1 固 体 制 剂 常 用 的 固 体 制 剂 包 括 : 散 剂 颗 粒 剂 片 剂 胶 囊 剂 滴 丸 剂 膜 剂 等 固 体 制 剂 的 共 性 : (1) 物 理 化 学 稳 定 性 比 液 体 制 剂 好, 生 产 制 造 成 本 较 低, 服 用 与 携 带 方 便 ; (2) 制 备 过 程 前 处 理 的 单 元 操 作 经 历 相 同 ; (3) 药 物 在 体 内 首 先 溶 解 后 才 能 透 过 生 理 膜, 被 吸 收 入 血 1
固 体 剂 型 的 制 备 工 艺 流 程 图 药 物 粉 碎 过 筛 混 合 造 粒 压 片 散 剂 颗 粒 剂 片 剂 胶 囊 剂 口 服 给 药 固 体 制 剂 的 体 内 吸 收 途 径 崩 解 溶 解 生 物 膜 不 同 剂 型 在 体 内 的 吸 收 路 径 血 液 循 环 剂 型 崩 解 或 分 散 溶 解 过 程 吸 收 片 剂 + + + 胶 囊 剂 + + + 颗 粒 剂 - + + 散 剂 - + + 混 悬 剂 - + + 溶 液 剂 - - + 2
口 服 制 剂 吸 收 的 快 慢 顺 序 : 溶 液 剂 > 混 悬 剂 > 散 剂 > 颗 粒 剂 > 胶 囊 剂 > 片 剂 > 丸 剂 三 Noyes-Whitney 方 程 药 物 溶 出 速 度 可 用 Noyes-Whitney 方 程 描 述 : dc/dt=ks (C S -C) K=D/Vδ 式 中 : K- 溶 出 速 度 常 数 S- 溶 出 界 面 面 积 D- 药 物 的 扩 散 系 数 C S - 药 物 的 溶 解 度 δ- 扩 散 边 界 层 厚 C- 药 物 的 浓 度 V- 溶 出 介 质 的 量 3
改 善 药 物 溶 出 速 度 的 措 施 : (1) 增 大 药 物 的 溶 出 面 积 ( 粉 碎, 崩 解 ) (2) 增 大 溶 解 速 度 常 数 ( 加 强 搅 拌 ) (3) 提 高 药 物 的 溶 解 度 ( 提 高 温 度, 改 变 晶 型, 制 成 固 体 分 散 物 等 ) 粉 碎 技 术 药 物 的 固 体 分 散 技 术 药 物 的 包 合 技 术 等 可 以 有 效 地 提 高 药 物 的 溶 解 度 或 溶 出 表 面 积 定 义 : 药 物 与 适 宜 的 辅 料 混 匀 压 制 而 成 的 圆 片 状 或 异 形 片 状 固 体 制 剂, 可 供 内 服 和 外 用 8 4
片 剂 在 现 代 药 物 制 剂 中 占 有 重 要 地 位, 是 目 前 临 床 应 用 最 广 泛 的 剂 型 之 一 (40%) 近 20 年 来, 随 着 科 学 技 术 的 进 步, 不 断 探 索 片 剂 的 成 形 理 论 崩 解 溶 出 机 理 和 各 种 新 型 辅 料 生 产 技 术 和 机 械 设 备 新 发 展 : 全 粉 末 直 接 压 片 全 自 动 高 速 压 片 机 全 自 动 程 序 控 制 高 效 包 衣 机 9 密 度 高 体 积 小 : 运 输 贮 存 携 带 服 用 比 较 方 便 生 产 的 机 械 化 自 动 化 程 度 高 : 质 量 稳 定, 剂 量 准 确, 成 本 及 售 价 较 低 可 以 制 成 不 同 类 型 的 各 种 片 剂, 以 满 足 临 床 的 不 同 需 要 10 5
(1) 普 通 压 制 片 compressed tablets 药 物 与 辅 料 混 合 压 制 而 成, 未 包 衣 的 片 剂 ; 包 衣 前 称 为 素 片 和 片 芯 ; 片 重 一 般 为 0.2-0.5g 11 (2) 包 衣 片 (coated tablets): 不 同 目 的 应 用 糖 衣 片 : 以 蔗 糖 为 包 衣 材 料 薄 膜 衣 片 : 以 高 分 子 成 膜 材 料 为 包 衣 材 料 肠 溶 衣 片 : 以 胃 液 中 不 溶, 肠 液 中 溶 解 的 材 料 包 衣 12 6
(3) 泡 腾 片 effervescent tablets: 碳 酸 氢 钠 + 有 机 酸 CO2 药 物 易 溶 适 合 儿 童 吞 咽 困 难 患 者 例 : 维 生 素 C 泡 腾 片 阿 司 匹 林 泡 腾 片 13 (4) 咀 嚼 片 chewable tablets: 口 中 嚼 碎 溶 化 后 吞 服 常 加 入 甘 露 醇 蔗 糖 山 梨 醇 等 甜 味 剂 加 速 崩 解 困 难 的 药 物 吸 收 适 合 儿 童 患 者 例 : 维 生 素 C 咀 嚼 片 三 合 钙 咀 嚼 片 14 7
(5) 多 层 片 multilayer tablets 避 免 配 伍 变 化 缓 释 控 释 效 果 例 : 维 U 铝 镁 双 层 片 ( 胃 仙 -U) 15 (6) 分 散 片 dispersible tablets 遇 水 迅 速 崩 解 并 均 匀 分 散 的 片 剂 ( 在 20 ±1 的 100ml 水 中 振 摇 3 分 钟 即 可 崩 解 分 散 并 通 过 180μm 孔 径 的 筛 网 ) 适 合 难 溶 性 药 物 口 服 加 水 分 散 饮 用 咀 嚼 含 服 例 : 阿 奇 霉 素 分 散 片 罗 红 霉 素 分 散 片 盐 酸 氟 西 汀 分 散 片 16 8
(7) 舌 下 片 sublingual tablets 药 物 经 舌 下 迅 速 溶 化, 经 舌 下 粘 膜 吸 收 发 挥 全 身 作 用 的 片 剂 可 防 止 胃 肠 液 ph 及 酶 对 药 物 的 不 良 影 响 避 免 药 物 的 肝 脏 首 过 效 应 例 : 硝 酸 甘 油 舌 下 片 盐 酸 丁 丙 诺 啡 舌 下 片 17 (8) 口 含 片 buccal tablets 缓 慢 溶 解 而 发 挥 局 部 作 用 的 片 剂, 又 称 含 片 硬 度 一 般 较 大 多 用 于 口 腔 及 咽 喉 疾 患, 药 效 发 挥 迅 速, 如 含 碘 喉 片 等 例 : 18 9
(9) 缓 释 片 (sustained release tablets) 非 恒 速 释 放 药 物, 达 到 有 效 血 药 浓 度, 维 持 相 当 长 时 间 (10) 控 释 片 (controlled release tablets) 恒 速 或 接 近 恒 速 释 放 药 物 19 (11) 溶 液 片 solution tablets 临 用 前 加 水 溶 解 成 溶 液 后 使 用 一 般 供 漱 口 消 毒 洗 涤 伤 口 等 用, 如 复 方 硼 砂 漱 口 片 (12) 阴 道 片 vaginal tablets 起 消 炎 杀 菌 及 收 敛 等 作 用 20 10
含 量 准 确, 重 量 差 异 小 ; 硬 度 适 宜 ; 色 泽 均 匀, 完 整 美 观 ; 崩 解 度 和 溶 出 度 应 符 合 要 求 ; 小 剂 量 药 物 或 药 效 强 药 物 应 符 合 含 量 均 匀 度 要 求 符 合 卫 生 学 检 查 的 要 求 21 稀 释 剂 粘 合 剂 润 滑 剂 药 物 + 辅 料 制 粒 颗 粒 压 片 片 剂 片 剂 崩 解 胃 肠 道 溶 出 溶 解 于 颗 粒 胃 肠 液 吸 收 粘 膜 吸 收 血 浆 浓 度 崩 解 剂 22 11
处 方 量 比 例 西 咪 替 丁 (80 目 ) 20 kg 56.50% 淀 粉 (100 目 ) 8 kg 22.60% 淀 粉 浆 (10%) 5 kg 14.12% 干 淀 粉 (100 目 ) 1.7 kg 4.80% 滑 石 粉 (80 目 ) 0.6 kg 1.69% 主 药 稀 释 剂 粘 合 剂 崩 解 剂 润 滑 剂 常 用 辅 料 辅 料 (excipients or adjuvants) 系 指 片 剂 内 除 药 物 以 外 没 有 生 理 活 性 的 附 加 物 料 的 总 称, 亦 称 赋 形 剂 23 稀 释 剂 (diluents) : 又 称 为 填 充 剂 (fillers), 主 要 增 加 片 剂 的 重 量 或 体 积, 利 于 成 型 和 分 剂 量 的 辅 料 粘 合 剂 (adhesives): 系 指 使 无 粘 性 或 粘 性 不 足 的 物 料 给 予 粘 性, 从 而 使 物 料 聚 结 成 粒 的 辅 料 润 湿 剂 崩 解 剂 (disintegrants): 促 使 片 剂 在 胃 肠 液 中 迅 速 裂 碎 成 细 小 颗 粒 的 辅 料 润 滑 剂 (lubricants): 保 证 顺 利 加 料 和 出 片, 并 减 少 粘 冲 及 摩 擦 力 ( 颗 粒 之 间, 颗 粒 或 药 片 与 模 孔 壁 之 间, 颗 粒 与 冲 头 ), 使 片 面 光 滑 美 观 24 12
稀 释 剂 Diluents, 又 称 为 填 充 剂 (fillers), 主 要 增 加 片 剂 的 重 量 或 体 积, 利 于 成 型 和 分 剂 量 的 辅 料 淀 粉 (starch) 糖 粉 (sugar) 糊 精 (dextrin) 常 用 玉 米 淀 粉 优 空 点 白 : 性 片 质 处 稳 定 方,: 可 与 大 多 数 药 物 配 伍, 吸 湿 性 小, 价 格 便 宜 缺 点 : 可 压 性 差 淀 粉 53kg 蔗 糖 20kg 优 点 : 粘 合 力 强, 增 加 片 剂 硬 度, 使 表 面 光 滑 美 观 缺 点 : 吸 湿 性 较 强 糊 精 3kg 10% 淀 粉 浆 制 粒 优 点 : 粘 结 性 强 缺 点 : 易 造 成 片 剂 的 麻 点 和 水 印, 影 响 崩 解 和 溶 出 糊 精 用 量 宜 少 外 加 1% 硬 脂 酸 镁 25 稀 释 剂 喷 雾 干 燥 乳 糖 乳 糖 (lactose): 无 吸 湿 性, 可 压 性 好 药 片 光 洁 美 观 粉 末 直 压 预 胶 化 淀 粉 具 有 良 好 的 流 动 性 可 压 性 自 身 润 滑 性 和 干 粘 合 性, 并 有 较 好 的 崩 解 作 用 微 晶 纤 维 素 (MCC) 具 有 较 强 的 结 合 力 与 良 好 的 可 压 性, 亦 有 干 粘 合 剂 之 称 国 外 产 品 商 品 名 为 Avicel 26 13
稀 释 剂 无 机 盐 类 硫 酸 钙 / 磷 酸 氢 钙 / 碳 酸 钙 常 用 二 水 硫 酸 钙 制 成 的 片 剂 外 观 光 洁, 硬 度 崩 解 均 好, 对 药 物 也 无 吸 附 作 用 糖 醇 类 咀 嚼 片 / 口 腔 速 溶 片 甘 露 醇 山 梨 醇 凉 爽! 27 润 湿 剂 与 粘 合 剂 润 湿 剂 (moistening agent) 系 指 本 身 无 粘 性, 但 能 诱 发 待 制 粒 物 料 的 粘 性 以 利 制 粒 的 液 体 蒸 馏 水 乙 醇 (30-70%) 28 14
粘 合 剂 粘 合 剂 (adhesives) 系 指 使 无 粘 性 或 粘 性 不 足 的 物 料 给 予 粘 性, 从 而 使 物 料 聚 结 成 粒 的 辅 料 淀 粉 浆 : 常 用 浓 度 8%~15% 最 常 用 10% 冲 浆 是 将 淀 粉 混 悬 于 少 量 (1~1.5 倍 ) 水 中, 然 后 根 据 浓 度 要 求 冲 入 一 定 量 的 沸 水, 不 断 搅 拌 糊 化 而 成 ; 煮 浆 是 将 淀 粉 混 悬 于 全 部 量 的 水 中, 在 夹 层 容 器 中 加 热 并 不 断 搅 拌 ( 不 宜 用 直 火 加 热, 以 免 焦 化 ), 直 至 糊 化 29 粘 合 剂 纤 维 素 衍 生 物 甲 基 纤 维 素 (MC) 羟 丙 基 纤 维 素 (HPC) 羟 丙 甲 纤 维 素 (HPMC) 羧 甲 基 纤 维 素 钠 CMC-Na 乙 基 纤 维 素 (EC) 冷 水 冷 水 和 醇 冷 水 水 乙 醇 30 15
粘 合 剂 聚 维 酮 (povidone, PVP) 常 用 规 格 K 30, 分 子 量 5 万 溶 于 水 或 乙 醇 形 成 粘 性 溶 液 可 用 于 水 溶 性 水 不 溶 性 物 料 或 对 水 敏 感 性 药 物 的 制 粒, 亦 可 作 直 接 压 片 的 干 粘 合 剂 常 用 于 泡 腾 片 及 咀 嚼 片 的 制 粒 中 最 大 缺 点 : 吸 湿 性 强 31 粘 合 剂 明 胶 (gelatin) 制 粒 时 应 保 持 较 高 温 度 以 防 止 胶 凝, 缺 点 是 制 粒 物 随 放 置 时 间 变 硬 适 用 于 松 散 且 不 易 制 粒 的 药 物 以 及 在 水 中 不 需 崩 解 或 延 长 作 用 时 间 的 口 含 片 等 其 它 聚 乙 二 醇 : PEG4000,PEG6000 蔗 糖 :50-70% 海 藻 酸 钠 32 16
片 剂 体 内 行 为 33 崩 解 剂 (disintegrants) 定 义 : 促 使 片 剂 在 胃 肠 液 中 迅 速 裂 碎 成 细 小 颗 粒 的 辅 料 崩 解 时 限 为 检 查 片 剂 质 量 的 主 要 内 容, 快 速 崩 解 对 于 难 溶 性 药 物 的 片 剂 更 具 实 际 意 义 缓 控 释 片 口 含 片 咀 嚼 片 不 加 崩 解 剂 崩 解 剂 的 作 用 : 消 除 因 粘 合 剂 或 高 度 压 缩 产 生 的 结 合 力 而 使 片 剂 瓦 解 毛 细 管 作 用 膨 胀 作 用 润 湿 热 产 气 作 用 34 17
崩 解 剂 1. 干 淀 粉 膨 胀 率 (186%) 最 为 经 典 的 崩 解 剂, 在 100~105 下 干 燥 1h, 含 水 量 在 8% 以 下 2. 羧 甲 基 淀 粉 钠 CMS-Na 膨 胀 率 为 300 倍 3. 低 取 代 羟 丙 基 纤 维 素 L-HPC 膨 胀 率 为 500%~700% 国 内 近 年 来 应 用 较 多 4. 交 联 羧 甲 基 纤 维 素 钠 CCNa 膨 胀 率 为 400%~800% 与 羧 甲 基 淀 粉 钠 合 用 时, 崩 解 效 果 更 好 5. 交 联 聚 维 酮 PVPP 吸 水 量 为 60% 毛 细 管 活 性 强 水 化 能 力 佳 35 崩 解 剂 泡 腾 崩 解 剂 (effervescent disintegrants) 泡 腾 崩 解 剂 是 专 用 于 泡 腾 片 的 特 殊 崩 解 剂 常 用 : 枸 椽 酸 酒 石 酸 碳 酸 钠 碳 酸 氢 钠 等 ; 最 常 用 的 是 由 碳 酸 氢 纳 与 枸 橼 酸 组 成 的 混 合 物 应 妥 善 包 装, 避 免 受 潮 造 成 崩 解 剂 失 效 36 18
崩 解 剂 加 入 方 法 : 崩 解 剂 加 入 压 片 前 的 干 颗 粒 中, 崩 解 发 生 在 颗 粒 之 间 (1) 外 加 法 (2) 内 加 法 (3) 内 外 加 法 崩 解 剂 于 制 粒 过 程 中 加 入, 崩 解 发 生 在 颗 粒 内 部 内 加 一 部 分, 外 加 一 部 分, 崩 解 既 发 生 在 颗 粒 内 部 又 发 生 在 颗 粒 之 间, 崩 解 效 果 良 好 通 常 内 加 崩 解 剂 占 崩 解 剂 总 量 50~75%, 外 加 的 占 25%~50% 37 总 结 崩 解 剂 的 加 入 法 内 加 法 : 崩 解 稍 缓, 有 利 于 溶 出 外 加 法 : 崩 解 迅 速, 溶 出 稍 慢 内 外 加 法 : 对 崩 解 与 溶 出 均 较 有 利 崩 解 速 度 : 外 加 法 > 内 外 加 法 > 内 加 法 溶 出 速 率 : 内 外 加 法 > 内 加 法 > 外 加 法 38 19
( 四 ) 润 滑 剂 (lubricants) 作 用 : 保 证 顺 利 加 料 和 出 片, 并 减 少 粘 冲 及 摩 擦 力 ( 颗 粒 之 间, 颗 粒 或 药 片 与 模 孔 壁 之 间, 颗 粒 与 冲 头 ), 使 片 面 光 滑 美 观 一 般 压 片 前 均 需 在 物 料 中 加 入 适 宜 润 滑 剂 39 润 滑 剂 1 助 流 剂 (Glidants) 主 要 用 于 增 加 颗 粒 流 动 性, 改 善 颗 粒 填 充 状 态 ; 减 少 重 量 差 异 微 滑 粉 石 硅 粉 胶 (talc) (Aerosil) 作 为 助 为 流 优 良 剂 的, 片 填 剂 满 助 补 流 平 剂 颗, 粒 可 表 用 面 作 的 粉 凹 末 陷 直 处 接, 压 改 片 善 的 颗 助 粒 流 剂 动 性 比 表 比 面 表 积 面 大 积, 大 常, 用 常 量 用 为 量 0.1%~0.3% 为 0.1%~0.3% 2 抗 粘 剂 (Antiadherent) 是 防 止 物 料 粘 着 于 冲 头 表 面 的 物 质 ; 压 片 顺 利, 片 面 光 洁 3 润 滑 剂 (lubricants) 降 低 药 片 与 冲 模 壁 之 间 摩 擦 力, 应 力 均 匀, 防 止 裂 片 硬 脂 酸 镁 : 为 疏 水 性 润 滑 剂,0.1%~1%, 用 量 过 大 时, 由 氢 化 植 物 油 聚 乙 二 醇 4000 和 6000 于 其 疏 水 性, 会 造 成 片 剂 的 崩 解 ( 或 溶 出 ) 迟 缓 月 桂 醇 硫 酸 钠 ( 镁 ): 水 溶 性 40 20
( 五 ) 色 香 味 及 其 调 节 着 色 剂 色 素 : 药 用 级 <0.05%; 可 先 吸 附 于 硫 酸 钙 三 磷 酸 钙 淀 粉 等 辅 料 中 以 防 止 迁 移 矫 味 剂 香 精 溶 解 于 乙 醇 中 再 喷 洒 于 干 燥 颗 粒 ; 使 用 微 囊 化 固 体 香 精 41 处 方 分 析 处 方 1000 片 (g) 拉 米 夫 定 200 淀 粉 100 微 晶 纤 维 素 170 L-HPC 15 PVP K30 (10%) 38.4 羧 甲 基 淀 粉 钠 35 硬 脂 酸 镁 7.4 42 21
分 散 片 典 型 处 方 分 析 阿 奇 霉 素 分 散 片 (1000 片 用 量 ) 阿 奇 霉 素 250g 羧 甲 基 淀 粉 钠 50g 乳 糖 100g 微 晶 纤 维 素 100g 甜 蜜 素 5g 2%HPMC 水 溶 液 q.s 滑 石 粉 25g 硬 脂 酸 镁 2.5g 43 泡 腾 片 典 型 处 方 分 析 1. 维 生 素 C 泡 腾 片 (1000 片 用 量 ) 维 生 素 C 碳 酸 氢 钠 蔗 糖 乳 糖 色 素 PVP 醇 溶 液 PEG( 微 粉 ) 500g 60g 1000g 100g q.s q.s 25g 44 22