乳 腺 癌 的 個 人 化 治 療 高 質 服 務 雄 心 創 新 榮 耀 生 命 總 歸 愛 心 報 告 人 2009/7/16 張 宏 泰 主 任
乳 腺 癌 : 全 球 化 的 問 題 乳 腺 癌 是 女 性 最 常 見 的 癌 症 每 年 全 球 約 有 一 百 一 十 萬 婦 女 將 被 診 斷 為 乳 腺 癌 (WHO 2004) 在 亞 洲 每 年 超 過 三 十 萬 個 新 病 例 在 台 灣 每 年 接 近 八 千 個 新 診 斷 病 人 大 約 519,000 婦 女 將 死 於 乳 腺 癌 每 年 150,000 位 亞 洲 婦 女 死 於 乳 腺 癌
乳 腺 癌 : 全 球 化 的 問 題 全 球 差 異 化 存 在 - 大 多 數 新 病 例 分 布 在 已 開 發 國 家 -50% 死 亡 病 例 分 布 於 開 發 中 國 家 1990 年 後 歐 美 國 家 因 為 大 規 模 篩 檢, 乳 癌 早 期 發 現 和 獲 得 較 佳 治 療, 死 亡 率 每 年 呈 穩 定 下 降
乳 腺 癌 年 紀 標 準 化 發 生 率 (2002) Porter et al. N Engl J Med. 2008;358:213-216.
乳 腺 癌 年 紀 標 準 化 死 亡 率 (2002) Porter et al. N Engl J Med. 2008;358:213-216.
衛 生 署 公 布 95 年 國 人 十 大 死 因 癌 症 連 續 25 年 蟬 聯 榜 首 世 界 衛 生 組 織 統 計, 每 30 秒 就 有 一 人 得 癌 症, 每 55 秒, 就 有 一 人 死 於 癌 症 台 灣 統 計 每 8 分 鐘 有 一 個 人 得 癌 症, 每 15 分 鐘 有 一 人 死 於 癌 症 1 惡 性 腫 瘤 2 腦 血 管 疾 病 3 心 臟 病 與 糖 尿 病 4 事 故 傷 害 5 肺 炎 6 慢 性 肝 病 7 肝 硬 化 8 腎 炎 9 自 殺 10 高 血 壓 性 疾 病
民 國 95 年 男 女 性 十 大 癌 症 發 生 分 率 (7,167 人 ) 肝 17% (5,793 人 ) 結 腸 及 直 腸 14% (5,766 人 ) 肺 14% (4,879 人 ) 口 腔 12% (3,073 人 ) 攝 護 腺 7% (2,455 人 ) 胃 6% (1,624 人 ) 食 道 4% (1,406 人 ) 膀 胱 3% (1,328 人 ) 皮 膚 3% (1,116 人 ) 鼻 咽 3% (7,420 人 ) 其 他 癌 症 17% 男 性 共 42,017 人 22% 乳 房 (6,895 人 ) 14% 結 腸 及 直 腸 (4,455 人 ) 10% 肺 (2,992 人 ) 9% 肝 (2,925 人 ) 6% 子 宮 頸 (1,828 人 ) 4% 胃 (1,339 人 ) 4% 甲 狀 腺 (1,257 人 ) 4% 子 宮 體 (1,159 人 ) 4% 皮 膚 (1, 129 人 ) 3% 卵 巢 (1,000 人 ) 20% 其 他 癌 症 (6,297 人 ) 女 性 共 31,276 人 民 國 95 年 癌 症 登 記 報 告 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局
黃 天 如 / 台 北 報 導 03/14/09 95 年 台 灣 每 7 分 10 秒 有 1 人 罹 癌 癌 症 陰 影 持 續 籠 罩 國 人 健 康! 衛 生 署 最 新 統 計 九 十 五 年 罹 癌 人 數 七 萬 三 二 九 三 人, 平 均 每 七 分 十 秒 就 有 一 人 罹 癌 十 大 癌 症 中, 除 了 子 宮 頸 癌 人 數 略 減, 其 他 人 數 都 較 前 一 年 增 加, 其 中 又 以 結 直 腸 癌 及 口 腔 癌 各 增 加 六 百 多 人, 最 值 得 國 人 警 惕 九 十 五 年 國 人 十 大 癌 症 依 序 是 乳 癌 肝 癌 結 直 腸 癌 肺 癌 攝 護 腺 癌 口 腔 癌 胃 癌 子 宮 頸 癌 皮 膚 癌 子 宮 體 癌 整 體 排 名 僅 胃 癌 及 子 宮 頸 癌 互 調, 其 餘 不 變 國 人 罹 癌 高 度 集 中 在 結 直 腸 癌 肝 癌 肺 癌 與 乳 癌 口 腔 癌 五 大 癌 症, 個 別 罹 癌 人 數 均 超 過 五 千 人, 合 計 佔 總 癌 症 人 數 的 五 成 六
民 國 81-92 年 乳 房 原 位 癌 與 侵 襲 癌 發 生 個 案 數 圖 發 生 數 6,000 5,000 原 位 癌 侵 襲 癌 4,437 4,619 4,784 4,879 5,325 4,000 3,575 3,764 3,000 2,238 2,368 2,464 2,792 3,052 2,000 1,000 0 428 507 506 293 370 76 108 117 125 162 224 213 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 民 國 年 民 國 92 年 癌 症 登 記 報 告 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局
乳 癌 之 分 期
生 理 狀 況 乳 癌 治 療 的 依 據 年 紀 活 動 狀 況 心 肺 等 生 理 功 能 賀 爾 蒙 狀 況 其 他 疾 病 等 社 會 家 庭 需 求 懷 孕 哺 乳 婚 姻 家 庭 等 病 理 結 果 期 別 淋 巴 賀 爾 蒙 接 受 體 (ER 及 PR) Her-2/new 接 受 體 細 胞 分 化 程 度 細 胞 增 殖 程 度 等
乳 癌 治 療 之 發 展 Lumpectomy 乳 房 保 留 手 術 Mastectomy 乳 房 切 除 手 術 Targeted biologics 標 靶 生 物 製 劑 口 服 化 療 藥 物 Oral chemotherapy 1940 1960 1980 2000 2007 注 射 化 療 藥 物 Chemotherapy Dose-dense Chemotherapy 劑 量 緻 密 化 療 藥 物 Anti-hormone therapy 抗 荷 爾 蒙 製 劑 Antiangiogenic biologics 抗 血 管 新 生 生 物 製 劑
個 人 化 的 量 身 打 造 依 腫 瘤 生 物 特 性 分 類 與 疾 病 預 後 結 果 連 結 建 立 最 佳 治 療 策 略
乳 腺 癌 : 存 在 的 挑 戰 目 前 我 們 處 在 乳 腺 癌 治 療 的 轉 戾 點 重 要 的 科 技 進 展 獲 致 改 善 治 療 的 新 契 機 在 各 種 乳 腺 癌 的 治 療 皆 有 新 的 挑 戰 尤 其 早 期 乳 腺 癌 可 能 治 癒 不 再 是 夢 想 而 是 可 能 我 們 正 在 建 立 開 發 嶄 新 治 療 領 域 組 合 新 藥 新 治 療 配 方 和 提 供 量 身 打 造 的 個 人 化 治 療
標 靶 治 療 基 因 檢 測 來 確 認 靶 ( 腫 瘤 標 記 ) 是 否 存 在 確 認 有 藥 物 可 作 用 的 靶, 使 用 該 藥 物 治 療 才 有 效 一 體 適 用 的 癌 症 治 療 不 是 最 理 想 的 選 擇
目 前 使 用 的 治 療 預 後 評 估 工 具 Adjuvant! Online, the Nottingham Prognostic Index, 及 the AJCC staging 形 成 標 準 治 療 指 引 的 基 礎 (NIH Consensus Statement, St Gallen system) 誰 會 從 這 些 治 療 獲 得 好 處? ~40-50% 預 後 不 佳 的 病 人 縱 始 未 接 受 輔 助 治 療 也 無 復 發 部 分 無 淋 巴 腺 感 染 預 後 良 好 病 人 雖 接 受 治 療 仍 然 復 發
腫 瘤 生 物 學 的 變 遷 觀 察 的 科 學 Observational science 分 子 的 科 學 Molecular science 基 因 組 的 科 學 Genomic (data) science
目 前 我 們 處 在 的 位 置 從 粗 針 切 片 我 們 可 以 : 了 解 個 別 腫 瘤 的 生 物 性 - 決 定 乳 癌 的 內 在 亞 型 預 測 預 後 情 形 增 加 決 定 個 人 化 治 療 方 式 的 能 力 - 進 一 步 分 析 何 人 適 合 內 分 泌 治 療 或 抗 HER-2 治 療 等 促 進 新 藥 的 發 展 能 力 - 新 臨 床 試 驗 的 設 計 在 每 個 生 物 亞 型 : 生 物 標 記 的 發 現 ( 術 前 化 療 ) 生 物 標 記 的 確 認 ( 術 後 化 療 )
傳 統 乳 癌 分 期 (TNM) 腫 瘤 大 小 (T) 淋 巴 結 是 否 轉 移 及 轉 移 數 目 (N) 是 否 有 遠 處 器 官 轉 移 (M)
乳 癌 病 理 報 告 包 括 乳 癌 細 胞 組 織 的 惡 性 度 包 括 乳 癌 細 胞 核 的 惡 性 度 是 否 有 雌 激 素 接 受 體 是 否 有 黃 體 素 接 受 體 是 否 具 有 Her-2/neu 之 過 度 表 現 是 否 具 有 血 管 或 淋 巴 管 侵 犯 是 否 具 有 p535 腫 瘤 抑 制 基 因 過 度 表 現
乳 癌 病 理 報 告 乳 癌 是 一 種 十 分 複 雜 的 疾 病, 除 了 病 理 分 期 外, 即 便 在 同 樣 分 期 的 乳 癌 病 人, 仍 有 不 同 之 生 物 特 性 及 不 同 之 預 後 近 年 來 分 子 生 物 科 技 之 進 步, 基 因 晶 片 (DNA) 之 廣 泛 應 用, 乳 癌 之 研 究 已 跳 脫 傳 統 病 理 之 分 期 與 分 類, 進 一 步 可 以 分 析 之 傳 統 病 理 學 方 法 無 法 分 辨 的 乳 癌 亞 型
基 因 晶 片 分 析 Rotterdam 76-Gene Set Invasive Gene Signature Wound Response Indicator Oncotype Dx Recurrence Score 2 gene ratio Mammaprint 70-Gene Profile CellSearch Intrinsic Subtype Predictor
乳 腺 癌 分 子 基 因 圖 類 基 Basal-like 底 細 胞 HER-2 HER-2+/ER- 過 度 表 現 類 正 常 乳 腺 管 Luminal 狀 B B 型 管 Luminal 狀 A A型 Slide courtesy of L. Carey Sorlie. T et al, PNAS 2001
乳 癌 亞 型 分 類 圖 65~ 75% 管 狀 A 或 B 型 所 有 乳 腺 癌 15~ 20% Her-2/neu 過 度 表 現 型 15% 類 基 底 細 胞 型
乳 癌 亞 型 乳 癌 亞 型 的 分 類 方 法 很 多, 利 用 腫 瘤 內 多 組 基 因 群 在 轉 錄 訊 息 表 現 量 的 差 異 可 以 把 乳 癌 分 成 五 種 亞 型 : (1) 管 狀 A 型 (Luminal A) (2) 管 狀 B 型 (Luminal B) (3) 類 正 常 乳 腺 型 (Normal tumors) (4)Her-2/neu 過 表 現 型 (HER2/ERBB2 tumors) (5) 類 基 底 細 胞 型 (Basal-like tumors)
管 狀 A 型 管 狀 A 型 管 狀 B 型 乳 癌 之 基 因 表 現 像 乳 管 上 皮 細 胞 管 狀 A 型 雌 激 素 受 體 陽 性 約 佔 60% 左 右 管 狀 A 型 分 化 良 好 預 後 最 佳 管 狀 A 型 荷 爾 蒙 治 療 效 果 好 管 狀 A 型 約 佔 40%
管 狀 B 型 管 狀 B 型 預 後 次 佳, 此 亞 型 除 了 手 術 之 外 應 考 慮 化 療 與 荷 爾 蒙 治 療 之 合 併 使 用 管 狀 B 型 雌 激 素 受 體 陽 性 高 但 次 於 管 狀 B 型 管 狀 B 型 相 對 A 型 分 化 較 差 且 p53 表 現 較 高 管 狀 B 型 預 後 較 A 型 差 部 分 管 狀 B 型 荷 爾 蒙 治 療 效 果 差 約 佔 25%
類 正 常 乳 腺 型 類 正 常 乳 腺 型 : 乳 癌 之 基 因 表 現 類 似 正 常 乳 腺
Her-2/neu 過 度 表 現 型 基 因 表 現 為 荷 爾 蒙 受 體 陰 性, 而 Her-2/neu 過 度 表 現 型 此 亞 型 之 乳 癌 細 胞 分 化 不 好, 為 高 惡 性 度 荷 爾 蒙 治 療 效 果 不 好 腋 下 淋 巴 結 之 轉 移 機 率 較 高, 對 小 紅 莓 及 紫 杉 醇 之 化 療 有 效 加 上 有 賀 癌 平 之 標 靶 治 療, 可 使 原 來 預 後 不 佳 情 況 有 改 善 之 空 間 P53 突 變 表 現 高 約 佔 15-25
類 基 底 細 胞 型 基 因 表 現 像 基 底 上 皮 細 胞, 它 的 典 型 表 現 是 Her- 2/neu 陰 性, 荷 爾 蒙 受 體 ( 包 含 ER 及 PR 二 者 ) 亦 為 陰 性, 又 叫 三 陰 性 乳 癌 類 基 底 細 胞 型 與 三 陰 性 基 因 表 現 之 乳 癌 幾 乎 相 似 預 後 極 差, 易 早 期 轉 移, 並 轉 移 至 臟 器 認 為 肌 上 皮 細 胞 可 能 是 此 型 乳 癌 之 來 源 P53 突 變 表 現 高 (65%) 遺 傳 基 因 BRCA1 表 現 高 對 於 小 紅 莓, 鉑 金 類 及 PARP 抑 制 劑 較 敏 感 約 佔 10-25%
三 陰 性 乳 癌, 發 現 有 下 列 特 點 : (1) 發 病 年 齡 較 輕 (2) 細 胞 惡 性 度 較 高 (3) 乳 房 腫 瘤 較 大 及 淋 巴 結 轉 移 較 多 (4) 帶 有 BRCA1 基 因 突 變 者 較 多 (5) 遠 處 轉 移 之 時 間 較 短 (2.6 年 ) 其 他 亞 型 則 較 長 約 5 年 (6) 發 病 後 5 年 內 之 死 亡 率 較 高, 危 險 比 為 其 他 亞 型 之 1.8 倍 對 此 亞 型 治 療 較 為 棘 手, 為 當 前 乳 癌 治 療 之 挑 戰, 目 前 已 有 關 之 臨 床 研 究
乳 癌 分 子 亞 型 分 類 預 後 比 較 Probability of Metastasis Free Survival 管 狀 A Her-2/neu 類 基 底 細 胞 Months After Surgery Lum A Lum B HER2+ Basal Normal N/A NIBC 12 4 6 8 2 12 IBC 14 3 9 8 2 1 Bertucci et al. Cancer Res. 2005;65:2170 2178
管 狀 亞 型 : 治 療 建 議 管 狀 A 型 ( 低 風 險 ) Tamoxifen, SERMs, or 芳 香 環 酶 抑 制 劑 不 作 化 療 管 狀 非 特 異 型 ( 中 度 風 險 ) Tamoxifen, SERMs, or 芳 香 環 酶 抑 制 劑 化 療? TailorRx Trial 管 狀 B 型 ( 高 風 險 )?? Tamoxifen, SERMs, or 芳 香 環 酶 抑 制 劑 需 作 化 療, 何 種? 生 長 因 子 徑 路 ( 如 HER1, HER2, mtor PIK3CA mutants, inhibitors of apoptosis??)
Her-2/Neu 過 度 表 現 型 : 賀 癌 平 Trastuzumab + 化 學 治 療 Perez E, et al. ASCO 2007.
Growth factor Estrogen 訊 息 傳 遞 因 子 和 內 分 Plasma membrane 泌 治 療 的 交 互 影 響 P P IGFR P P Lapatinib EGFR / HER2 Letrozole ER Cell survival Akt PI3 K P p90 RSK P P P MAPK SOS RAS RAF MEK P P Cytoplasm P P P ER ER P p160 CBP Basal transcription machinery Cell growth Nucleus ERE ER target gene transcription Adapted from Johnston S. Clin Cancer Res. 2005;11:889S 899S.
雌 激 素 拮 抗 劑 並 用 HER 標 靶 藥 物 增 加 內 分 泌 療 效 % Alive without progression Letrozole alone Letrozole plus lapatinib Letrozole (N = 108) Letrozole + Lapatinib (N = 111) Progressed or died 89 (82%) 88 (79%) Median PFS, mo 3.0 8.2 Hazard ratio (95% CI) 0.71 (0.53, 0.96) p-value 0.019 Time from randomization (months) Johnston et al. Cancer Res. 2009;69 (suppl ) :74s. Abstract 46.
三 陰 性 乳 癌 和 PARP 抑 制 劑 1. DNA damage via platinum adducts and DNA crosslinking Pt Pt Pt Pt PARP1 2. PARP1 up-regulation Base-excision repair 3. PARP1 inhibition PARP1 PARP1 BSI-201 4. Replication fork collapse Double strand DNA break Pt BRCA1 BRCA2 細 胞 存 活 細 胞 死 亡
結 論 乳 腺 癌 是 一 群 分 子 特 性 差 異 明 顯 的 腫 瘤 疾 病 吾 人 已 知 其 分 子 特 性 決 定 治 療 結 果 及 預 後 但 分 子 特 性 分 類 方 法 仍 需 精 進 基 因 表 現 形 仍 未 完 全 配 合 實 際 治 療 效 果 未 來 臨 床 實 驗 佔 了 重 要 角 色 乳 癌 的 治 療 將 是 有 計 畫 有 依 據 量 身 打 造 的 個 人 化 治 療
乳 癌 的 治 療 有 計 畫 有 依 據 的 量 身 打 造 (Tailored therapy, Target therapy, Individualized Therapy)
面 對 乳 癌 的 挑 戰 不 斷 發 展 新 藥 武 器 永 遠 充 滿 光 明 希 望 加 入 蓮 馨 永 遠 有 信 心
蓮 馨 蓮 花 出 污 泥 而 不 染, 象 徵 純 潔, 代 表 女 性 的 溫 馨 蓮 馨 國 語 與 連 心 諧 音 ; 台 語 與 憐 生 諧 音 有 互 助 合 作, 愛 惜 生 命 之 意 蓮 花 的 形 狀, 象 徵 女 性 乳 房, 縱 然 凋 謝, 仍 結 為 蓮 蓬 瓜 瓞 連 綿, 身 旁 有 綠 葉 田 田 相 護, 地 下 有 節 藕 紮 根 蓮 花 永 遠 不 會 孤 單 寂 寞