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39 章 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 β-lactam antibiotics: 化 学 结 构 中 含 有 β- 内 酰 胺 环 的 抗 生 素

第 一 节 分 类 抗 菌 作 用 机 制 和 耐 药 机 制 分 类 青 霉 素 类 头 孢 菌 素 类 其 他 β- 内 酰 胺 类 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 复 方 制 剂

1. 青 霉 素 类 分 类 ( 按 照 抗 菌 谱 和 耐 药 性 ): A 窄 谱 青 霉 素 类 : 青 霉 素 G,V. B 耐 酶 青 霉 素 类 : 甲 氧 西 林, 氯 唑 西 林 C 广 谱 青 霉 素 类 : 氨 苄 西 林, 阿 莫 西 林 D 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 广 谱 青 霉 素 类 : 羧 苄 西 林, 哌 拉 西 林 E 抗 G- 青 霉 素 类 : 美 西 林, 匹 美 西 林

2. 头 孢 菌 素 类 ( 依 抗 菌 谱, 耐 药 性, 肾 毒 性 ) 1st generation: 头 孢 拉 定, 头 孢 氨 苄. 2nd generation: 头 孢 呋 辛, 头 孢 克 洛. 3rd generation: 头 孢 哌 酮, 头 孢 噻 肟, 头 孢 克 肟. 4th generation: 头 孢 匹 罗, 头 孢 匹 肟, 头 孢 唑 兰.

3. 其 他 β- 内 酰 胺 类 : 碳 青 霉 烯 类 : 亚 胺 培 南 头 霉 素 类 : 头 孢 西 丁 氧 头 孢 烯 类 : 拉 氧 头 孢 单 环 β- 内 酰 胺 类 : 氨 曲 南

4.β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 : 棒 酸, 舒 巴 坦 类. 5.β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 复 方 制 剂 : 阿 莫 西 林 / 克 拉 维 酸 ( 奥 格 门 汀 ) 哌 拉 西 林 / 舒 巴 坦 ( 特 灭 ) 亚 胺 培 南 / 西 司 他 丁 ( 泰 能 )

二 抗 菌 机 制 : 总 机 制 1. 与 PBPS 结 合,(-) 胞 壁 合 成 ; 2. 激 活 细 菌 自 溶 酶.

& 细 菌 胞 壁 的 构 成 1.G+ 菌 : 胞 壁 为 一 层 均 一 物 包 括 : 肽 聚 糖 蛋 白 磷 壁 酸 三 层 2.G- 菌 : 胞 壁 薄 而 复 杂 由 外 到 内 分 为 三 层 : 外 膜 脂 蛋 白 肽 聚 糖

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肽 聚 糖 : 由 相 互 更 迭 的 单 体 N- 乙 酰 胞 壁 酸 (NAM) N- 乙 酰 葡 萄 糖 胺 (NAG) 经 β,1-4 糖 苷 键 连 接, 形 成 较 长 的 丝 状 多 糖 链, 而 丝 状 多 糖 链 上 NAM 单 元 上 分 支 的 肽 链 相 互 共 价 交 联 形 成 一 个 二 维 结 构 --- 肽 聚 糖

N- 乙 酰 胞 壁 酸 N- 乙 酰 葡 萄 糖 胺

大 肠 杆 菌 肽 聚 糖 -G-M-G-M- L-Ala -: 指 糖 苷 键 D-Glu D-Ala : 指 肽 键 m-dap m-dap (D-Ala ) D-Glu L-Ala -G-M-G-M M-Dap: 间 - 二 氨 基 庚 二 酸

金 黄 色 葡 萄 球 菌 肽 聚 糖 -G-M-G-M L-Ala D-Glu NH2 L-Lys Gly Gly Gly Gly Gly D-Ala D-Ala L-Lys (D-Ala) D-Glu NH2 L-Ala -G-M-G-M

& 胞 壁 形 成 三 阶 段 1. 基 本 单 元 的 形 成 (NAG, NAM- 五 肽 的 形 成 ): 发 生 于 胞 浆 中 2. 单 体 形 成 及 跨 膜 转 运 ( 双 糖 五 肽 和 双 糖 十 肽 形 成 ): 发 生 于 胞 膜 3. 肽 聚 糖 链 的 组 装 : 发 生 于 胞 膜 外. 由 几 种 酶 催 化 完 成 : 转 糖 基 酶 转 肽 酶 D- 羧 肽 酶 内 肽 酶

PBPs (Penicillin-binding proteins): 高 分 子 量 :60-140 KD, 具 转 肽 酶 转 糖 基 酶 活 性 低 分 子 量 : 40-50 KD, 具 羧 肽 酶 活 性 不 同 菌 的 PBPs 种 类 和 含 量 各 不 相 同, 各 种 PBPs 与 抗 生 素 的 亲 合 力 也 不 相 同

耐 药 机 制 (6 点 ): 1. 产 生 水 解 酶 : β-lactamase (200 多 种 ); 2.trapping mechanism: β- 内 酰 胺 酶 可 与 某 些 耐 药 的 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 快 速 结 合, 使 药 停 留 在 胞 浆 膜 外 间 隙, 不 能 到 达 PBPS.

3. 改 变 PBPS: 结 构 变 化 ; 产 量 增 加 ; 新 蛋 白.

4. 改 变 菌 膜 通 透 性 : G- 外 膜 : porin (OmpF, OmpC): 非 特 异 性 跨 膜 通 道. OprD: 铜 绿 假 单 胞 菌 外 膜, 亚 胺 培 南 特 异 性 通 道. 上 述 孔 道 蛋 白 改 变, 抗 菌 药 进 入 菌 体

5. 增 加 药 物 外 排.( 转 运 子, 附 加 蛋 白, 外 膜 蛋 白 ) e.g. S. epidermidis, S. Aureus

6. 缺 乏 自 溶 酶. For example: S. Aureus

第 二 节 青 霉 素 类 抗 生 素

首 次 用 于 临 床 的 抗 生 素 1874 年, Willian Roberts 发 表 微 生 物 拮 抗 现 象. 廷 德 尔 注 意 到 霉 菌 与 细 菌 之 间 斗 争, 前 者 占 优. 法 国 人 迪 塞 纳 1897 年 发 表 的 博 士 论 文, 研 究 课 题 为 霉 菌 与 细 菌 之 间 的 对 立 23 岁 的 迪 塞 纳 发 现 青 霉 菌 能 有 效 地 消 灭 细 菌, 并 在 实 验 室 的 小 鼠 身 上 做 了 试 验, 证 明 了 青 霉 菌 在 消 灭 细 菌 方 面 的 功 效 1929 年 英 国 细 菌 学 家 Fleming 发 现 青 霉 素, 1940 年 成 功 提 取 出 高 活 性 可 大 量 生 产 的 青 霉 素

青 霉 素 类 (penicillins) 的 分 类 : 1. 天 然 青 霉 素 类 :F G X K 等, G 高 产 高 效 稳 定. 2. 人 工 合 成 青 霉 素 类 : 耐 酸 耐 酶 广 谱

1. 结 构 性 质 : 一 窄 谱 青 霉 素 类 有 机 弱 酸, 常 用 钾 盐 或 钠 盐, 易 溶 于 水 内 酰 胺 键 易 被 H 2 O H + OH - 重 金 属 离 子 青 霉 素 酶 分 解 酰 胺 键 易 为 酰 胺 酶 分 解 干 粉 室 温 稳 定

6- 氨 基 青 霉 烷 酸 青 霉 噻 唑 酸

2. 体 内 过 程 : PO 给 药 1/3 吸 收,im 吸 收 完 全 蛋 白 结 合 率 为 60%, 分 布 广, 肝 肾 肠 皮 肤 浓 度 较 高, 可 入 胆 汁 浆 膜 腔 胎 儿 脑 循 环, 炎 症 时 BBB 通 透 性 增 加, 可 达 有 效 血 药 浓 度 t1/2 0.5 1 h, 维 持 4 6 h 99% 原 形 排 泄 90% 由 肾 小 管 主 动 分 泌 而 排 泄, 此 过 程 受 丙 磺 舒 影 响 10% 肾 小 球 滤 过.

长 效 制 剂 : 普 鲁 卡 因 青 霉 素 ( 混 悬 剂 ) 苄 星 青 霉 素 ( 油 剂 ) 优 点 : 药 效 持 续 时 间 长 缺 点 : 过 敏 率 高, 血 浓 低 用 于 轻 症 和 预 防.

1. 杀 菌. 3. 药 理 作 用 敏 感 菌 : (1)G+ 球 菌 : 溶 血 性 草 绿 色 链 球 菌, 肺 炎 球 菌, 敏 感 金 黄 色 葡 萄 球 菌, 表 皮 葡 萄 球 菌 (2)G+ 杆 菌 : 白 喉 杆 菌, 炭 疽 杆 菌, 厌 氧 杆 菌, 破 伤 风 梭 菌 (3)G-: 脑 膜 炎 奈 瑟 菌, 淋 病 奈 瑟 菌, 流 感 杆 菌 (4) 梅 毒 螺 旋 体, 钩 端 螺 旋 体, 放 线 菌 等 易 耐 药 菌 :

4. 作 用 机 制 : (1) 干 扰 细 胞 壁 肽 聚 糖 的 生 物 合 成 : 青 霉 素 +PBP S 阻 碍 细 胞 壁 黏 肽 生 成, 使 细 胞 壁 缺 损 ; (2) 青 霉 素 激 活 细 菌 的 自 溶 酶, 从 而 使 细 菌 体 破 裂 死 亡. 对 繁 殖 期 G+ 菌 有 强 大 杀 菌 作 用

3. 应 用 : 首 选 : 敏 感 的 G+ G- 球 菌 G+ 杆 菌 及 螺 旋 体 致 各 种 感 染 加 用 : 抗 外 毒 素 血 清.

敏 感 菌 致 扁 桃 体 炎 ( 主 要 为 溶 血 性 链 球 菌 ) 蜂 窝 组 织 炎 ( 主 要 是 溶 血 性 链 球 菌, 其 次 是 金 黄 色 葡 萄 球 菌, 厌 氧 菌 或 腐 败 性 细 菌 ) 大 叶 性 肺 炎 脓 胸 ( 肺 炎 链 球 菌 金 葡 菌 等 ); 流 脑 ( 脑 膜 炎 奈 瑟 菌 ); 淋 病 ; 白 喉 破 伤 风 炭 疽 气 性 坏 疽 ; 钩 端 螺 旋 体 病 梅 毒 等 ; 草 绿 色 链 球 菌 致 心 内 膜 炎 ( 大 剂 量 )

5 不 良 反 应 : (1) 变 态 反 应 : 特 别 是 I 型 过 敏 性 休 克 过 敏 反 应 重 在 预 防, 过 敏 性 休 克 一 旦 发 生 要 积 极 抢 救 ; 肌 肉 或 静 脉 注 射 肾 上 腺 素, 严 重 时 加 用 GC 和 抗 组 胺 药, 同 时 采 取 其 他 措 施, 如 吸 氧 输 液 人 工 呼 吸 气 管 切 开 等 对 策 : 询 问, 避 免 滥 用 局 部 用 及 饥 饿 时 用 药, 皮 试, 抢 救 准 备.

(3) (+)CNS (4) 赫 氏 反 应 : (5) 局 部 刺 激

& 皮 试 不 可 靠 原 因 : 因 为 青 霉 素 过 敏 主 因 其 降 解 产 物 : 青 霉 噻 唑 蛋 白 和 青 霉 烯 酸 盐. 前 者 : 位 于 β- 内 酰 胺 环 的 第 7 位 碳 原 子 与 白 蛋 白 的 氨 基 共 价 结 合 ; 后 者 : 位 于 噻 唑 烷 环 的 硫 原 子 与 白 蛋 白 半 胱 氨 酸 的 硫 原 子 共 价 结 合. 所 以, 仅 用 青 霉 素 G(PG) 皮 试 不 一 定 可 靠.

& 皮 试 改 进 : 1960,Weck( 瑞 士 ) 和 Levine( 美 国 ) 分 别 合 成 多 价 皮 试 制 剂 --- 苄 青 霉 噻 唑 酰 - 多 赖 氨 酸 (PPL). 不 用 与 皮 肤 蛋 白 结 合 就 可 引 起 阳 性 反 应, 阳 性 率 高 于 原 来 1 倍, 过 敏 率 由 6% 必 到 0.5%. 制 备 苄 青 霉 烯 酸 盐 过 程 中 常 会 伴 有 其 它 PG 降 解 产 物, 称 为 : benzylpenicillin compound, BPNCO. 大 量 试 验 证 实 : PPL+BPNCO+PG 联 合 皮 试, 可 发 现 严 重 的 即 刻 型 青 霉 素 过 敏 反 应 的 潜 在 可 能 性. 因 BPNCO 不 稳 定, 至 1982 年 才 实 现 商 品 化.

欧 洲 皮 试 试 剂 量 盒 称 为 :PENKIT 皮 试 盒, 对 PG 过 敏 准 确 率 为 :97.6%. 美 国 皮 试 试 剂 盒 称 :pre-pen, 准 确 率 :97.48%. 另 有 血 清 学 检 验 : 体 外 进 行, 安 全 性 提 高, 但 阳 性 率 下 降. 另 有 脱 敏 疗 法.

药 物 相 互 作 用 : 1. 丙 磺 舒, NSAID, 保 泰 松 : 竞 争 肾 小 管 分 泌 ; 2. 与 氨 基 糖 苷 类 : 协 同 抗 菌, 但 不 能 混 合 iv; 3. 与 抑 菌 药 合 用, 致 药 效 降 低 ; 4. 与 重 金 属 合 用, 药 效 下 降 ; 5. 氨 基 酸 营 养 液 : 增 强 抗 原 性 ; 6. 不 可 与 致 溶 液 浑 浊 的 其 它 抗 生 素 合 用. ( 不 宜 与 维 生 素 B C 合 用 Iv 时 不 应 用 glucose 溶 剂 为 溶 媒 )

二 半 合 成 青 霉 素 1. 耐 酸 类 : 不 耐 酶, 可 口 服, 但 效 应 低 如 青 霉 素 V. 主 用 于 轻 型 感 染, 巩 固 治 疗 或 预 防

2. 耐 酶 类 : 侧 链 保 护 β- 内 酰 胺 环 不 受 β- 内 酰 胺 酶 的 破 坏, 耐 酶 耐 酸, 可 口 服 抗 菌 活 性 小 于 PG 用 于 耐 药 金 葡 菌 感 染 对 其 他 细 菌 的 作 用 弱 代 表 : 甲 氧 西 林 (methicillin, 不 耐 酸, 但 耐 甲 氧 西 林 金 葡 菌 MRSA 产 生 新 PBPs 而 耐 药 ) 苯 唑 西 林 氟 氯 西 林 双 氯 西 林. methicillin

3. 广 谱 类 : 苄 基 上 的 H 被 大 极 性 亲 水 基 团 替 代, 耐 酸 不 耐 酶, 对 G- 菌 有 杀 灭 作 用 ( 能 透 过 G- 杆 菌 细 胞 壁 进 入 细 胞 膜, 破 坏 黏 肽 合 成 ) 包 括 :

氨 基 青 霉 素 ( 如 : 氨 苄 西 林, 阿 莫 西 林 ): 对 G- 杆 菌 作 用 较 强, 对 铜 绿 假 单 胞 菌 无 效 ampicillin

4 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 广 谱 青 霉 素 类 羧 基 青 霉 素 ( 如 : 羧 苄 西 林 替 卡 西 林 ): 对 铜 绿 假 单 胞 菌 厌 氧 菌 有 效 不 耐 酶 脲 基 青 霉 素 ( 如 : 哌 拉 西 林 ): 对 铜 绿 假 单 胞 菌 活 性 较 强. 厌 氧 菌 敏 感, 脑 中 浓 度 较 高 不 耐 酶 Carbenicillin Piperacillin

磺 基 青 霉 素 ( 磺 苄 西 林 ): 主 用 于 泌 尿 道 生 殖 道 感 染 Sulbenicillin

5. 抗 G- 杆 菌 青 霉 素 类 : 脒 基 青 霉 素 : 美 西 林 (Mecillinam), 替 莫 西 林 抗 G- 杆 菌, 但 对 铜 绿 假 单 胞 菌 无 效 对 G+ 弱 活 性 属 于 抑 菌 药 靶 点 :PBP2, 细 菌 变 形 Mecillinam

第 三 节 头 孢 菌 素 类 抗 生 素 CEPHALOSPORINS CEPHALOSPORINS 是 来 自 头 孢 菌 的 抗 生 素

1948 年, 最 初 由 意 大 利 科 学 家 Giuseppe Brotzu 从 萨 丁 岛 排 水 沟 中 的 顶 头 孢 提 炼 出 来 他 发 现 这 些 顶 头 孢 分 泌 出 一 些 物 质, 可 以 有 效 抵 抗 伤 寒 杆 菌 牛 津 大 学 成 功 提 炼 出 对 β 内 酰 胺 酶 稳 定 的 头 孢 菌 素 C, 但 药 效 很 低 1961 年, 头 孢 菌 素 的 核 心 是 7- 氨 基 头 孢 烯 酸 ( 简 称 7- ACA) 是 从 头 孢 菌 素 C 中 衍 生 出 来, 并 已 证 实 与 青 霉 素 的 核 心 (6-APA) 相 似 对 7-ACA 的 旁 链 作 出 修 改, 得 出 一 些 非 常 有 用 的 抗 生 素, 而 第 一 种 的 头 孢 噻 吩 便 是 由 礼 来 公 司 于 1964 年 上 市 1980 年 以 来, 发 展 比 青 霉 素 快

1. 结 构 :7- 氨 基 头 孢 烷 酸 (7-ACA), 半 合 成 品 在 R1 R2 引 入 不 同 基 团,R1 与 抗 菌 活 性 有 关,R2 与 药 代 动 力 学 有 关 1 1 7 6 2 3 8 5 4 R2

Cephalexin: 头 孢 氨 苄 Cefamandole: 头 孢 孟 多 Cefotaxime: 头 孢 噻 肟 Imipenem: 亚 胺 培 南

总 特 点 : 广 谱, 对 厌 氧 菌 有 效 ; 过 敏 反 应 少 ; 对 酸 酶 稳 定

2. 分 类 及 抗 菌 活 性 分 为 四 代 : 抗 菌 活 性 如 下 : 对 G+ 菌 : 一 代 > 二 代 > 三 代, 四 代 高 效 对 G- 杆 菌 : 一 代 < 二 代 < 三 代 对 厌 氧 菌 : 一 代 < 二 代 < 三 代 铜 绿 假 单 胞 菌 : 三 四 代 有 效, 总 体 三 代 < 四 代 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定 性 : 一 代 < 二 代 < 三 代 <= 四 代 肾 毒 性 : 一 代 > 二 代 > 三 代 > 四 代

趋 势 : 广 谱 高 效 长 效 可 口 服, 对 耐 药 菌 敏 感

(1) 一 代 : 3. 代 表 药 常 用 : 头 孢 氨 苄 (po) 头 孢 唑 啉 (iv) 头 孢 拉 定 (po+iv) 治 疗 : 敏 感 菌 引 起 的 呼 吸 道 尿 路 及 皮 肤 软 组 织 感 染 头 孢 唑 林 (Ancef Kefzol, 日 本 藤 泽 药 品 株 式 会 社 开 发, 于 1971 年 在 日 本 首 次 上 市 ) : 为 一 代 中 抗 G- 杆 菌 活 性 最 强. 血 浓 高, 分 布 广, t1/2 长. 头 孢 唑 啉 Cefazolin

First-generation cephalosporins 先 锋 霉 素 Cefalothin Cefaloridine Cefaloglycin Cefalexin Cefazolin Cefradine Cefacetrile Cefapirin Cefadroxil 头 孢 噻 吩 先 锋 I 头 孢 噻 啶 先 锋 II 头 孢 来 星 先 锋 III 头 孢 氨 苄 先 锋 IV 头 孢 唑 啉 先 锋 V 头 孢 拉 定 先 锋 VI 头 孢 乙 氰 先 锋 VII 头 孢 匹 林 先 锋 VIII 头 孢 羟 氨 苄

(2) 二 代 : 头 孢 呋 辛 (iv): 国 内 多 用. 广 谱, 强 效, 对 酶 高 度 敏 感, 血 浓 高, 分 布 广, 肾 毒 性 小 ; 酯 化 后 可 口 服.( 葛 兰 素 史 克, 1988 年 上 市 ) 头 孢 克 洛 (Cefaclor, Ceclor, 礼 来,1985 上 市 ): 强 效, 可 口 服. 应 用 : 肺 炎, 菌 血 症, 胆 道 尿 路 感 染 等

(3) 三 代 : 头 孢 地 嗪 Cefodizime (Modivid 莫 敌 ): 抗 淋 球 菌 最 强 ; 头 孢 他 啶 ceftazidime: 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 最 强, 其 次 头 孢 哌 酮

常 用 : 头 孢 噻 肟 钠 (Claforan 凯 福 隆, 德 国 赫 司 特,1980 上 市 ) 头 孢 哌 酮 钠 (Cefobid 先 锋 必, 日 本 富 山 化 学 公 司 开 发, Pfizer 获 得 市 场 开 发 权 ) 对 beta- 内 酰 胺 酶 不 稳 定 头 孢 他 啶 (Fortaz 复 达 欣, 葛 兰 素 史 克,1985 年 上 市 ) 头 孢 曲 松 ( 头 孢 三 嗪, 罗 氏 芬, 瑞 士 Roche,1984 上 市 ) 等 应 用 : 危 急 感 染, 严 重 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染

口 服 的 有 : 头 孢 布 烯 (Cedax 先 力 腾, 百 时 美 施 贵 宝 公 司 开 发,1992 年 上 市 ) 头 孢 克 肟 (Cefspan 世 福 素, 日 本 藤 泽 公 司 开 发 并 于 1987 年 首 先 在 日 本 上 市 )

(4) 四 代 : 头 孢 匹 罗 (cefpirome,cefrom,hmr 公 司,1992 年 墨 西 哥 上 市 ), 头 孢 吡 肟 (cefepime,maxipime, 施 贵 宝,1993 在 瑞 典 上 市 ), 头 孢 唑 兰 (cefozopran,firstcin, 日 本 武 田, 1995 在 日 本 上 市 ), 头 孢 噻 利 (cefoselis, 日 本 藤 泽 药 品 工 业 公 司, 1998 年 首 次 在 日 本 上 市 )

对 链 球 菌 肺 炎 球 菌 强 活 性, 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 活 性 相 当 于 头 孢 他 啶, 对 beta- 内 酰 胺 酶 很 稳 定 ; 应 用 : 对 3 代 耐 药 的 细 菌 感 染

4. 体 内 过 程 多 数 经 注 射 给 药 ; (1) 吸 收 : 少 数 可 口 服, 一 些 酯 型 前 药 经 水 解 成 为 原 药 生 效 t 1/2 : 0.5 2 h

(2) 分 布 : 广 包 括 关 节 腔 心 包 腔 脑 脊 液 中 高 浓 度 : 第 3 代 ( 头 孢 曲 松 首 位 头 孢 噻 肟 头 孢 哌 酮 头 孢 他 啶 ), 第 2 代 ( 头 孢 呋 辛 ) 胆 汁 中 : 头 孢 哌 酮 最 高, 头 孢 曲 松 次 之 前 列 腺 : 头 孢 呋 辛, 三 代 头 孢 类

(3) 排 泄 : 经 肾 排 泄, 但 头 孢 曲 松 在 人 体 内 不 被 代 谢, 约 40% 的 药 物 以 原 形 自 胆 道 和 肠 道 排 出,60% 自 尿 中 排 出

作 用 机 制 : 与 PBPs 结 合, 抑 制 细 胞 壁 合 成 为 杀 菌 剂

三 用 途 1 一 代 : 头 孢 唑 林 用 于 G+ 感 染 ; 口 服 型 用 于 轻 中 度 呼 吸 道 尿 路 感 染 2 二 代 : 头 孢 呋 辛 头 孢 克 洛 用 于 敏 感 菌 致 肺 炎 胆 道 及 尿 路 感 染 3 三 代 : 尿 路 及 重 感 染 首 选 : 大 肠 杆 菌 克 雷 伯 菌 致 肺 炎 ; 新 生 儿 成 人 脑 膜 炎 4 四 代 : 对 三 代 耐 药 的 细 菌 感 染 如 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染, 对 链 球 菌 肺 炎 球 菌 强 活 性

5 不 良 反 应 低, 常 为 过 敏 皮 疹 药 热, 严 重 的 为 过 敏 性 休 克 与 青 霉 素 有 5 10% 交 叉 过 敏 一 代 : 肾 毒 二 代 三 代 : 严 重 问 题 是 二 重 感 染 出 血

6 相 互 作 用 : 与 肾 毒 性 大 的 药 联 用 ; 与 乙 醇 联 用 : 醉 酒 样 反 应

第 四 节 其 它 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素

一 碳 青 霉 烯 类 1. 硫 霉 素 : C2 C3 之 间 为 双 键,1-S 为 -CH 2 取 代 ----- 易 与 菌 壁 结 合, 抗 菌 力 提 高 ; 硫 代 烷 基 侧 链 --- 提 高 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 活 性 ; 羟 乙 基 侧 链 --- 提 高 对 β- 内 酰 胺 酶 的 稳 定 性 但 稳 定 性 差, 不 适 用 于 临 床

2. 亚 胺 培 南 (imipenem, 1985 年, 美 国 默 克 ) 抗 菌 谱 广 : 对 多 数 G+ G- 需 氧 菌 厌 氧 菌 活 性 强 ; 与 PBPs 亲 和 力 大 ; 对 β- 内 酰 胺 酶 高 度 稳 定 ;

泰 能 ( Tienam,Primaxin, 美 国 默 克,1988) ---- 亚 胺 培 南 + 西 司 他 丁 ( 肾 脱 氢 肽 酶 抑 制 剂 ), 适 用 于 其 他 药 药 效 不 佳 的 敏 感 菌 感 染

3. 帕 尼 培 南 (Panipenem,1994, 日 本 三 共 株 式 会 社 ) 对 G+ G- 需 氧 厌 氧 菌 有 强 大 抗 菌 活 性 ; 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定 ; 有 抑 制 肾 脱 氢 肽 酶 作 用 ; 肾 毒 性 低 常 用 : 帕 尼 培 南 : 苯 甲 酰 氨 基 丙 酸 ( 即 倍 他 米 隆 )(1:1)

4. 美 罗 培 南 (Meropenem, 美 平,1995, 日 本 住 友 株 式 会 社 ) 与 亚 胺 培 南 相 似, 但 本 身 对 肾 脱 氢 肽 酶 稳 定 与 倍 他 米 隆 合 用 降 低 肾 毒 性.

二 头 霉 素 类 : 7-ACA 的 C7 上 增 加 -OCH3. 对 β- 内 酰 胺 酶 稳 定 强 于 头 孢 菌 素 类 抗 菌 谱 与 三 代 头 孢 相 近, 对 厌 氧 菌 高 效. 代 表 药 : 头 孢 西 丁 (cefoxitin, 美 国 Merk 公 司, 1974 年 上 市 ) 脑 脊 液 中 高 浓 度. 用 于 盆 腔 腹 腔 妇 科 混 合 感 染 头 孢 西 丁 钠

三 氧 头 孢 烯 类 : 7-ACA 的 S 被 O 取 代. 拉 氧 头 孢 (Latamoxef, 日 本 盐 野 义 株 式 会 社 (Shionog i Co)): 对 内 酰 胺 酶 稳 定, 脑 脊 液 痰 中 高 浓 度, 与 三 代 头 孢 近 似. 氟 氧 头 孢 ( 日 本 盐 野 义 制 药 株 式 会 社 ): 与 拉 氧 头 孢 相 近.

四. 单 环 β- 内 酰 胺 类 氨 曲 南 Aztreonam : 首 个 成 功 用 于 临 床 的 单 环 β- 内 酰 胺 类 ( 美 国 百 时 美 施 贵 宝 公 司,1984 在 意 大 利 上 市 ) Aztreonam

抗 菌 谱 : 类 似 氨 基 糖 苷 类, 对 G - 有 强 大 杀 菌 作 用 对 G+, 厌 氧 菌 低 效 优 点 : 副 作 用 少, 耐 酶, 对 青 霉 素 无 交 叉 过 敏 动 力 学 : 吸 收 好, 分 布 广, 可 透 过 BBB, t1/2 1.7 h, 经 肾 排 泄 用 途 : G 感 染

第 五 节 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 及 其 复 方 制 剂 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 : 无 或 只 有 弱 抗 菌 活 性 ; 能 (-)β- 内 酰 胺 酶 ; 对 不 产 β- 内 酰 胺 酶 菌 无 效 ; 会 致 耐 药 性 产 生

1. 克 拉 维 酸 ( 棒 酸 ) 为 氧 青 霉 烷 类 β- 内 酰 胺 酶 不 可 逆 竞 争 性 抑 制 剂 特 点 : 抗 菌 谱 广, 活 性 低 不 能 透 过 BBB 常 合 用, 作 为 β- 内 酰 胺 类 增 效 剂 代 表 药 : 奥 格 门 汀 --- 克 拉 维 酸 钾 + 阿 莫 西 林 ( 葛 兰 素 史 克 ) 替 门 汀 --- 克 拉 维 酸 钾 + 替 卡 西 林 钠 Potassium clavulanate

2. 舒 巴 坦 ( 青 霉 烷 砜 ) 半 合 成 不 可 逆 竞 争 性 β- 内 酰 胺 酶 代 表 药 : 舒 他 西 林 --- 舒 巴 坦 : 氨 苄 西 林 (1:2) 他 唑 辛 --- 哌 拉 西 林 : 他 唑 巴 坦 (4:2.5) 特 点 : 分 布 广, 尤 胃 皮 肤 肺 胆 囊 ; 不 良 反 应 少 3. 他 唑 巴 坦 Sulbactam sodium 他 唑 西 林 ( 他 唑 巴 坦 : 哌 拉 西 林 为 1:8): 对 产 酶 耐 药 菌 敏 感

复 方 制 剂 1 广 谱 青 霉 素 与 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 药 : 如 氨 苄 西 林 和 舒 巴 坦, 阿 莫 西 林 和 克 拉 维 酸 ; 2 抗 铜 绿 假 单 孢 菌 广 谱 青 霉 素 与 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 药 : 如 哌 拉 西 林 和 他 唑 巴 坦 替 卡 西 林 和 克 拉 维 酸 ; 3 第 三 代 头 孢 菌 素 与 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 药 : 如 头 孢 哌 酮 与 舒 巴 坦 头 孢 噻 肟 与 舒 巴 坦 ; 4 碳 青 霉 烯 类 与 肾 脱 氢 肽 酶 抑 制 药 : 如 亚 胺 培 南 与 西 司 他 丁 ; 5 碳 青 霉 烯 类 与 氨 基 酸 衍 生 物 : 如 帕 尼 培 南 与 倍 他 米 隆 ; 6 广 谱 青 霉 素 与 耐 酶 青 霉 素 : 如 氨 苄 西 林 与 氯 唑 西 林

常 用 的 复 方 制 剂 复 方 制 剂 抗 菌 药 辅 助 药 给 药 途 径 优 立 新 奥 格 门 汀, 安 灭 菌 他 唑 星 替 门 汀, 特 美 汀 舒 普 深 新 治 菌 泰 能 克 倍 宁 氨 唑 西 林, 白 萝 仙 新 灭 菌 氨 苄 西 林 阿 莫 西 林 哌 拉 西 林 替 卡 西 林 头 孢 哌 酮 头 孢 噻 肟 亚 胺 培 南 帕 尼 培 南 氨 苄 西 林 阿 莫 西 林 舒 巴 坦 克 拉 维 酸 他 唑 巴 坦 克 拉 维 酸 舒 巴 坦 舒 巴 坦 西 司 他 丁 倍 他 米 隆 氯 唑 西 林 氟 氯 西 林 im,iv po iv im,iv im,iv im,iv iv im im,iv po po, im,iv