 CRT 的 治 疗 地 位 为 I 类 适 应 证, 提 升 了 CRT-D 的 应 用 地 位, 拓 展 了 CRT 在 房 颤 和 起 搏 依 赖 患 者 的 应 用 范 畴, 描 述 如 下 : I 类 适 应 证 : 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA 心 功 能 III 级 或 IV 级 的 心 力 衰 竭 患 者, 符 合 LVEF 35% QRS 时 限 120ms 窦 性 心 律 者 应 植 入 有 / 无 ICD 功 能 的 CRT( 证 据 水 平 :A) IIa 类 适 应 证 : (1) 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA 心 功 能 III 级 或 IV 级 的 心 力 衰 竭 患 者, 符 合 LVEF 35% QRS 时 限 120ms 但 系 心 房 颤 动 节 律 者 可 考 虑 植 入 有 / 无 ICD 功 能 的 CRT( 证 据 水 平 :B) (2) 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 LVEF 35% NYHA 心 功 能 III 级 或 IV 级 的 心 力 衰 竭 患 者,
若 长 期 依 赖 心 室 起 搏, 接 受 CRT 治 疗 是 合 理 的 ( 证 据 水 平 :C) IIb 类 适 应 证 : 充 分 的 药 物 治 疗 基 础 上 LVEF 35% NYHA 心 功 能 I 或 II 级 的 心 力 衰 竭 患 者, 在 植 入 永 久 起 搏 器 或 ICD 时 若 预 期 需 长 期 心 室 起 搏 可 考 虑 植 入 CRT( 证 据 水 平 :C) 2.4 2011 年 美 国 心 力 衰 竭 学 会 关 于 心 脏 再 同 步 治 疗 指 征 I 类 适 应 证 的 人 群 通 常 定 义 为 NYHA 心 功 能 III 级 或 IV 级 窦 性 心 律 QRS 120ms 的 中 重 度 心 力 衰 竭 患 者 而 就 轻 中 度 心 功 能 不 全 房 颤 律 患 者 等 亚 组 人 群, 因 循 证 证 据 尚 不 充 足, 其 CRT 推 荐 级 别 尚 有 待 商 榷 随 着 临 床 试 验 的 深 入 开 展, 尤 其 是 REVERSE MADIT-CRT 等 研 究 结 果 的 出 台, 针 对 亚 组 人 群 的 CRT 疗 效 究 竟 如 何 变 得 日 益 明 朗 基 于 此,2011 年 美 国 心 力 衰 竭 学 会 就 CRT 指 征 进 行 了 更 新, 其 重 点 在 于 提 升 了 轻 度 心 功 能 不 全 患 者 的 CRT 推 荐 级 别, 具 体 如 下 : (1) 需 要 (I 类 适 应 证 ): 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA 心 功 能 II~III 级 LVEF 35% 非 右 束 支 阻 滞 导 致 的 QRS 150ms 窦 性 心 律 者 的 中 重 度 心 力 衰 竭 患 者 需 植 入 CRT( 证 据 水 平 : A) (2) 可 考 虑 (IIb 类 适 应 证 ) a)1.2.1 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA 心 功 能 IV 级 QRS 150ms LVEF 35% 的 心 力 衰 竭 患 者 可 考 虑 植 入 CRT( 证 据 水 平 :B) b)1.2.2 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA 心 功 能 II~IV 级 120ms QRS <150ms LVEF 35% 的 心 力 衰 竭 患 者 可 考 虑 植 入 CRT( 证 据 水 平 :B) c)1.2.3 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA 心 功 能 II~III 级 QRS 120ms LVEF 35% 房 颤 心 律 的 心 力 衰 竭 患 者, 可 考 虑 植 入 CRT( 证 据 水 平 :B) d) 需 要 起 搏 治 疗 的 LVEF 减 低 患 者, 若 预 期 需 长 期 心 室 起 搏 可 考 虑 双 心 室 起 搏 ( 证 据 水 平 :C) 2.5 2012 年 ESC 急 性 和 慢 性 心 力 衰 竭 诊 断 与 治 疗 指 南 2012 年 5 月 欧 洲 心 脏 病 学 会 (ESC) 公 布 了 最 新 的 急 性 和 慢 性 心 力 衰 竭 诊 断 与 治 疗 指 南 新 版 指 南 对 心 力 衰 竭 患 者 心 脏 再 同 步 治 疗 (CRT) 相 关 内 容 进 行 了 修 订, 主 要 从 以 下 四 个 方 面 进 行 论 述 (1) 对 中 重 度 心 衰 患 者, 也 就 是 NYHA 分 级 III-IV 级 的 心 衰 患 者,CRT-P/D 治 疗 获 益 证 据 确 凿 COMPANION 和 CARE-HF 研 究 是 两 个 最 为 关 键 的 前 瞻 性 随 机 临 床 试 验 研 究 证 实, CRT-P/D 治 疗 可 以 降 低 中 重 度 心 衰 患 者 的 全 因 死 亡 率 和 心 衰 再 住 院 率, 这 一 获 益 独 立 于 传 统 药 物 治 疗 的 获 益 不 过 既 往 指 南 对 CRT 治 疗 I 类 适 应 证 人 群 的 QRS 形 态 未 做 具 体 分 类, 只 要 QRS 时 限 120ms, 不 论 是 完 全 性 左 束 支 阻 滞 (LBBB) 完 全 性 右 束 支 阻 滞 (RBBB), 还 是 室 内 阻 滞, 均 符 合 CRT-P/D 植 入 I 类 适 应 证 但 越 来 越 多 的 证 据 表 明,CRT 获 益 不 仅 与 QRS 时 限 有 关, 而 且 与 QRS 形 态 直 接 相 关 虽 然 指 南 参 考 的 临 床 研 究 入 选 标 准 大 多 为 大 于 120ms, 但 所 有 临 床 试 验 中 实 际 QRS 时 限 中 位 数 为 165ms, 且 CRT 获 益 随 QRS 时 限 增 宽 而 增 加 此 外, 对 于 COMPANION 和 CARE-HF 研 究 进 行 亚 组 分 析 发 现,RBBB 患 者 或 室 内 阻 滞 患 者 无 明 显 临 床 获 益 因 此,2012 年 新 版 指 南 根 据 入 选 患 者 QRS 形 态 是 否 为 LBBB, 对 QRS 时 限 要 求 不 同 LBBB 患 者 要 求 QRS 120ms, 推 荐 等 级 为 I 类, 而 非 LBBB 患 者 要 求 QRS 150ms, 因 为 临 床 获 益 有 限, 推 荐 等 级 降 为 IIa 类 具 体 如 下 : 下 列 患 者 应 予 CRT 治 疗, 优 选 CRT-D 治 疗, 包
括 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA II 级 窦 性 节 律 QRS 130ms LBBB 图 形 EF 30% 预 期 生 存 >1 年 (I 类 推 荐,A 级 证 据 ); 窦 性 心 律 QRS 150ms( 不 论 QRS 形 态 ) EF 30% 预 期 生 存 >1 年 (IIa 类 推 荐,A 级 证 据 ) (2) 对 轻 中 度 心 衰 患 者, 也 就 是 NYHA 分 级 II-III 级 的 心 衰 患 者,CRT-P/D 治 疗 获 益 也 得 到 确 认 2009 和 2010 年 新 英 格 兰 医 学 杂 志 分 别 公 布 了 MADIT-CRT 和 RAFT 两 项 大 型 随 机 对 照 临 床 研 究 结 果,CRT 治 疗 不 仅 改 善 NYHA II 级 心 衰 患 者 的 心 衰 症 状 和 生 活 质 量, 而 且 降 低 一 级 复 合 终 点 死 亡 或 心 衰 住 院 (MADIT-CRT 为 心 衰 事 件 ) 风 险 (MADIT-CRT 研 究 RRR 为 34%,RAFT 为 25%) 基 于 上 述 研 究,2012 年 新 版 指 南 建 议 是 : 下 列 患 者 应 予 CRT 治 疗, 优 选 CRT-D 治 疗, 包 括 最 佳 药 物 治 疗 基 础 上 NYHA II 级 窦 性 节 律 QRS 130ms LBBB 图 形 EF 30% 预 期 生 存 >1 年 (I 类 推 荐,A 级 证 据 ); 窦 性 心 律 QRS 150ms( 不 论 QRS 形 态 ) EF 30% 预 期 生 存 >1 年 (IIa 类 推 荐,A 级 证 据 ) 与 2010 年 版 心 力 衰 竭 器 械 治 疗 指 南 区 别 在 于 :1) 根 据 QRS 形 态 分 层 处 理 :LBBB 心 衰 患 者 QRS 时 限 要 求 >130ms ( 原 为 150ms), 推 荐 等 级 为 I 类 ; 非 LBBB 心 衰 患 者 QRS 时 限 仍 要 求 >150ms, 推 荐 等 级 降 为 IIa 类 这 主 要 是 基 于 对 MADIT-CRT 和 RAFT 研 究 的 亚 组 分 析 结 果 : QRS 150ms 者 CRT 疗 效 更 佳, 而 且 LBBB 患 者 较 RBBB 或 室 内 阻 滞 患 者 获 益 更 大 2)EF < 30% ( 原 为 35%), 这 主 要 是 因 为 上 述 两 项 研 究 的 所 有 实 际 入 选 人 群 EF 均 < 30%, 为 与 临 床 试 验 人 群 标 准 一 致 进 行 了 相 应 修 改, 真 正 体 现 了 循 证 原 则 (3) 对 伴 有 永 久 性 房 颤 的 心 衰 患 者, 目 前 CRT 治 疗 循 证 医 学 证 据 不 足, 疗 效 尚 不 确 定 慢 性 心 力 衰 竭 与 心 房 颤 动 是 当 前 两 大 心 血 管 疾 病, 二 者 有 共 同 的 危 险 因 素, 且 互 为 诱 因, 发 病 率 及 死 亡 率 居 高 不 下 房 颤 患 病 率 随 心 力 衰 竭 严 重 程 度 增 加 而 增 加 NYHA 分 级 I 级 患 者 为 4%,NYHA 分 级 II-III 级 为 10%-27%, 而 NYHA 分 级 IV 级 患 者 则 增 加 到 50% MUSTIC 研 究 入 选 了 59 例 伴 有 持 续 或 永 久 性 房 颤 的 心 衰 患 者, 这 些 患 者 心 室 率 缓 慢 需 要 心 室 起 搏, 起 搏 QRS 200ms 试 验 设 计 为 交 叉 设 计 (3 个 月 传 统 起 搏,3 个 月 CRT 治 疗 ) 试 验 中 途 退 出 率 高 达 42%, 两 组 患 者 的 一 级 终 点 (6 分 钟 步 行 距 离 ) 未 达 统 计 学 差 异 其 他 主 要 的 CRT 大 规 模 随 机 对 照 临 床 研 究, 除 了 RAFT 研 究 外, 均 剔 除 了 房 颤 患 者 而 且, 即 使 是 RAFT 研 究 也 仅 包 括 229 例 房 颤 / 房 扑 患 者, 分 别 分 布 在 心 室 率 控 制 组 ( 静 息 心 室 率 60 次 / 分, 运 动 时 心 室 率 90 次 / 分 ) 或 计 划 行 房 室 结 消 融 组 房 颤 亚 组 分 析 未 发 现 CRT 治 疗 获 益 一 项 荟 萃 分 析 发 现, 与 不 伴 房 颤 的 心 衰 患 者 相 比, 伴 有 房 颤 的 心 衰 患 者 CRT 临 床 无 反 应 率 和 死 亡 率 均 显 著 增 加, 房 室 结 消 融 术 有 助 于 提 高 CRT 反 应 率, 降 低 死 亡 率 所 以, 目 前 尚 无 肯 定 证 据 支 持 房 颤 伴 心 衰 患 者 常 规 接 受 CRT-P/D 治 疗 与 2010 版 指 南 相 比, 新 指 南 对 这 类 人 群 的 推 荐 等 级 由 IIa 降 为 IIb, 目 前 仅 为 专 家 共 识 或 小 规 模 研 究, 无 肯 定 循 证 医 学 证 据 新 指 南 具 体 建 议 如 下 : 永 久 性 房 颤 患 者,NYHA 分 级 III 或 IV 级,QRS 120ms( 原 为 130ms) 和 EF 35%, 预 期 良 好 生 存 期 >1 年, 可 以 考 虑 植 入 CRT-P/D, 以 减 少 心 衰 恶 化 事 件 因 自 身 缓 慢 心 室 率 需 要 心 室 起 搏 的 心 衰 患 者 (IIb/C) 房 室 结 消 融 后 起 搏 依 赖 的 心 衰 患 者 (IIb/C) 静 息 心 室 率 60 次 / 分, 运 动 时 心 室 率 90 次 / 分 的 心 衰 患 者 (IIb/C)
(4) 对 于 具 有 传 统 起 搏 适 应 证 的 心 衰 患 者, 目 前 CRT 治 疗 临 床 证 据 也 不 充 分 除 RAFT 研 究 外, 所 有 其 他 随 机 对 照 研 究 都 排 除 了 具 有 传 统 起 搏 适 应 证 的 患 者 而 且 RAFT 研 究 中 也 仅 有 135 例 起 搏 QRS 200ms 的 患 者, 这 一 亚 组 人 数 太 少, 无 分 析 意 义 传 统 右 室 起 搏, 改 变 了 心 脏 激 动 顺 序, 类 似 LBBB, 动 物 实 验 或 观 察 性 研 究 显 示, 右 室 起 搏 可 能 导 致 左 室 收 缩 功 能 恶 化 基 于 上 述 研 究 结 论, 对 于 有 传 统 起 搏 适 应 证 或 需 要 更 换 起 搏 器 的 心 衰 患 者 而 言, CRT 可 以 作 为 传 统 右 室 起 搏 的 替 代 方 法 新 指 南 具 体 治 疗 建 议 : NYHA III 级 或 IV 级,EF 35%, 无 论 QRS 时 限, 应 当 考 虑 植 入 CRT, 以 减 少 心 衰 恶 化 (IIa/C,2010 版 指 南 为 I/B); NYHA II 级,EF 35%, 无 论 QRS 时 限, 可 以 考 虑 植 入 CRT, 以 减 少 心 衰 恶 化 (IIb/C) 3 结 语 通 过 上 述 分 析 可 以 发 现,CRT 适 应 证 从 2002 年 到 2010 年 不 断 得 到 验 证 和 拓 展 之 后 趋 于 更 加 严 格 和 细 化, 2012 版 心 衰 治 疗 指 南 更 强 调 循 证 医 学 证 据 的 支 持, 具 体 内 容 以 相 关 试 验 实 际 入 选 标 准 为 准, 并 根 据 QRS 形 态 和 宽 度 进 行 分 层 处 理, 充 分 体 现 了 循 证 原 则 对 于 证 据 不 确 切 的 人 群, 相 应 推 荐 级 别 及 证 据 等 级 都 有 所 降 低, 有 助 于 降 低 CRT 无 反 应 率, 增 加 CRT 治 疗 效 价 比, 这 在 当 下 我 国 经 济 尚 不 发 达 的 国 情 下 更 有 其 现 实 指 导 意 义