390 酒 身 體 檢 查 發 現 血 壓 為 125/70 毫 米 汞 柱 和 身 體 質 量 指 數 為 32 公 斤 / 公 尺 2 值 得 注 意 的 是 空 腹 血 脂 檢 驗 發 現 總 膽 固 醇 為 188 mg/dl, 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 為 31

2014 25 389-402 1,8 2 3 4 5 6 7 1 3 4 5 2 6 7 8 摘 要 (HDL-C) HDL-C<40 mg/dl HDL-C <50 mg/dl HDL-C HDL-C 1 mg/dl 2~3% (LDL-C) HDL-C HDL HDL-C HDL-C HDL-C HDL-C > 200 mg/dl HDL-C (1) (a) (2) (3) HDL-C 關 鍵 詞 : 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (High density lipoprotein-cholesterol, HDL-C) 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (Low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C) 史 塔 丁 (Statin) 纖 維 酸 (Fibrate) 菸 鹼 酸 (Niacin) 病 例 介 紹 一 一 名 62 歲 的 健 康 男 性 進 行 例 行 的 門 診 就 醫 他 在 6 年 前 被 診 斷 患 有 高 血 壓, 每 天 服 用 amlodipine 5 mg, 血 壓 控 制 不 錯 他 是 一 個 終 生 不 吸 煙, 沒 有 早 發 性 冠 心 病 家 族 病 史 他 受 聘 為 業 務 主 管 每 天 運 動 只 有 行 走 在 15 分 鐘 內 飲 食 包 括 頻 繁 外 出 與 客 戶 用 餐 和 偶 爾 適 度 飲 670

390 酒 身 體 檢 查 發 現 血 壓 為 125/70 毫 米 汞 柱 和 身 體 質 量 指 數 為 32 公 斤 / 公 尺 2 值 得 注 意 的 是 空 腹 血 脂 檢 驗 發 現 總 膽 固 醇 為 188 mg/dl, 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C) 為 31 mg/dl, 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 為 125 mg/dl, 和 三 酸 甘 油 酯 (Triglyceride;TG) 為 160 mg/dl 1 病 例 介 紹 二 一 名 患 有 冠 狀 動 脈 疾 病 的 58 歲 男 子 在 門 診 追 蹤 檢 查 發 現, 當 他 50 歲 的 時 候, 胸 部 不 適 被 診 斷 為 非 ST 段 升 高 性 的 心 肌 梗 塞 壞 死 心 導 管 檢 查 顯 示 90% 左 前 降 的 病 變, 並 植 入 支 架, 另 有 40% 左 迴 旋 支 動 脈 狹 窄 空 腹 血 脂 檢 驗 回 來 的 報 告 發 現 總 膽 固 醇 為 180 mg/dl, LDL-C 為 130 mg/dl,hdl-c 為 28 mg/dl,tg 為 150 mg/dl 除 了 服 用 其 他 心 血 管 疾 病 的 藥 物 外, 患 者 每 天 接 受 了 atorvastatin 80 mg 治 療 後 續 的 追 蹤 發 現 LDL-C 為 72 mg/dl,hdl-c 為 26 mg/dl, 生 命 徵 兆 控 制 很 好 四 年 前,54 歲 的 他 重 新 出 現 勞 力 性 胸 部 不 適 壓 力 測 試 後 病 人 接 受 重 複 心 導 管 術 和 冠 狀 動 脈 支 架 植 入 術 以 治 療 90% 左 迴 旋 病 變 和 90% 的 遠 端 左 前 降 病 變 因 為 有 早 發 性 冠 心 病 家 族 史 而 安 排 做 脂 蛋 白 (a) 檢 查, 結 果 為 110 mg/dl ( 正 常 值 的 上 限 應 小 於 40 mg/dl) 病 人 開 始 試 用 菸 鹼 酸, 並 根 據 耐 受 性 調 整 劑 量 每 日 菸 鹼 酸 2 公 克 和 atorvastatin 80 mg, 他 最 近 返 回 追 蹤 的 血 脂 檢 驗 報 告 為 總 膽 固 醇 132 mg/dl,hdl-c 44 mg/dl, LDL-C 64 mg/dl,tg 120 mg/dl, 和 脂 蛋 白 (a) 44 mg/dl 1 前 言 脂 肪 在 血 液 中 有 賴 於 蛋 白 的 攜 帶 與 結 合, 脂 肪 與 蛋 白 的 結 合 即 脂 蛋 白 高 密 度 脂 蛋 白 (High density lipoprotein 縮 寫 為 HDL, 亦 稱 為 a1 脂 蛋 白 ) 是 脂 蛋 白 的 一 種, 是 由 蛋 白 質 和 脂 質 組 成 的 大 分 子 複 合 物, 富 含 磷 脂 質, 在 血 清 中 的 含 量 約 為 300 mg/dl 其 蛋 白 質 部 分,A-I 約 為 75%,A-II 約 為 20% HDL 有 不 同 的 種 類, 它 們 的 形 狀 大 小 密 度 蛋 白 質 和 脂 質 成 分 以 及 功 能 各 不 相 同 形 狀 大 致 分 為 新 生 圓 盤 狀 和 成 熟 球 狀 直 徑 大 約 在 8 至 13 奈 米, 密 度 介 於 1.21 到 1.063 克 / 毫 升 2 HDL 主 要 由 肝 和 小 腸 合 成, 肝 合 成 的 新 生 HDL 以 磷 脂 和 載 脂 蛋 白 AI (ApoAI) 為 主, 在 血 液 和 腸 淋 巴 中 結 合 膽 固 醇 磷 脂 形 成 圓 盤 狀 的 新 生 HDL (pre-βhdl, 直 徑 5.5-7.5 nm) 在 卵 磷 脂 膽 固 醇 脂 醯 轉 移 (lecithin-cholesterol acyltransferase,lcat) 的 作 用 下, 新 生 HDL 接 收 ABCA1 ABCG1 轉 運 的 膽 固 醇 並 向 成 熟 的 球 狀 HDL3 ( 直 徑 7.2-8.8 nm) HDL2 ( 直 徑 8.8-12.9 nm) 轉 變 HDL3 HDL2 有 三 條 代 謝 途 徑 :(1) 經 CETP 轉 化 為 LDL VLDL 等 ;(2) 被 肝 細 胞 表 面 的 HDL 受 體 攝 取 ;(3) 通 過 SRB1 選 擇 性 攝 取 膽 固 醇 HDL 將 膽 固 醇 從 外 周 轉 運 到 肝 臟, 進 行 機 體 的 再 循 環 或 以 膽 酸 的 形 式 排 泄 出 體 外, 該 過 程 即 膽 固 醇 的 逆 轉 運 (reverse cholesterol transport, RCT), 如 圖 一 3 RCT 促 進 組 織 細 胞 內 膽 固 醇 的 清 除, 維 持 細 胞 內 膽 固 醇 量 的 相 對 恆 定, 從 而 限 制 動 脈 粥 樣 硬 化 的 發 生, 有 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 的 作 用 Golmset 指 出,LCAT 通 過 轉 酯 化 反 應 完 成 新 生 盤 狀 HDL 向 HDL3 HDL2 的 轉 化, 減 少 血 漿 HDL 中 游 離 膽 固 醇 的 濃 度, 構 成 膽 固 醇 從 細 胞 膜 流 向 血 漿 脂 蛋 白 的 濃 度 梯 度, 降 低 組 織 膽 固 醇 的 沉 積 它 們 通 常 把 膽 固 醇 從 身 體 組 織 運 輸 到 肝 臟 血 液 中 大 約 百 分 之 三 十 的 膽 固 醇 是 通 過 HDL-C 運 輸 的 據 推 測 HDL 可 以 從 動 脈 硬 化 塊 和 動 脈 中 移 除 膽 固 醇 並 將 其 運 送 回 肝 臟, 再 轉 化 為 膽 汁 酸 或 直 接 通 過 膽 汁 從 腸 道 排 出 ; 動 脈 造 影 證 明 HDL-C 含 量 與 動 脈 管 腔 狹 窄 程 度 呈 顯 著 的 負 相 關 所 以 HDL 是 一 種 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 的 血 漿 脂 蛋 白, 是 冠 心 病 的 保 護 因 子, 這 也 是 連 接 HDL 的 膽 固 醇 有 時 被 稱 作 好 膽 固 醇 或 者 血 管 清 道 夫 的 原 因 臨 床 上 的 問 題 血 液 中 HDL-C 值 偏 低 是 臨 床 上 常 見 並 且 具 有 挑 戰 性 的 一 個 問 題 美 國 國 家 膽 固 醇 治 療 小 組 (National Cholesterol Treatment Panel, NCTP) 指 導 方 針 表 明,HDL-C <40 mg/dl 是 偏 低 的 4 美 國 國 民 健 康 和 營 養 調 查 (National Health and

391 Nutrition Examination Survey, NHANES) 數 據 顯 示, 目 前 在 社 區 中 有 31% 的 男 性 和 12% 的 婦 女 符 合 此 標 準 5 美 國 國 家 膽 固 醇 治 療 小 組 在 他 們 關 於 代 謝 症 候 群 的 內 容 中 更 詳 細 地 指 出, 男 性 HDL-C<40 mg/dl 和 女 性 HDL-C <50mg/dL 是 偏 低 的 低 HDL-C 與 早 發 性 冠 心 病 相 關, 隨 著 血 脂 篩 檢 建 議 增 加 之 後 被 識 別 的 頻 率 也 越 來 越 高 血 液 中 HDL-C 值 與 心 血 管 疾 病 之 間 的 逆 相 關 仍 然 是 過 去 流 行 病 學 最 強 大 的 觀 察 研 究 之 一, 在 1977 年 Framingham Heart Study 的 研 究 數 據 中 首 先 描 述 此 種 關 係 並 且 已 經 在 多 個 世 代 研 究 中 發 現 相 同 的 關 係 6 流 行 病 學 資 料 發 現 HDL-C 每 增 加 1mg/dL, 心 血 管 事 件 就 減 少 2~3%, 影 響 大 於 LDL-C 1 然 而, 使 用 藥 物 治 療 以 提 高 HDL-C 並 沒 有 被 清 楚 地 證 明, 可 以 減 少 不 良 的 心 血 管 預 後 這 個 難 題 已 經 迫 使 醫 生 重 新 考 慮 現 有 的 和 新 興 的 數 據 並 針 對 HDL-C 的 生 物 學 以 制 定 治 療 策 略 來 優 化 臨 床 結 果 生 物 學 方 面 HDL-C 和 心 血 管 疾 病 的 流 行 病 學 關 聯 性 的 研 究, 刺 激 闡 明 其 機 理 的 基 礎, 並 提 供 生 物 合 理 的 因 果 關 係 大 量 的 模 型 已 經 被 提 出 來 了, 主 要 是 根 據 動 物 或 體 外 的 模 型 HDL-C 促 進 膽 固 醇 的 逆 向 轉 運, 這 有 利 於 從 周 邊 把 含 有 脂 質 的 巨 噬 細 胞 的 膽 固 醇 轉 運 到 肝 臟 經 由 膽 汁 排 泄 在 此 結 構 中,HDL-C 是 具 有 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 作 用, 從 病 變 處 除 去 膽 固 醇, 例 如 血 管 系 統, 並 沉 積 在 肝 臟 和 胃 腸 道 中 大 量 臨 床 前 的 研 究 也 表 明 其 他 HDL-C 的 性 能 可 能 會 降 低 動 脈 粥 樣 硬 化 的 併 發 症, 包 括 抗 發 炎 作 用 減 少 LDL-C 的 氧 化 增 加 一 氧 化 氮 (NO) 的 產 生 降 低 內 皮 細 胞 粘 附 分 子 的 表 現 減 少 血 栓 形 成 減 少 炎 症 誘 發 的 細 胞 凋 亡 這 些 和 其 它 的 多 效 性 反 應 可 能 與 不 同 的 HDL 特 性, 包 括 顆 粒 ( 數 量 大 小 子 類 型 ) 蛋 白 質 的 存 在 相 對 於 載 脂 蛋 白 濃 度 和 特 定 的 脂 肪 含 量 有 關 如 何 將 這 些 屬 性 與 總 HDL-C 濃 度, 或 響 應 不 同 的 升 高 HDL-C 的 療 法, 仍 然 是 未 知 的, 但 卻 提 供 了 HDL-C 的 其 他 認 知 層 面 通 過 使 用 更 複 雜 的 實 驗 室 檢 測 手 段, 研 究 人 員 除 了 可 以 測 量 總 HDL 含 量 之 外,HDL 粒 子 的 大 小, 比 如 脂 蛋 白 亞 級 分 析 ", 還 可 以 特 別 把 粒 子 按 大 小 分 成 幾 個 Bile SRB1 Lipid-free APOA1 Liver HDL-R Decreased APOA1/HDL catabolism HDL infusion APOA1 synthesis CETP inhibition Atherogenic lipoproteins (VLDL, IDL, LDL) LCAT LCAT Pre-β HDL HDL3 HDL2 ABCA1 SRB1 ABCC1 Macrophage within an atherosclerotic plaque Unesterified cholesterol Cholesteryl ester APOA1 APOB100 Phospholipid Triglyceride 圖 一 3 : 膽 固 醇 的 逆 轉 運 機 制 (reverse cholesterol transport,rct) 以 及 提 高 HDL-C 的 藥 物 的 作 用 機 轉 (Mechanism of action of HDL-raising therapies currently clinical trials)

392 組, 而 不 是 僅 僅 是 如 上 所 列 的 總 體 HDL 的 含 量 最 大 ( 最 有 作 用 的 ) 的 HDL 粒 子 組 有 最 好 的 疾 病 抑 制 作 用 最 小 的 粒 子 組 則 反 映 了 那 些 並 不 是 很 好 的 運 輸 膽 固 醇 的 HDL 粒 子, 並 且 沒 有 抑 制 疾 病 的 作 用 HDL-C 的 爭 議 處 近 日,HDL-C 的 假 說, 關 於 HDL-C 介 入 的 atheroprotection 的 治 療 效 果 可 以 調 製 的 概 念 已 面 臨 多 重 的 挑 戰 尋 求 隔 離 HDL-C 的 影 響 分 析, 經 由 觀 測 流 行 病 學 受 到 廣 泛 的 影 響 因 子 的 限 制 ; 多 重 心 血 管 疾 病 的 危 險 因 素, 包 括 男 性 吸 煙 內 臟 肥 胖 胰 島 素 阻 抗 性 以 及 全 身 性 炎 症 改 變 HDL-C 的 值 此 外, 強 效 的 史 塔 汀 類 (statin) 藥 物 治 療 可 能 會 減 輕 顯 著 的 反 應 ; 在 最 近 的 幾 項 臨 床 試 驗 結 果 注 意 到 治 療 HDL-C 和 心 血 管 之 間 是 沒 有 關 聯 的 雖 然 人 類 遺 傳 學 分 析, 進 一 步 鞏 固 LDL-C 和 動 脈 粥 樣 硬 化 之 間 存 在 著 因 果 關 係 ; 但 是 類 似 的 研 究 那 些 具 有 改 變 HDL-C 濃 度 的 基 因 突 變 患 者, 已 經 取 得 了 不 一 致 的 結 果 單 基 因 疾 病 患 者, 涉 及 載 脂 蛋 白 A-I ( 即 載 脂 蛋 白 A-I Milano),ABCA1 (ATP-binding cassette transporter A1)(Tangier disease, 丹 吉 爾 病 ), 以 及 家 族 LCAT ( 卵 磷 脂 膽 固 醇 醯 基 轉 移 ) 缺 乏 症 的 患 者 顯 著 降 低 HDL-C 的 濃 度 發 現 尚 未 明 顯 增 加 或 與 早 發 性 心 血 管 疾 病 有 相 關 孟 德 爾 隨 機 分 析 使 用 高 通 量 基 因 分 型, 努 力 克 服 在 評 估 因 果 關 係 的 混 淆 因 子 例 如, 如 果 HDL-C 是 直 接 動 脈 粥 樣 硬 化 的 保 護 因 子, 先 天 繼 承 HDL-C 濃 度 變 異 者, 應 該 改 變 著 名 流 行 病 學 預 測 心 血 管 疾 病 的 危 險 性 但 是 在 最 近 的 一 個 研 究 分 析 中, 含 有 遺 傳 的 分 數, 結 合 14 個 常 見 的 基 因 多 態 性 影 響 HDL-C 的 濃 度 與 心 血 管 事 件 並 沒 有 關 聯 然 而, 一 些 特 定 的 基 因 多 態 性 的 確 與 降 低 風 險 有 關 7 這 項 研 究 表 明,HDL-C 濃 度 作 為 預 測 心 血 管 益 處 可 能 依 賴 於 一 個 改 變 HDL-C 功 能 的 介 入 至 於 治 療 方 面, 藥 物 增 加 HDL-C 的 濃 度 而 改 善 心 血 管 結 局 的 證 據 有 限 儘 管 早 期 較 小 規 模 的 臨 床 試 驗 和 長 期 隨 訪 的 研 究 表 明 重 大 心 血 管 有 益 的 HDL-C 介 入, 但 是 在 四 個 近 期 高 水 準 提 高 HDL-C 療 法 的 臨 床 試 驗 已 另 有 辯 稱, 包 括 :(1) 在 患 有 低 HDL-C/ 高 TG 代 謝 症 候 群 的 動 脈 粥 樣 硬 化 介 入 研 究 : 影 響 全 球 健 康 結 果 (AIM-HIGH: 添 加 菸 鹼 酸 於 降 LDL-C 治 療 中 的 二 級 預 防 試 驗 ) 8 ;(2) 心 臟 保 護 研 究 2: 治 療 HDL-C, 減 少 血 管 事 件 的 發 生 率 (HPS-2 THRIVE; 添 加 菸 鹼 酸 / laropiprant 於 史 塔 丁 類 藥 物 治 療 中 的 二 級 預 防 ) 9 ;(3) 一 個 研 究 torcetrapib/atorvastatin 和 atorvastatin 與 心 臟 疾 病 患 者 的 臨 床 心 血 管 事 件 (ILLUMINATE, 在 已 服 用 atorvastatin 的 高 風 險 患 者 加 上 膽 固 醇 酯 轉 運 蛋 白 [CETP] 抑 制 劑 torcetrapib 的 一 級 預 防 試 驗 研 究 ) 10 ;(4) Dalcetrapib 研 究 成 果 (Dal-OUTCOMES, 在 已 接 受 最 佳 治 療 的 急 性 冠 心 症 患 者 加 入 CETP 抑 制 劑 dalcetrapib 的 二 級 預 防 試 驗 ) 11 這 些 研 究 皆 有 複 雜 的 特 性, 排 除 明 確 的 影 響 HDL-C 的 變 化 結 論 然 而, 這 些 負 面 的 研 究 結 果 指 出 需 要 更 加 謹 慎 和 再 次 審 查 以 HDL-C 為 中 心 的 療 法 非 藥 物 治 療 方 法 ( 一 ) 有 氧 運 動 為 了 提 高 HDL-C 濃 度, 高 強 度 的 運 動 以 前 被 認 為 是 必 要 的 然 而, 持 續 和 定 期 的 中 等 強 度 的 活 動 可 以 增 加 HDL-C 濃 度 5% 至 10% 如 同 上 述 案 例 一, 患 有 低 HDL-C 和 高 TG, 腹 部 肥 胖, 可 能 HDL-C 對 運 動 具 有 特 別 強 烈 的 反 應, 主 要 經 由 增 加 胰 島 素 的 敏 感 性 而 不 是 飲 食 的 影 響 觀 測 數 據 和 隨 機 試 驗 的 替 代 心 血 管 終 點 研 究 結 果 支 持 運 動 有 潛 在 降 低 心 血 管 疾 病 危 險 性 的 好 處 因 此, 維 持 當 前 的 美 國 心 臟 協 會 指 南 (AHA guidelines) 針 對 成 人 體 力 活 動 ( 一 周 的 大 多 數 日 子, 每 天 至 少 30 分 鐘, 對 減 重 而 言 則 每 天 至 少 60 分 鐘 ) 仍 然 是 建 議 的 ( 二 ) 減 重 體 重 過 重 和 肥 胖 症 與 低 HDL-C 和 高 TG 兩 者 密 切 相 關 減 肥 的 急 性 變 化 可 能 小 幅 降 低 HDL-C 濃 度, 可 能 經 由 降 低 脂 蛋 白 脂 活 性 造 成 然 而, 當 體 重 在 穩 定 狀 態 下,HDL-C 濃 度 普 遍 提 高 每 公 斤 0.35 mg/dl 12 減 肥 策 略, 不 管

393 是 飲 食 控 制 運 動 藥 物 治 療 或 手 術 治 療, 都 會 造 成 HDL-C 的 增 加 ( 三 ) 營 養 消 耗 非 常 低 脂 肪 飲 食 的 病 人 往 往 有 較 低 的 HDL-C 濃 度, 雖 然 也 降 低 LDL-C, 但 是 會 混 雜 減 少 潛 在 風 險 的 分 配 同 時, 高 飽 和 脂 肪 或 反 式 脂 肪 的 飲 食 往 往 可 能 的 代 價 是 高 密 度 脂 蛋 白 的 功 能 受 損, 並 增 加 HDL-C 濃 度 和 升 高 LDL-C 加 工 處 理 過 的 碳 水 化 合 物 會 迅 速 提 高 血 糖 濃 度 ( 即 高 升 糖 指 數 食 物 ) 可 能 會 降 低 HDL-C 濃 度, 增 加 炎 症, 並 增 加 心 血 管 疾 病 的 風 險 強 調 溫 和 的 份 量 和 飲 食 中 富 含 新 鮮 水 果 和 蔬 菜, 低 加 工 處 理 過 的 碳 水 化 合 物 ( 甜 食 點 心 每 日 熱 量 <70 卡 ) 和 肉 類, 油 脂 選 擇 含 高 不 飽 和 脂 肪 酸 的 植 物 油, 如 橄 欖 油 葵 花 油 等, 少 吃 動 物 油, 每 日 補 充 魚 油 或 堅 果 一 份 (45 卡 ), 仍 然 是 推 薦 的 ( 四 ) 戒 菸 吸 煙 引 起 的 氧 化 壓 力 和 炎 症 已 經 和 高 密 度 脂 蛋 白 濃 度 和 功 能 下 降 兩 者 有 關 吸 煙 者 的 HDL-C 濃 度 往 往 比 匹 配 的 對 照 組 低 5% 至 10% 更 重 要 的 是, 戒 菸 會 增 加 HDL-C 大 約 4 mg/dl 並 且 對 其 他 脂 質 參 數 的 影 響 微 乎 其 微 13 ( 五 ) 酒 精 的 攝 入 量 每 天 的 飲 酒 可 提 高 HDL-C 大 約 2mg/dL 14 雖 然 機 制 不 明, 適 度 飲 酒 ( 男 人 每 天 1-2 酒 精 當 量, 女 人 每 天 1 酒 精 當 量 ) 的 觀 察 研 究 已 發 現 與 改 善 心 血 管 的 結 果 有 關 聯 建 議 不 飲 酒 者 若 有 低 HDL-C 時 開 始 發 起 適 度 的 飲 酒 以 減 少 心 血 管 疾 病 的 危 險, 仍 然 是 投 機 性 和 難 以 認 同 的, 與 飲 酒 的 不 良 結 局 有 關 選 擇 某 些 對 酒 精 相 關 問 題 低 風 險 的 患 者, 提 供 有 關 資 料 和 適 度 的 酒 精 攝 入 量 以 降 低 心 血 管 疾 病 的 風 險 可 能 會 予 以 考 慮 藥 物 治 療 方 法 ( 一 ) 菸 鹼 酸 (niacin) 菸 酸, 另 外 被 稱 為 菸 鹼 酸 或 維 生 素 B 3, 當 投 予 規 定 的 劑 量 為 每 天 1 至 2 克, 可 以 增 加 HDL-C 濃 度 15% 到 30%, 是 目 前 可 用 的 藥 物 中 作 用 最 強 的 菸 鹼 酸 也 有 利 於 降 低 LDL-C TG, 和 在 某 些 情 況 下, 降 低 脂 蛋 白 (a) 的 濃 度 可 達 30~40% 15 在 冠 心 病 藥 物 治 療 方 案 (Coronary Drug Project) 中, 男 子 在 1960 年 代 進 行 的 二 級 預 防 試 驗 中, 菸 鹼 酸 減 少 心 肌 梗 塞 26% 16 ; 在 長 期 的 追 蹤 中, 死 亡 率 也 顯 著 下 降 然 而, 從 最 近 的 臨 床 試 驗 結 果, 同 時 包 括 史 塔 丁 類 藥 物 治 療 的 數 據 顯 示 菸 鹼 酸 並 無 好 處 AIM-HIGH 試 驗, 針 對 低 HDL-C 和 TG 升 高 的 患 者, 增 加 緩 釋 菸 鹼 酸 於 服 用 simvastatin ( 必 要 時 加 上 ezetimibe 以 達 到 LDL-C 目 標 ) 的 患 者 的 二 級 預 防 試 驗 中, 儘 管 顯 著 增 加 HDL-C ( 約 25%), 但 是 由 於 臨 床 初 級 預 後 事 件 無 法 有 效 減 少, 因 此 被 停 止 繼 續 試 驗 8 潛 在 的 限 制 因 素 包 括 所 有 的 患 者 基 礎 的 LDL-C 濃 度 為 70 mg/dl, 安 慰 劑 組 和 菸 鹼 酸 組 針 對 治 療 HDL-C 之 間 的 絕 對 差 異 低 (38 比 上 42 mg/dl),ezetimibe 的 使 用 是 一 項 干 擾 變 量, 在 控 制 組 使 用 低 劑 量 的 菸 鹼 酸, 以 避 免 症 狀 的 反 應, 導 致 非 雙 盲 試 驗, 和 相 對 較 短 的 追 蹤 ( 平 均 只 有 三 年 ) 明 顯 較 大 型 的 HPS-2 THRIVE 試 驗, 研 究 緩 釋 菸 鹼 酸 和 laropiprant ( 一 種 潮 紅 的 抑 制 劑 ) 與 安 慰 劑 相 比, 在 大 於 25000 名 心 血 管 疾 病 患 者 的 降 LDL-C 治 療 研 究 贊 助 商 最 近 宣 布 了 一 項 未 能 達 成 任 何 減 少 主 要 複 合 心 血 管 終 點 事 件 9 在 積 極 治 療 組 的 不 良 事 件 也 增 加 了, 細 節 等 待 同 行 評 審 的 出 版 物 的 臨 床 試 驗 結 果 刊 出 耐 受 性 也 限 制 了 菸 鹼 酸 的 使 用 ; 潮 紅 是 一 個 問 題, 它 可 以 改 用 緩 釋 型 菸 鹼 酸 配 方 減 弱 此 副 作 用, 前 30 分 鐘 先 服 用 阿 司 匹 林, 逐 漸 增 加 劑 量, 避 免 錯 過 菸 鹼 酸 劑 量, 並 限 制 伴 隨 促 進 潮 紅 的 飲 料, 例 如 酒 精 熱 飲 等 在 市 面 上 號 稱 沒 有 潮 紅 副 作 用 的 製 劑 可 能 不 太 有 效 能 升 高 HDL-C 雖 然 菸 鹼 酸 通 常 被 視 為 安 全 的, 但 它 可 能 增 加 尿 酸 濃 度 促 發 痛 風 惡 化 胰 島 素 的 敏 感 性 菸 鹼 酸 的 使 用 未 來 可 能 會 減 少 或 不 被 建 議, 仍 然 未 經 大 型 的 臨 床 試 驗 確 證 其 臨 床 效 益, 特 別 是 如 果 在 HPS-2 中 的 不 良 事 件 大 幅 出 現 時 菸 鹼 酸 治 療 某 些 亞 組 患 者 中, 如 對 於 史 塔 丁 類 藥 物 不 耐 受 的, 單 獨 HDL-C 偏 低, 或 脂 蛋 白 (a) 偏 高 的 病 人, 如 病 例 2 這 種 情 況 下 是 否 有 作 用, 仍 然 沒 有 得 到 解 決 ( 二 ) 纖 維 酸 類 (fibrate)

394 纖 維 酸 類 藥 物 治 療 可 以 降 低 TG, 同 時 提 高 HDL-C 大 約 10% 到 20%, 效 果 被 認 為 是 經 由 過 氧 化 物 體 增 殖 物 激 活 受 體 α (PPARα) 激 活 產 生 赫 爾 辛 基 心 臟 研 究 (HHS, 登 記 於 1981 至 1982 年 ) 和 退 伍 軍 人 事 務 部 的 HDL-C 介 入 試 驗 (VA-HIT, 登 記 於 1991-1995 年 ) 表 明, gemfibrozil 顯 著 降 低 冠 心 病 風 險 ( 分 別 為 34% 和 22%), 雖 然 在 未 使 用 史 塔 丁 類 藥 物 的 情 況 下 17,18, 纖 維 酸 類 與 史 塔 丁 類 藥 物 合 併 治 療 的 增 量 效 益 尚 未 得 到 證 實 在 控 制 糖 尿 病 心 血 管 風 險 動 作 - 脂 質 分 支 (ACCORD-Lipid, 登 記 於 2001-2005 年 ) 的 研 究 中, 增 加 fenofibrate 於 simvastatin 並 不 能 改 善 主 要 心 血 管 終 點 事 件 19 纖 維 酸 類 藥 物 的 效 益, 尤 其 是 在 史 塔 丁 類 藥 物 主 導 的 時 代, 可 能 會 受 到 限 用 於 患 者 有 顯 著 低 HDL-C 和 TG 升 高, 這 是 事 後 亞 組 分 析 支 持 的 概 念 20 在 安 全 性 方 面, 纖 維 酸 類 藥 物 與 史 塔 丁 類 合 併 使 用 時 可 能 很 少 增 加 肌 病 和 橫 紋 肌 溶 解 的 產 生 (gemfibrozil 比 fenofibrate 常 見 ), 在 慢 性 腎 臟 疾 病 要 小 心 使 用 ( 三 ) 史 塔 丁 類 藥 物 (statins) 史 塔 丁 類 藥 物 治 療 已 被 證 明 可 以 降 低 心 血 管 疾 病 的 一 級 和 二 級 預 防 風 險 史 塔 丁 類 藥 物 有 適 度 的 增 加 HDL-C 5% 至 10%, 同 類 藥 品 之 間 有 一 些 變 異, 特 別 是 在 高 劑 量 時 ;rosuvastatin 比 其 他 史 塔 丁 類 藥 物 在 最 大 劑 量 使 用 時 可 能 有 更 大 的 提 高 HDL-C 的 作 用 史 塔 丁 類 藥 物 治 療 也 毫 不 遜 色 可 以 修 改 HDL 蛋 白 質 組, 限 制 炎 症, 並 且 抵 消 低 HDL-C 濃 度 的 風 險 ( 四 ) 口 服 降 血 糖 藥 第 二 型 糖 尿 病 和 胰 島 素 阻 抗 通 常 與 動 脈 粥 樣 硬 化 血 脂 異 常 有 關, 三 種 異 常 包 括 低 HDL-C 濃 度,TG 升 高, 小 而 密 的 LDL 顆 粒 改 善 血 糖 控 制 的 藥 物, 無 論 是 直 接 或 間 接, 可 改 善 低 HDL-C 濃 度, 例 如, 經 由 降 低 TG 胰 島 素 增 敏 劑 pioglitazone, 激 活 PPARγ, 並 可 能 有 一 些 PPARα 活 性, 可 以 適 度 地 增 加 HDL-C, 與 pioglitazone 的 抗 動 脈 粥 樣 硬 化 作 用 的 效 果 牽 連 21 Pioglitazone 的 不 良 反 應 可 能 會 抵 消 這 些 潛 在 的 好 處 是 否 有 新 的 降 血 糖 藥, 例 如 升 糖 素 樣 1 受 體 激 動 劑 (GLP-1 agonists) 和 二 基 IV 抑 制 劑 (DPP-IV inhibitors), 可 通 過 脂 質 的 變 化 來 改 善 心 血 管 事 件 的 結 果 則 仍 有 待 確 定 ( 五 ) PCSK9 (Proprotein convertase subtilisin/ kexin type 9) 蛋 白 阻 斷 劑 PCSK9 和 血 脂 代 謝 有 密 切 關 連, 其 與 細 胞 膜 的 壞 膽 固 醇 受 體 緊 密 結 合, 職 司 調 節 濃 度, 阻 斷 其 作 用 即 可 大 幅 降 低 膽 固 醇 美 國 雷 傑 納 榮 藥 廠 (Regeneron) 與 法 國 賽 諾 菲 安 萬 特 藥 廠 合 作, 已 以 PCSK9 抑 制 劑 開 發 出 降 低 壞 膽 固 醇 的 新 型 針 劑 REGN 727, 相 較 於 單 服 降 低 膽 固 醇 第 一 線 用 藥 史 塔 丁 類 (statins) 錠 劑 的 療 效, 注 射 REGN 727 的 降 幅 高 出 65% 來 自 美 國 愛 荷 華 大 學 的 Robinson 教 授 等 進 行 了 LAPLACE-2 (PCSK9 單 抗 抑 制 劑 聯 合 史 塔 丁 治 療 降 低 LDL-C 的 評 估 ) 研 究 研 究 發 現 evolocumab 聯 合 史 塔 丁 治 療 進 一 步 降 低 LDL-C 濃 度, 研 究 結 果 發 表 在 2014 年 5 月 14 日 出 版 的 JAMA 雜 誌 上 研 究 共 納 入 2067 名 高 膽 固 醇 血 症 或 混 合 型 高 脂 血 症 患 者 首 先, 患 者 隨 機 分 為 中 等 強 度 史 塔 丁 治 療 組 (atorvastatin 10mg 或 simvastatin 40mg 或 rosuvastatin 5mg 共 三 組 ) 和 高 強 度 史 塔 丁 治 療 組 (atorvastatin 80mg 或 rosuvastatin 10mg 共 兩 組 ) 經 過 4 周 血 脂 穩 定 階 段 後, 隨 機 分 為 evolocumab 組 (140 mg/2 周 或 420 mg/ 月 ) 安 慰 劑 組 和 ezetimibe 組 ( 僅 限 于 atorvastatin 組 ) 主 要 評 估 不 同 聯 合 用 藥 方 案 治 療 10 周 和 12 周, LDL-C 的 降 低 百 分 比 平 均 值 以 及 治 療 12 周 時 LDL-C 的 降 低 百 分 比 研 究 結 果 表 明 中 等 或 高 強 度 史 塔 丁 聯 合 evolocumab 治 療 與 安 慰 劑 相 比, 治 療 10 周 和 12 周,LDL-C 降 低 百 分 比 平 均 值 為 66%-75% (evolocumab 每 2 周 給 藥 ) 和 63%-75% (evolocumab 每 月 給 藥 ), 治 療 12 周 時 降 低 濃 度 值 與 之 類 似 中 等 強 度 史 塔 丁 聯 合 evolocumab 每 2 周 給 藥 將 LDL-C 從 平 均 115-124 mg/dl 降 至 平 均 39-49 mg/dl, 而 每 月 給 藥 則 從 平 均 123-126 mg/dl 降 至 平 均 43-48 mg/dl 高 強 度 史 塔 丁 聯 合 evolocumab 每 2 周 給 藥 將 LDL-C 從 平 均 89-94 mg/dl 降 至 平 均 35-38 mg/dl, 而 每 月 給 藥 則 從 平 均 89-94mg/dl 降 至 平 均 33-35 mg/dl 史 塔 丁 聯 合 evolocumab ezetimibe 或 安 慰 劑 組 不 良 事 件 發 生 率 分 別 為 36% 40% 和

395 39% 聯 合 evolocumab 治 療 最 常 見 的 不 良 事 件 為 背 痛 關 節 痛 頭 疼 肌 肉 痙 攣 等 ( 總 發 生 率 <2%) 研 究 表 明, 對 于 高 膽 固 醇 血 症 和 混 合 型 高 脂 血 症 患 者, 中 等 或 高 強 度 史 塔 丁 聯 合 evolocumab 治 療 12 周 可 以 進 一 步 降 低 LDL-C 濃 度 該 聯 合 治 療 長 期 臨 床 成 效 和 安 全 性 有 待 進 一 步 的 研 究 證 實 22 至 於 PCSK9 抑 制 劑 對 TG 和 HDL-C 的 作 用 很 小 且 在 不 同 研 究 中 均 不 同 ( 六 ) 膽 固 醇 吸 收 阻 礙 藥 (ezetimibe) 2002 年 10 月 美 國 藥 品 及 食 品 管 理 局 (FDA) 正 式 核 准 新 一 代 降 血 脂 藥 物 ezetimibe (Ezetrol ) 上 市 Ezetimibe 是 新 一 代 降 血 脂 藥 物, 屬 於 膽 固 醇 吸 收 抑 制 劑, 其 作 用 可 選 擇 性 抑 制 小 腸 對 cholesterol 的 吸 收 23, 而 不 是 透 過 抑 制 肝 臟 中 cholesterol 的 生 合 成 Ezetimibe 可 抑 制 食 物 與 膽 汁 中 所 含 膽 固 醇 之 吸 收, 降 低 血 中 LDL-C, 口 服 後 吸 收 快 且 不 受 食 物 影 響, 可 以 在 一 天 之 中 任 一 固 定 時 間 隨 餐 或 空 腹 服 用, 且 ezetimibe 不 會 影 響 膽 酸 脂 肪 酸 TG 脂 溶 性 維 生 素 或 口 服 避 孕 藥 之 吸 收 Ezetimibe 的 副 作 用 大 多 輕 微 且 短 暫, 常 見 的 副 作 用 包 含 頭 痛 (9%) 腹 痛 (3%) 與 腹 瀉 (3.7%); 且 ezetimibe 不 會 經 由 肝 微 粒 體 酵 素 代 謝, 因 此 較 無 藥 物 交 互 作 用 由 於 ezetimibe 抑 制 膽 固 醇 的 吸 收 之 後, 可 能 會 代 償 性 地 增 加 膽 固 醇 之 合 成, 此 時 若 與 史 塔 丁 類 藥 物 併 用 時, 可 增 加 降 血 脂 療 效 降 低 史 塔 丁 使 用 劑 量 而 減 少 藥 物 副 作 用, 並 能 同 時 抑 制 膽 固 醇 之 吸 收 與 合 成, 雙 管 齊 下 達 到 更 佳 的 降 血 脂 作 用 但 由 於 單 用 ezetimibe 時 降 血 脂 療 效 不 如 史 塔 丁 類 藥 品, 且 藥 價 昂 貴, 因 此 不 建 議 單 獨 使 用 ezetimibe 作 為 第 一 線 治 療 用 藥 目 前 健 保 24 署 對 ezetimibe 的 給 付 規 定 為 原 發 性 高 膽 固 醇 血 症 同 型 接 合 子 家 族 性 高 膽 固 醇 血 症 同 型 接 合 子 性 麥 脂 醇 血 症 ( 植 物 脂 醇 血 症 ) 患 者 並 符 合 下 列 條 件 之 一 者 : 對 史 塔 丁 類 藥 品 發 生 無 法 耐 受 藥 物 不 良 反 應 ( 如 嚴 重 肌 痛 肌 炎 ) 者 ; 或 經 使 用 史 塔 丁 類 藥 品 單 一 治 療 3 個 月 未 達 治 療 目 標 者, 得 合 併 使 用 本 藥 品 與 史 塔 丁 類 藥 品 Ezetimibe 具 有 獨 特 的 作 用 機 轉 能 有 效 降 低 膽 固 醇 吸 收 副 作 用 輕 微 藥 物 交 互 作 用 少 等 特 性, 為 治 療 高 血 脂 症 之 另 一 新 選 擇 本 藥 會 造 成 TG 上 升, 因 此 TG 大 於 500mg/dL 的 病 患 及 診 斷 為 乳 糜 粒 血 症 候 群 家 族 性 高 三 酸 甘 油 酯 血 症 殘 渣 型 血 脂 異 常 者 (Fredrickson 分 類 為 III, IV, V), 禁 止 使 用 本 藥 本 藥 易 引 起 便 秘, 有 嚴 重 便 秘 的 患 者 不 適 合 使 用, 有 腸 阻 塞 的 病 患 禁 止 使 用 cholestyramine 與 colestipol 為 粉 末 劑 型, 使 用 時 與 水 或 果 汁 混 合,colesevelam 為 錠 劑, 以 水 吞 服, 三 個 藥 品 均 隨 餐 服 用 請 避 免 在 服 用 cholestyramine 時 將 藥 品 粉 末 在 口 腔 停 留 過 久, 有 可 能 會 造 成 牙 齒 琺 瑯 質 的 變 色 侵 蝕 和 蛀 牙 此 類 藥 因 口 感 不 佳, 會 添 加 阿 斯 巴 甜, 有 苯 酮 尿 症 的 病 患 應 注 意 膽 酸 結 合 樹 脂 常 會 影 響 其 他 藥 物 的 吸 收, 有 服 用 其 他 處 方 藥 或 非 處 方 藥 應 告 知 醫 師 病 患 使 用 此 類 藥 品 應 錯 開 服 用 其 他 藥 物 的 時 間, 建 議 在 服 用 本 藥 前 一 小 時 或 之 後 4 小 時 再 服 用 其 他 藥 品 HDL 的 治 療 管 道 儘 管 最 近 有 一 些 挫 折 的 研 究 報 告, 多 個 HDL-C 導 向 的 治 療 藥 物 仍 處 於 臨 床 開 發 階 段 中 曾 經 對 HDL-C 超 過 100 mg/dl 作 過, 發 作 因 子 的 研 究, 結 果 顯 示, 有 半 數 以 上 是 血 漿 膽 固 醇 酯 轉 移 蛋 白 (cholesteryl ester transfer protein,cetp) 蛋 白 的 活 性 降 低, 或 者 有 缺 失 CETP 為 血 漿 轉 移 蛋 白, 本 來 是 飢 餓 基 因 的 一 種 在 人 類 的 CETP 蛋 白, 含 有 VLDL IDL LDL ApoB 的 脂 蛋 白 (lipoprotein) 會 輸 送 cholesterol ester 這 種 帶 有 cholesterol ester 的 脂 蛋 白, 最 後 會 被 肝 臟 的 LDL 受 體 吸 收 當 HDL-C 把 血 管 的 膽 固 醇 取 出 後 將 含 有 ApoB 脂 蛋 白, 最 後 回 到 肝 臟 當 HDL-C 中 膽 固 醇 酯 化 作 用 而 轉 送 的 CETP 蛋 白, 缺 失 時, 在 HDL-C 中 的 cholesterol ester 會 慢 慢 累 積, 於 是 使 得 HDL-C 升 高 這 種 情 形 占 日 本 的 高 膽 固 醇 血 症 的 7~7.5 成 的 病 患 其 它 還 有, 不 像 遺 傳 性 的 疾 病, 如 長 時 間 大 量 喝 酒 的 病 患, 其 特 徵 為 原 發 性 膽 汁 性 肝 硬 化 病 變, 即 PBC (primary biliary cirrhosis,pbc) 當 有 了 PBC, 必 然 會 增 加 HDL-C, 膽 汁 酸 也 會 增 加 如 果 有 肝 功 能 異 常 時, 同 時 有 HDL-C 高 的 病 患, 很 有 可 能 罹 患 PBC, 可 以 進 一 步 檢 查 抗 體 以 確 認 之 膽 固 醇 是 很 重 要 的 物 質, 在 各 種

396 脂 蛋 白 之 中 分 布 於 膽 固 醇 酯 轉 移 蛋 白, 因 此, 可 以 最 後 使 用 的 就 是 CETP CETP 的 作 用 就 是 從 HDL 中 交 出 LDL 膽 固 醇 酯 轉 移 蛋 白, 然 後 將 中 性 脂 肪 轉 移 至 HDL 的 交 換 作 用, 換 句 話 說 CETP 就 是 將 膽 固 醇 在 HDL 與 LDL 之 間 移 轉 的 分 子 ( 圖 一 ) 3 因 此 當 CETP 的 活 性 因 遺 傳 的 關 係 降 低 後,HDL 就 會 升 高 若 升 高 到 100mg/ dl 以 上 時, 大 概 每 2 人 中 有 1 人 為 CETP 基 因 缺 失 在 日 本 CETP 缺 乏 的 發 生 率 比 較 高, 可 分 為 2 大 部 分 :1. 有 大 的 基 因 異 常 發 生,CETP 基 因 的 intron,splicing donor side 的 G 被 A 所 取 代, 這 種 突 變 會 造 成 蛋 白 的 減 少, 同 時 活 性 也 會 降 低 很 多 2. 另 一 種 是 D442G 基 因 的 突 變, 蛋 白 的 量 不 致 於 減 少 太 多, 但 是 其 活 性 會 降 低 25 日 本 的 上 述 兩 種 突 變 都 會 發 生, 而 且 很 多 病 患, 尤 其 在 秋 田 縣 的 大 仙 市 多 見 從 前 曾 做 CETP 流 行 病 學 的 調 查, 結 果 因 CETP 缺 失, 因 而 HDL-C 高 的 病 患, 集 中 在 一 起 對 此 類 病 患 曾 作 動 脈 硬 化 的 檢 查, 雖 然 HDL-C 很 高 的 病 患, 靜 態 心 電 圖, 多 數 有 缺 血 性 心 電 圖 的 變 化, 還 有 缺 血 性 心 臟 病 或 心 肌 梗 塞 的 情 形 發 生, 使 用 超 音 波 檢 查, 與 同 年 齡 的 比 較, 有 明 顯 動 脈 硬 化 的 變 化 使 用 頸 動 脈 超 音 波 檢 查, 斑 塊 評 分 (Plaque score) 與 同 年 齡 的 比 較, 斑 塊 評 分 比 較 嚴 重, 例 如 HDL-C 很 高 的 時 候, 並 不 能 防 止 血 管 硬 化 某 種 物 質 升 高, 除 了 量 的 問 題, 可 能 質 方 面 也 會 出 問 題 在 HDL 中 有 各 種 與 炎 症 或 免 疫 蛋 白 有 關 的 成 分, 也 會 造 成 HDL 的 機 能 不 同 有 人 認 為, 如 果 投 予 CETP 抑 制 劑,HDL 抗 動 脈 硬 化 的 一 種 膽 固 醇 逆 轉 送 作 用 會 被 阻 礙, 造 成 dysfunctional HDL, 是 否 如 此, 有 待 今 後 進 一 步 的 研 究 CETP 抑 制 劑 在 藥 理 上, 一 個 強 有 力 的 機 轉 可 以 增 加 HDL-C, 一 直 在 緊 密 的 試 驗 中 CETP 抑 制 劑 torcetrapib 在 第 三 階 段 的 研 究 中 發 現 可 以 顯 著 提 高 HDL-C, 但 卻 增 加 心 血 管 事 件 的 發 生, 也 許 是 因 為 血 壓 無 法 達 標 的 影 響, 使 用 torcetrapib 因 為 增 加 醛 固 酮 (aldosterone) 造 成 血 壓 平 均 會 升 高 4 mmhg 在 Dal-OUTCOMES 的 試 驗 中,dalcetrapib 對 心 血 管 事 件 沒 有 影 響, 也 許 是 由 於 較 少 的 CETP 抑 制 作 用 和 較 為 溫 和 的 降 血 脂 效 果, 可 使 HDL-C 升 高, 但 不 易 降 低 LDL-C, 對 事 件 (event) 的 發 生 並 沒 有 明 顯 的 差 別, 因 而 停 止 研 發 11 Evacetrapib 增 加 HDL-C 濃 度 高 達 132%, 同 時 降 低 LDL-C 40%; anacetrapib 同 樣 增 加 HDL-C 濃 度 138%, 並 降 低 40% 的 LDL-C 這 些 更 強 效 的 CETP 抑 制 劑, 在 第 二 階 段 的 臨 床 試 驗 中 顯 示 是 安 全 的 ; 第 三 階 段 的 二 級 預 防 試 驗 數 據 的 熱 切 期 待, 例 如, anacetrapib 的 REVEAL 試 驗 Torcetrapib 的 失 敗 讓 研 究 者 們 意 識 到 單 單 提 高 HDL-C 的 濃 度 對 於 預 防 動 脈 硬 化 也 許 是 不 足 夠 的 同 時 越 來 越 多 的 臨 床 研 究 表 明, 不 僅 僅 是 HDL-C 的 濃 度, HDL-C 的 質 量 對 心 血 管 疾 病 的 抵 制 和 預 防 也 有 至 關 重 要 的 作 用, 因 為 HDL-C 是 很 不 均 一 的, 不 同 種 類 大 小 組 成 的 HDL-C 對 於 心 血 管 的 保 護 性 不 一 樣 流 行 病 學 調 查 結 果 顯 示 大 的 HDL-C 比 小 的 HDL-C 對 心 血 管 有 更 強 的 保 護 性 功 能 研 究 結 果 顯 示 輕 微 氧 化 能 增 強 HDL-C 的 功 能, 讓 HDL-C 更 好 的 移 除 膽 固 醇, 而 極 度 氧 化 會 損 害 HDL-C 的 功 能, 讓 HDL-C 移 除 膽 固 醇 的 能 力 顯 著 下 降 關 於 HDL-C 的 結 構 和 穩 定 性 研 究 成 果 表 明 HDL-C 結 構 上 的 適 度 不 穩 定 性 對 HDL-C 運 輸 膽 固 醇 的 功 能 有 益, 因 為 輕 度 的 結 構 不 穩 定 能 夠 便 利 HDL-C 發 生 形 態 上 的 變 化 以 利 於 接 收 膽 固 醇 因 此, 測 量 HDL-C 的 穩 定 性 有 可 能 能 夠 提 供 一 個 簡 單 便 捷 的 方 法 來 評 估 HDL-C 的 質 量 2 用 於 治 療 低 HDL-C 新 興 的 治 療 方 法 除 了 CETP 抑 制 劑, 據 報 導, 直 接 輸 液 再 造 新 生 HDL 或 重 組 載 脂 蛋 白 A-I 米 蘭 在 小 型 人 類 的 概 念 驗 證 研 究 中 可 以 減 少 動 脈 粥 樣 硬 化 口 服 療 法 以 增 加 載 脂 蛋 白 A-I 或 作 為 模 擬 於 體 外 可 以 改 善 HDL 功 能 15 肝 臟 X 受 體 激 動 劑 可 以 促 進 膽 固 醇 外 流 和 增 強 腸 道 HDL 的 生 成 肝 臟 X 受 體 調 節 劑 的 臨 床 發 展 一 直 受 限 於 各 種 副 作 用, 包 括 高 TG 血 症 小 分 子 RNA mir-33 的 抑 制 可 能 參 與 膽 固 醇 流 出 的 基 因 表 達 增 強, 雖 然 在 人 類 身 上 還 有 待 驗 證 Aleglitazar, 一 種 雙 PPARα/PPARγ 激 動 劑 結 合 HDL-C 提 高 / 降 低 TG 與 胰 島 素 增 敏 / 血 糖 下 降 目 前 尚 在 急 性 冠 心 症 候

397 群 糖 尿 病 患 者 的 研 究 中, 靜 待 結 果 的 發 表 新 的 概 念 方 法 HDL-C 代 謝 的 複 雜 性 仍 然 是 一 個 非 常 活 躍 的 研 究 領 域 在 血 液 循 環 中 的 HDL 粒 子 和 不 同 的 亞 型, 他 們 的 生 物 性 和 化 學 性 質 存 在 相 當 大 的 異 質 性 蛋 白 質 組 學 的 研 究 已 經 發 現 許 多 不 同 的 蛋 白 質 與 HDL 有 相 關, 包 括 一 些 參 與 補 體 調 節 和 急 性 期 反 應 有 趣 的 是,HDL 蛋 白 質 組 在 有 或 沒 有 冠 心 病 的 患 者 之 間, 可 能 會 有 所 不 同 高 級 HDL 表 型 可 能 尋 求 更 好 的 預 測 心 血 管 疾 病, 例 如, 利 用 核 磁 共 振 光 譜 評 估 到 的 高 密 度 脂 蛋 白 粒 子 數 可 能 比 觀 察 性 研 究 中 的 HDL-C 濃 度 是 一 個 更 好 的 動 脈 粥 樣 硬 化 預 測 因 子 臨 床 常 規 使 用 先 進 的 脂 蛋 白 表 徵 是 否 可 以 改 善 臨 床 預 後 仍 不 清 楚 HDL-C 的 功 能 特 性 可 能 會 因 人 而 異 的 概 念 已 經 存 在 了 一 段 時 間, 量 化 HDL 功 能 的 體 外 實 驗 正 在 開 發 中 26 最 近 的 一 項 研 究 表 明, 膽 固 醇 外 流 的 能 力, 作 為 衡 量 的 HDL-C 介 導 的 巨 噬 細 胞 的 膽 固 醇 流 出, 即 使 在 調 整 HDL-C 濃 度 之 後, 仍 然 與 動 脈 粥 樣 硬 化 的 負 擔 有 強 烈 相 關 27 管 理 策 略 低 HDL-C 濃 度 的 次 要 原 因 應 及 時 檢 測, 其 中 有 一 些 是 可 逆 的 或 人 為 的 例 如, 循 環 副 蛋 白, 如 多 發 性 骨 髓 瘤 等 惡 性 血 液 疾 病, 很 少 見 但 能 干 擾 HDL-C 的 定 量 測 定 多 個 基 因 異 常 與 非 常 低 的 HDL-C 濃 度 (<10 mg/dl) 具 有 相 關 聯 不 同 的 藥 物 可 能 會 降 低 HDL-C, 包 括 合 成 的 類 固 醇, 非 典 型 抗 精 神 病 藥 物, 治 療 愛 滋 病 毒 / 愛 滋 病 的 高 活 性 抗 逆 轉 錄 病 毒 藥 物,β- 受 體 阻 斷 劑 和 免 疫 抑 制 劑 肝 病, 包 括 肝 硬 化, 可 以 經 由 損 害 載 脂 蛋 白 的 生 產 來 降 低 所 有 的 膽 固 醇 亞 組 最 後, 低 HDL-C 濃 度 經 常 會 在 急 性 炎 症 狀 態 發 現 現 在, 史 塔 丁 類 藥 物 仍 然 是 低 HDL-C 濃 度 併 有 顯 著 心 血 管 疾 病 危 險 患 者 的 第 一 線 治 療 28,29 治 療 性 的 生 活 方 式 的 改 變, 提 供 一 般 健 康 的 好 處, 包 括 改 善 HDL-C 濃 度 和 功 能 的 可 能 性 具 體 的 HDL-C 標 靶 療 法, 纖 維 酸 類 藥 物 可 能 是 具 有 顯 著 的 心 血 管 風 險 患 者 的 合 理 使 用 藥 物, 如 果 TG 明 顯 升 高, 例 如 > 200 mg/dl, 並 且 低 HDL-C, 可 伴 隨 著 史 塔 丁 類 藥 物 使 用 菸 鹼 酸, 如 果 可 以 容 忍 的 話, 理 論 上 仍 然 是 下 列 患 者 的 另 一 個 選 擇, 包 括 :(1) 大 幅 度 脂 蛋 白 (a) 升 高 的 患 者 (2) 史 塔 丁 類 藥 物 不 能 容 忍 者 (3) 已 經 使 用 史 塔 丁 類 藥 物 治 療 但 是 仍 然 有 低 HDL-C 和 漸 進 性 心 血 管 事 件 發 生 的 患 者 如 果 有 HDL-C 很 高 的 病 患 的 處 理, 指 的 是 超 過 100mg/dl, 這 時 對 該 病 患 要 先 找 出 發 生 原 因 因 此 要 測 定 CETP 蛋 白 的 量, 就 可 分 出 是 否 CETP 蛋 白 的 缺 失 其 中 一 點 就 是 血 液 中 Apo 蛋 白 A1 的 蛋 白 比 起 HDL-C 高 很 多, 另 外 還 有 Apo 蛋 白 C3 及 E 的 蛋 白 會 增 加 很 多 即 使 TG 不 是 很 高, 但 HDL-C 很 高 就 是 其 特 徵 對 此 類 病 患 要 注 意 動 脈 硬 化 的 情 形, 要 注 意 病 患 有 沒 有 狹 心 症 心 肌 梗 塞 腦 梗 塞, 最 低 限 度 要 做 超 音 波 動 脈 硬 化 的 評 估, 同 時 要 觀 察 有 無 斑 塊,IMT 的 肥 厚 在 心 臟 方 面 還 要 做 踏 步 機 (Treadmill) 及 測 力 計 Ergometer, 如 果 這 兩 種 不 能 做, 至 少 要 做 到 Master 的 心 電 圖 負 荷 試 驗 檢 查 結 果 若 有 動 脈 硬 化, 那 就 要 使 用 防 止 動 脈 硬 化 的 方 法 治 療 如 果 發 現 同 時 有 LDL-C 高 的 病 患 同 樣 要 治 療, 使 用 可 以 合 併 降 低 LDL-C 的 statin 加 以 治 療, 或 者 使 用 ezetimibe ( 膽 固 醇 吸 收 阻 礙 藥 ), 或 者 使 用 抑 制 LDL-C 氧 化 的, 可 促 進 膽 固 醇 逆 轉 送 的, 例 如 從 前 一 直 在 使 用 的 probucol 2013 年 11 月 初, 由 美 國 兩 大 心 臟 學 會 ACC/ AHA (American College of Cardiology and American Heart Association) 共 同 簽 署, 發 表 了 一 個 新 的 膽 固 醇 治 療 指 引 27, 根 據 證 據 力 最 強 的 臨 床 試 驗, 使 用 statin 降 低 心 血 管 風 險 ( 包 含 初 級 與 次 級 預 防 ) 帶 來 的 好 處 遠 超 出 副 作 用 的 4 大 族 群 有 :(1) 臨 床 上 已 經 有 心 血 管 疾 病 (atherosclerotic cardiovascular disease-ascvd) 的 患 者 ( 心 血 管 疾 病 根 據 定 義 是 : 急 性 冠 心 症 過 去 有 心 肌 梗 塞 穩 定 或 不 穩 定 心 絞 痛 接 受 過 冠 狀 動 脈 或 其 他 動 脈 整 形 術 中 風 短 暫 性 腦 缺 血 發 作 周 邊 動 脈 疾 病 ),(2) LDL-C 190 mg/dl 的 患 者, 比 方 家 族 性 高 血 脂 患 者,(3) 無 ASCVD, 年 紀 介 於 40 到 75 歲 而 LDL-C 介 於 70 到 189 mg/dl 的 糖 尿 病 患 者,(4) 臨 床 上 沒 有 ASCVD 或 糖 尿 病, 年

398 紀 介 於 40 到 75 歲,LDL-C 介 於 70 到 189 mg/dl 而 估 計 10 年 ASCVD 風 險 ( 定 義 為 非 致 死 性 心 肌 梗 塞 心 因 性 死 亡 中 風 ) 7.5% 的 患 者 在 已 經 有 心 血 管 疾 病 的 患 者, 使 用 high intensity statin ( 比 如 rosuvastatin 20-40 毫 克 或 atorvastatin 40-80 毫 克 ) 以 達 到 LDL 至 少 50% 的 下 降 是 被 強 烈 建 議 的 ; 若 是 年 紀 >75 歲 或 無 法 忍 受 high intensity statin 則 應 使 用 moderate intensity statin 在 年 紀 介 於 40 到 75 歲, 無 ASCVD 的 糖 尿 病 患 者 應 使 用 moderate intensity statin 以 達 到 LDL 下 降 30%- 49%; 倘 若 病 患 10 年 預 估 ASCVD 風 險 7.5%, 則 使 用 high intensity statin 實 屬 合 理 之 作 法 值 得 一 提 的 是, 新 的 治 療 指 引 並 不 將 糖 尿 病 患 者 認 為 是 次 級 預 防 的 對 象 在 年 紀 介 於 40 到 75 歲 非 心 血 管 疾 病 非 糖 尿 病 患 者 但 10 年 預 估 ASCVD 風 險 7.5%, 且 LDL-C 介 於 70 到 89 mg/dl, 則 使 用 moderate or high intensity statin 是 被 強 烈 建 議 的 而 針 對 符 合 紐 約 心 臟 協 會 心 衰 竭 功 能 分 期 第 二 期 至 第 四 期 的 患 者 和 洗 腎 患 者, 本 指 引 並 沒 有 提 出 特 別 的 建 議 30 2013 版 guideline 也 再 度 強 調 : 治 療 性 的 生 活 習 慣 改 變 (Therapeutic lifestyle change, 簡 稱 TLC) 很 重 要, 對 於 年 輕 人 更 重 要, 畢 竟 健 康 的 生 活 習 慣 可 以 預 防 疾 病 的 發 生 已 經 確 診 為 動 脈 粥 狀 硬 化 (atherosclerosis) 的 病 人, 以 TLC 單 獨 治 療 並 不 足 以 預 防 心 血 管 事 件 中 風 與 死 亡 的 進 程 ; 因 此 TLC 與 statin 合 併 進 行 是 必 要 的 治 療 方 式 肥 胖 者 合 併 高 膽 固 醇 血 症 的 機 會 較 大, 依 據 全 美 國 第 三 次 營 養 調 查 (Third National Health and Nutrition Survey, 簡 稱 NHANES III) 之 發 現, 膽 固 醇 超 過 240 mg/dl 之 比 例, 隨 BMI 增 加 而 增 加, 而 在 同 一 BMI, 女 性 罹 患 高 膽 固 醇 血 症 的 機 會 又 比 男 性 多, 此 種 情 形 在 軀 幹 型 肥 胖 者 也 較 明 顯 31 肥 胖 者 因 為 有 較 多 的 體 脂 肪, 因 為 胰 島 素 阻 抗 性 增 加, 促 進 脂 肪 分 解 增 加, 製 造 較 多 的 游 離 脂 肪 酸 (free fatty acids, 簡 稱 FFA), 這 些 FFA 進 入 肝 臟 後, 在 高 胰 島 素 血 症 (hyperinsulinemia) 的 作 用 下, 製 造 出 較 多 的 VLDL 顆 粒, 而 這 些 VLDL 中 含 大 量 TG, 所 以 肥 胖 者 較 易 有 TG 過 高 32 近 年 來 研 究 發 現, FFA 過 高 是 軀 幹 型 肥 胖 者 一 系 列 血 脂 異 常 及 代 謝 異 常 的 極 重 要 原 因, 這 些 過 多 的 脂 肪 酸 進 入 肌 肉 組 織 影 響 胰 島 素 促 進 葡 萄 糖 攝 取 之 功 能 進 入 胰 臟 β 細 胞, 干 擾 胰 島 素 作 用, 進 入 肝 臟 組 織, 形 成 脂 肪 肝, 並 促 使 VLDL 製 造 及 分 泌 33 血 中 的 VLDL 所 含 的 三 酸 甘 油 會 與 HDL-C 上 的 酯 化 膽 固 醇 會 互 相 交 換, 轉 移 到 HDL-C 上 的 TG 快 速 被 肝 臟 脂 解 分 解, 使 得 HDL-C 上 的 膽 固 醇 減 少, 所 以 肥 胖 者 常 合 併 HDL-C 過 低 34, 上 述 這 些 高 三 酸 甘 油 脂 血 症,HDL-C 過 低 及 LDL-C 顆 粒 變 小 且 變 密, 不 但 是 肥 胖 症 者 特 徵, 也 是 新 陳 代 謝 症 狀 群 者 的 特 徵 針 對 前 面 兩 個 案 例 介 紹 中 提 出 的 問 題 和 經 驗, 圍 繞 HDL-C 的 風 險 預 測 和 治 療 的 目 標 1 在 案 例 1 中, 病 人 的 BMI 為 32 公 斤 / 公 尺 2, 是 一 位 肥 胖 者 並 合 併 HDL-C 過 低 和 TG 過 高, 雖 然 低 HDL-C 可 能 有 助 於 識 別 患 者 增 加 心 血 管 疾 病 的 風 險, 但 是 並 沒 有 很 強 的 臨 床 試 驗 證 據, 支 持 這 名 患 者 使 用 菸 鹼 酸 作 為 第 一 線 治 療 在 與 病 人 討 論 後, 改 用 史 塔 丁 類 藥 物 並 且 耐 受 性 良 好 另 外, 調 整 生 活 方 式 (TLC), 例 如 飲 食 控 制 規 則 運 動 保 持 理 想 體 重 等 依 照 美 國 糖 尿 病 學 會 與 美 國 心 臟 學 會 的 專 家 會 議 建 議 及 ATP III 建 議 4, 設 定 6 至 12 個 月 內 體 重 減 少 約 7% 至 10%, 飲 食 中 減 少 飽 和 脂 肪 trans 類 脂 肪 (tans fats) 膽 固 醇 單 純 糖 類 (simple sugars), 增 加 水 果 蔬 菜 及 穀 類 之 攝 取 在 案 例 2 中, 儘 管 已 接 受 治 療, 患 者 仍 然 有 早 發 性 動 脈 粥 樣 硬 化 的 併 發 症 和 惡 化 此 外, 他 可 以 忍 受 菸 鹼 酸 治 療, 顯 著 地 增 加 HDL-C, 和 明 顯 地 減 少 脂 蛋 白 (a) 雖 然 這 些 變 化 對 心 血 管 結 果 的 影 響 尚 未 得 到 證 實, 在 與 病 人 討 論 這 些 數 據 後, 病 人 選 擇 繼 續 菸 鹼 酸 / 史 塔 丁 類 藥 物 的 聯 合 治 療, 而 不 是 放 棄 這 些 治 療 變 化 的 潛 在 利 益 結 論 高 血 脂 症 是 指 血 中 總 膽 固 醇 (TC) 和 / 或 TG 過 高 或 LDL-C 過 高 過 去 有 關 動 脈 粥 狀 硬 化 疾 病 的 研 究 已 經 指 出, 高 血 壓 糖 尿 病 肥 胖 抽 菸 以 及 高 膽 固 醇 等 都 是 重 要 的 心 血 管 危 險 因 子 當 病 人 在 診 間 接 受 醫 師 有 關 血 脂 的 解 說 時, 除 了 會 特 別 提 到 LDL-C 與 TG 以 外, 也

399 會 分 析 HDL-C 相 對 於 前 兩 者, 體 內 的 HDL-C 越 高, 則 發 生 動 脈 粥 狀 硬 化 疾 病 的 機 會 相 對 愈 低 過 去 流 行 病 學 甚 至 指 出, 即 使 病 人 LDL-C 的 濃 度 不 到 100 mg/dl, 如 果 HDL-C 偏 低, 仍 然 有 罹 患 心 臟 病 與 腦 中 風 的 危 險 HDL-C 對 於 人 體 的 好 處 有 許 多 層 面, 最 重 要 的 是 HDL-C 可 以 驅 動 膽 固 醇 的 逆 運 轉 (reverse cholesterol transport), 幫 助 清 除 血 管 壁 當 中 過 多 的 膽 固 醇, 將 其 帶 回 肝 臟 而 後 經 由 膽 汁 與 腸 道 排 出 體 外 因 此, 血 中 HDL-C 濃 度 越 高, 就 有 機 會 能 夠 保 持 血 管 暢 通, 擴 張 血 管 來 維 持 更 多 的 血 流 量 ; 此 外,HDL-C 也 有 抗 氧 化 與 抗 發 炎 的 效 果, 來 降 低 血 管 受 傷 的 可 能 性 生 活 作 息 的 改 變 是 改 善 HDL-C 的 第 一 步 肥 胖 抽 菸 或 過 少 運 動 都 會 降 低 HDL-C 相 反 的, 體 重 減 輕 ( 例 如 減 少 腰 圍 ) 戒 菸 以 及 運 動 則 可 以 提 升 HDL-C 光 是 戒 菸, 就 可 以 提 升 HDL-C 達 4 mg/dl 12 飲 食 依 據 個 人 營 養 需 求 量, 均 衡 攝 取 六 大 類 食 物, 多 選 食 魚 類 水 果 蔬 菜 全 麥 橄 欖 油 豆 類 少 吃 高 糖 的 碳 水 化 合 物, 也 可 以 提 高 HDL-C 喝 酒 也 可 以 提 升 HDL-C, 但 是 要 注 意 酒 精 可 能 帶 來 的 其 他 負 面 效 果 一 般 而 言, 平 均 晚 餐 配 合 2-6 盎 司 的 紅 酒 可 以 提 升 HDL-C 達 2 mg/dl 14 對 於 許 多 病 人 而 言, 上 述 的 生 活 作 息 改 變 也 仍 然 無 法 適 當 的 提 升 HDL-C, 則 需 要 加 上 藥 物 合 併 生 活 作 息 改 變 來 提 升 HDL-C 目 前 已 知 可 以 提 升 HDL-C 的 藥 物 包 括 有 :(1)Statin 類 藥 物, 這 類 藥 物 已 知 在 高 LDL-C 與 低 HDL-C 的 病 患, 可 以 減 少 罹 患 心 血 管 疾 病 發 生 率 與 死 亡 率 (2) Fibrates 類 藥 物 則 對 於 高 TG 與 低 HDL-C 的 病 患 特 別 有 效 (3) Niacin 類 藥 物 也 可 以 升 高 HDL-C 要 注 意 的 是, 服 用 過 多 的 niacin, 有 可 能 會 造 成 肝 臟 損 傷, 要 遵 從 醫 師 吩 咐, 而 且 合 併 服 用 statin 與 niacin 藥 物 時, 應 避 免 同 時 服 用 維 生 素 E 或 C 或 是 胡 羅 蔔 素, 因 為 這 些 會 影 響 statin 和 niacin 提 升 HDL-C 的 效 果 (4) 補 充 富 含 Omega-3 脂 肪 酸 的 深 海 魚 油 對 於 提 升 HDL-C 也 有 幫 助 (5) 假 如 是 糖 尿 病 患, 降 血 糖 藥 物 中 有 一 類 胰 島 素 增 敏 劑 (thiazolidinedione) 也 證 實 具 有 提 升 HDL-C 的 效 果 醫 師 會 根 據 病 人 的 HDL-C 值 臨 床 情 況 以 及 其 他 血 脂 的 資 料, 同 時 開 立 一 種 或 多 種 藥 物 來 幫 助 病 人 提 升 HDL-C 過 去 健 保 對 降 血 脂 藥 品 給 付 的 條 件 是 LDL-C 濃 度 要 超 過 130mg/dL 才 可 使 用, 隨 著 國 際 治 療 標 準, 中 央 健 保 局 已 在 102 年 8 月 起 放 寬 降 血 脂 藥 品 給 付 條 件,LDL-C 濃 度 超 過 100mg/dL 即 可 使 用, 估 計 每 年 可 減 少 新 台 幣 1 萬 元 藥 費, 約 有 30 萬 人 受 惠 放 寬 降 血 脂 藥 品 的 用 藥 標 準, 未 來 5 年 會 增 加 27.5 億 元 的 藥 費 支 出, 但 用 藥 後, 可 降 低 5 年 內 因 冠 狀 動 脈 疾 病 罹 病 的 治 療 費 用 20.4 億 元, 中 風 罹 病 的 治 療 費 用 21.6 億 元, 合 計 42 億 元, 推 估 未 來 5 年 可 減 少 整 體 醫 療 費 用 約 14.5 億 元 35 有 心 血 管 疾 病 或 糖 尿 病 患 者, 從 之 前 的 LDL 需 大 於 130 mg/dl 下 調 至 100 mg/dl 就 可 開 始 藥 物 治 療, 總 膽 固 醇 (TC) 則 是 從 200 mg/dl 下 修 至 160 mg/dl; 有 2 個 以 上 危 險 因 子 的 病 患, 仍 維 持 需 LDL 130 mg/dl 才 能 開 始 用 藥,TC 仍 維 持 需 大 於 200 mg/dl, 滿 足 1 個 危 險 因 子 的 病 患,LDL 160 mg/dl 或 TC 240 mg/dl 即 可 開 始 用 藥, 沒 有 危 險 因 子 的 病 患,LDL 190 mg/dl 才 可 開 始 用 藥 心 血 管 疾 病 和 危 險 因 子 定 義 如 表 一 24 在 TG 方 面, 無 心 血 管 疾 病 的 患 者 須 大 於 500 mg/dl, 才 能 立 即 開 始 用 藥, 如 果 是 大 於 200 mg/dl 者 ( 且 TC/HDL>5 或 HDL<40 mg/dl), 需 3-6 個 月 的 非 藥 物 治 療 後, 才 能 用 藥 有 心 血 管 疾 病 或 糖 尿 病 患 者,TG 大 於 200 mg/dl ( 且 TC/HDL>5 或 HDL<40 mg/dl), 即 能 開 始 用 藥 以 上 藥 物 治 療, 第 一 年, 每 3-6 個 月 須 做 抽 血 檢 查, 第 二 年 後, 每 6-12 個 月 需 做 抽 血 檢 查, 且 必 須 留 意 藥 物 副 作 用, 如 : 肝 功 能 異 常 橫 紋 肌 溶 解 症 等 目 前 有 許 多 研 究 努 力 朝 向 發 展 提 升 HDL-C 的 藥 物 並 已 在 臨 床 試 驗 中, 相 信 未 來 對 於 預 防 心 臟 血 管 疾 病 可 以 提 供 更 進 一 步 的 幫 助 參 考 文 獻 1. Khera AV, Plutzky J. Management of Low Levels of High- Density Lipoprotein Cholesterol. Circulation 2013; 128: 72-8. 2. Gao X, Yuan S. High density lipoprotein-based therapies for cardiovascular disease. J Cardiovasc. Dis. Res. 2010; 1(3): 99-103.

400 表 一 24 : 全 民 健 康 保 險 降 膽 固 醇 藥 物 給 付 規 定 表 (102/8/1) 心 血 管 疾 病 或 糖 尿 病 患 者 與 藥 物 治 療 可 並 行 2 個 危 險 因 子 或 以 上 給 藥 前 應 有 3-6 個 月 非 藥 物 治 療 1 個 危 險 因 子 給 藥 前 應 有 3-6 個 月 非 藥 物 治 療 0 個 危 險 因 子 給 藥 前 應 有 3-6 個 月 非 藥 物 治 療 非 藥 物 治 療 起 始 藥 物 治 療 血 脂 值 血 脂 目 標 值 處 方 規 定 TC 160mg/dL 或 LDL-C 100mg/dL TC 200mg/dL 或 LDL-C 130mg/dL TC 240mg/dL 或 LDL-C 160mg/dL LDL-C 190mg/dL TC< 160mg/dL 或 LDL-C< 100mg/dL TC< 200mg/dL 或 LDL-C< 130mg/dL TC< 240mg/dL 或 LDL-C< 160mg/dL LDL-C< 190mg/dL 第 一 年 應 每 3-6 個 月 抽 血 檢 查 一 次, 第 二 年 以 後 應 至 少 每 6-12 個 月 抽 血 檢 查 一 次, 同 時 請 注 意 副 作 用 之 產 生 如 肝 功 能 異 常, 橫 紋 肌 溶 解 症 心 血 管 疾 病 定 義 : ( 一 ) 冠 狀 動 脈 粥 狀 硬 化 病 人 : 心 絞 痛 病 人, 有 心 導 管 證 實 或 缺 氧 性 心 電 圖 變 化 或 負 荷 性 試 驗 陽 性 反 應 者 ( 附 檢 查 報 告 ) ( 二 ) 缺 血 型 腦 血 管 疾 病 病 人 包 含 : 1. 腦 梗 塞 2. 暫 時 性 腦 缺 血 患 者 (TIA) ( 診 斷 須 由 神 經 科 醫 師 確 立 ) 3. 有 症 狀 之 頸 動 脈 狹 窄 ( 診 斷 須 由 神 經 科 醫 師 確 立 ) 危 險 因 子 定 義 : 1. 高 血 壓 2. 男 性 45 歲, 女 性 55 歲 或 停 經 者 3. 有 早 發 性 冠 心 病 家 族 史 ( 男 性 55 歲, 女 性 65 歲 ) 4.HDL-C<40mg/dL 5. 吸 菸 ( 因 吸 菸 而 符 合 起 步 治 療 準 則 之 個 案, 若 未 戒 菸 而 要 求 藥 物 治 療, 應 以 自 費 治 療 ) 全 民 健 康 保 險 降 三 酸 甘 油 酯 藥 物 給 付 規 定 表 (102/8/1) 心 血 管 疾 病 或 糖 尿 病 病 人 無 心 血 管 疾 病 病 人 非 藥 物 治 療 起 始 藥 物 治 療 三 酸 甘 油 酯 值 三 酸 甘 油 酯 目 標 值 處 方 規 定 與 藥 物 治 療 可 並 行 給 藥 前 應 有 3-6 個 月 非 藥 物 治 療 TG 200mg/dL 且 (TC/HDL-C>5 或 HDL-C<40mg/dL) TG 200mg/dL 且 (TC/HDL-C>5 或 HDL-C<40mg/dL) TG< 200mg/dL TG< 200mg/dL 無 心 血 管 疾 病 病 人 與 藥 物 治 療 可 並 行 TG 500mg/dL TG< 500mg/dL 第 一 年 應 每 3-6 個 月 抽 血 檢 查 一 次, 第 二 年 以 後 應 至 少 每 6-12 個 月 抽 血 檢 查 一 次, 同 時 請 注 意 副 作 用 之 產 生 如 肝 功 能 異 常, 橫 紋 肌 溶 解 症 3. Kingwell B, Chapman J, Kontush A, Miller NE. HDLtargeted therapies: progress, failures and future. Nature Rev Drug Discov 2014; 13: 445-64. 4. National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002; 106: 3143-421. 5. Carroll MD, Kit BK, Lacher DA. Total and high-density lipoprotein cholesterol in adults, 2009-2010. NCHS data brief no 92. Hyattsville, MD: National Center for Health Statistics; 2012. 6. Gordon T, Castelli WP, Hjortland MC, Kannel WB, Dawber TR. High density lipoprotein as a protective factor against coronary heart disease. The Framingham Study. Am J Med 1977; 62: 707-14. 7. Voight BF, Peloso GM, Orho-Melander M, et al. Plasma HDL cholesterol and risk of myocardial infarction: a mendelian randomization study. Lancet.2012; 380: 572-80. 8. Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, et al. AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med. 2011; 365: 2255-67. 9. Merck Announces HPS2-THRIVE Study of TREDAP- TIVE (Extended-Release Niacin/Laropiprant) Did Not Achieve Primary Endpoint [press release]. http://www. mercknewsroom.com/press-release/prescription-medicinenews/merck-announces-hps2-thrive-study-tredaptiveextended-relea. Accessed January 11, 2013. 10. Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, et al. ILLUMINATE Investigators. Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med 2007; 357: 2109-22. 11. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, et al. dal-outcomes Investigators. Effects of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med 2012; 367: 2089-99. 12. Dattilo AM, Kris-Etherton PM. Effects of weight reduction on blood lipids and lipoproteins: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1992; 56: 320-8. 13. Maeda K, Noguchi Y, Fukui T. The effects of cessation from cigarette smoking on the lipid and lipoprotein profiles: a

401 meta-analysis. Prev Med 2003; 37: 283-90. 14. Rimm EB, Williams P, Fosher K, Criqui M, Stampfer MJ. Moderate alcohol intake and lower risk of coronary heart disease: meta-analysis of effects on lipids and haemostatic factors. BMJ 1999; 319:1523-8. 15. Chapman MJ, Redfern JS, McGovern ME, Giral P. Niacin and fibrates in atherogenic dyslipidemia: pharmacotherapy to reduce cardiovascular risk. Pharmacol Ther 2010;126:314-45. 16. Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA 1975; 231: 360-81. 17. Frick MH, Elo O, Haapa K, et al. Helsinki Heart Study: primary-prevention trial with gemfibrozil in middle-aged men with dyslipidemia. Safety of treatment, changes in risk factors, and incidence of coronary heart disease. N Engl J Med 1987; 317: 1237-45. 18. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med 1999; 341: 410-8. 19. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2010; 362: 1563-74. 20. Goldfine AB, Kaul S, Hiatt WR. Fibrates in the treatment of dyslipidemias time for a reassessment. N Engl J Med 2011; 365: 481-4. 21. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007; 298: 1180-8. 22. Robinson JG, Nedergaard BS, Rogers WJ, et al. Effect of Evolocumab or Ezetimibe Added to Moderate- or High- Intensity Statin Therapy on LDL-C Lowering in Patients With Hypercholesterolemia: The LAPLACE-2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;311(18):1870-82. 23. Van Heek M, Farley C, Compton DS et al. Comparison of the activity and disposition of the novel cholesterol absorption inhibitor, SCH58235 and its glucoronide, SCH60663. Br J Pharmacol, 2000; 129:1748-54. 24. 全 民 健 康 保 險 藥 物 給 付 項 目 及 支 付 標 準 - 第 六 編 第 八 十 三 條 藥 品 給 付 規 定 修 正 規 定 http://www.nhi.gov.tw/ Resource/bulletin/4616_ 修 正 規 定 25. Inazu A, Jiang XC, Haraki T, et al. Genetic cholesteryl ester transfer protein deficiency caused by two prevalent mutations as a major determinant of increased levels of high density lipoprotein cholesterol. J Clin Invest. 1994; 94 (5): 1872-82. 26. degoma EM, degoma RL, Rader DJ. Beyond high-density lipoprotein cholesterol levels evaluating high-density lipoprotein function as influenced by novel therapeutic approaches. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 2199-211. 27. Khera AV, Cuchel M, de la Llera-Moya M, et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364: 127-35. 28. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators, Mihaylova B, Emberson J, et al. The effects of lowering LDL cholesterol with statin therapy in people at low risk of vascular disease: meta-analysis of individual data from 27 randomised trials. Lancet 2012; 380: 581-90. 29. Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013 November 12 (Epub ahead of print). 30. 楊 荔 丹 劉 秉 彥 2013 新 血 脂 治 療 指 引 準 則 中 華 民 國 心 臟 學 會 會 訊 2013; 12: 2-6 31. Reeder BA, Angel A, Ledoux M, Rabkin SW, Young TK, Sweet LE. Obesity and its relation to cardiovascular disease risk factors in Canadian adults. Canadian Heart Health Surveys Research Group. Can Med Assoc J. 1992; 146: 2009-19. 32. Vega GL. Obesity, the metabolic syndrome and cardiovascular disease. Am Heart J 2001; 142: 1108-16. 33. McGarry JD. Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. Diabetes 2002; 51: 7-18. 34. Anderson KM, Wilson PWF, Garrison RJ, Castelli WP. Longitudinal and secular trends in lipoprotein cholesterol measurements in a general population sample: The Framingham offspring study. Atherosclerosis. 1987; 68: 59-66. 35. 國 際 厚 生 健 康 園 區 http://www.24drs.com/daily/article. asp?x_no=8721&page=1

402 New Advances of Management for Low Levels of High-Density Lipoprotein-Cholesterol Lyh-Jyh Hao 1,8, Chwen-Yi Yang 2, Ming-Der Shi 3, Te-Hsiu Liang 4, Ming-Jui Wu 5, Bu-Miin Huang 6, and Chun-Yuan Lin 7, * 1 Department of Internal Medicine, 3 Department of Pathology and Laboratory Medicine, 4 Department of Nutrition, 5 Department of Nephrology, Kaohsiung Veteran General Hospital Tainan Branch, Tainan; 2 Division of Endocrinology and Metabolism, Chi-Mei Medical Center. 6 Department of Cell Biology and Anatomy, College of Medicine, National Cheng-Kung University, Tainan; 7 Department of Cardiology, Tainan Municipal Hospital, Tainan; 8 Chung Hwa University of Medical and Technology, Tainan, Taiwan A low level of circulating HDL-C represents a problem that is both common and clinically challenging. The National Cholesterol Treatment Panel recognizes the sex-specific cutoffs of HDL-C <40 mg/dl for men and <50 mg/dl for women as undesirable. Low HDL-C, linked to premature coronary artery disease, being identified with increasing frequency as lipid screening recommendations is increased. Epidemiological data indicate that a 1 mg/ dl increase in HDL-C would correlate to a 2% to 3% reduction in cardiovascular events, an impact greater than that noted for LDL-C. However, pharmacological interventions that raise HDL-C have not been clearly shown to reduce adverse cardiovascular outcomes. This conundrum has forced clinicians to reconsider existing and emerging data on HDL-C biology and therapeutic strategies to optimize clinical outcomes. Low HDL-C levels should prompt testing for secondary causes, some of which are reversible or artifactual. Statins remain the first-line therapy among individuals with low HDL-C levels and significant cardiovascular risk who warrant intervention, as defined by validated risk algorithms. Therapeutic lifestyle changes may offer general health benefits, including the possibility of improved HDL-C levels and functions. In terms of specific HDL-C-targeting therapies, fibrates may be reasonable to use in patients with significant cardiovascular risk, along with statins, if triglycerides are significantly elevated, eg, >200 mg/dl, and HDL-C is low. Niacin, still without a large clinical trial of its clinical effectiveness, but if tolerable, remains another theoretical option in patients with (1) substantially elevated lipoprotein(a), (2) statin intolerance, (3) in addition to statin therapy, in patients with isolated low HDL-C and progressive cardiovascular events. (J Intern Med Taiwan 2014; 25: 389-402)