Uterine Cancer 子 宮 體 癌 (Endometrial Cancer &. Sarcoma) 北 榮 婦 產 趙 灌 中 副 院 長
Endometrial Cancer Developed countries The 1st gynecologic malignancy Developing countries 2nd most common gynecologic malignancy. 2013 NCI data 49,560 new cases diagnosed 8,190 death Median age 62 y/o NCI &. SEER database Int J Gynecol Obstet 95(1):S105-143, 2006
Endometrial Cancer in Taiwan
Taiwan &. VGH-TPE 最 新 國 健 局 全 國 資 料 台 北 榮 總 資 料
Risk Factors 危 險 因 子 相 關 風 險 值 Relative Risk (R.R.) 年 齡 較 大 年 紀 50 ~70 歲 ( 1.4 ) 雌 激 素 治 療 2 ~10 停 經 時 間 晚 ( 停 經 年 齡 > 55 歲 ) 2 無 生 育 過 2 多 囊 性 卵 巢 症 候 群 3 肥 胖 2 to 4 糖 尿 病 2 Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) Tamoxifen 2 月 經 提 早 來 雌 激 素 分 泌 腫 瘤 22 to 50 percent lifetime risk Not available Not available
Histopathology 內 膜 癌 最 常 見 的 組 織 學 型 態 : endometrioid adenocarcinoma 內 膜 癌 分 成 Type 1 及 Type 2 Characteristic Type I(80%) Type II(20%) 雌 激 素 表 現 有 無 腫 瘤 生 長 速 度 慢 快 初 期 病 灶 Atypical hyperplasia Endometrial intraepithelial carcinoma (EIN) 組 織 學 型 態 Endometrioid Serous, Clear cell 細 胞 分 級 Low(grade 1,2) High(grade 3) 侵 犯 深 度 表 層 較 深 基 因 表 現 PTEN or KRAS gene mutation; Microsatellite instability p53 mutation 預 後 較 好 較 差
Histopathology endometrial carcinoma serous carcinoma clear cell carcinoma 腺 體 分 佈 低 核 質 比 細 胞 solid growth. 高 核 質 比 細 胞 細 胞 核 形 狀 多 變 化 p53 染 色 呈 陽 性 細 胞 呈 hobnail 型 態 細 胞 內 有 漿 液 分 佈 低 核 質 比 細 胞 細 胞 核 形 狀 多 變 化
Mechanism of Tumorigenesis 最 常 為 隨 機 的 細 胞 突 變 造 成 (~90%) 只 有 5~10% 為 遺 傳 性 的 細 胞 突 變 造 成, 這 些 會 具 有 以 下 特 點 較 平 均 年 齡 早 10~20 年 發 生 與 Lynch syndrome (HNPCC, heredity non-polyposis colorectal cancer ) 有 關 係 特 定 DNA 修 補 出 現 問 題 MSH2, MSH6, MLH1 mutation EpCAM (CD326) deletion Colorectal cancer, ovarian cancer 這 些 病 人 可 以 採 行 預 防 性 的 子 宮 併 雙 側 卵 巢 切 除
Clinical Symptoms 最 常 見 的 臨 床 表 現 不 正 常 陰 道 出 血 或 停 經 後 出 血 75 ~ 90% 停 經 後 出 血 : 3 ~ 20 % 發 現 有 內 膜 癌 年 齡 >45 歲 ~ 停 經 的 病 人 要 考 慮 到 內 膜 癌 可 能 : 經 血 量 過 多, 經 期 間 出 血, 經 期 不 規 則 年 齡 <45 歲 : 曾 使 用 雌 激 素 治 療, 肥 胖, 多 囊 性 卵 巢 lynch syndrome 但 大 部 分 的 停 經 後 出 血 原 因 為 下 ~ Cause of bleeding (PMB) Percentage (%) Endometrial atrophy 60~80 Eestrogen replacement therapy 15~25 Endometrial polyps 2~12 Endometrial hyperplasia 5~10 Endometrial cancer 10 Novak s Textbook
Evaluation of Women Suspected Endometrial Cancer 抹 片 35~50% 預 測 率 抹 片 結 果 及 代 表 意 義 : Adenocarcinoma maybe either cervix or endometrium further evaluation with cervical and endometrial biopsy Atypical glandular cells endometrial and endocervical biopsy (fractional D&C) Endometrial cells more in women 40 y/o normal endometrial cells on cytology in asymptomatic premenopausal women : rarely associated with pathology symptomatic or high risk women requiring further evaluation
Evaluation of Women Suspected Endometrial Cancer 腫 瘤 指 數 (CA-125) 篩 檢 效 果 差 Overall Survival (VGH-TPE) > 35 U/ml : 只 能 當 作 預 後 較 差 的 指 標 Log-Rank: p=.000 CA-125 35 CA-125 >35
Evaluation of Women Suspected Endometrial Cancer 陰 道 超 音 波 生 育 年 齡 : 8-16 mm 停 經 後 4-8 mm 4~5 mm: 危 險 性 小 (1/997) 從 內 膜 增 生 型 態 推 測 Type of Hyperplasia Cystic without atypia - Simple Adenomatous without atypia -Complex Cystic with atypia - Atypical simple Adenomatous with atypia - Atypical complex Progression to Cancer 1 % 3 % 8 % 29 % Novak s Textbook
Diagnosis 內 膜 切 片 False-negative rate : nearly 10% 內 膜 括 搔 Gold standard 子 宮 鏡 檢 查 For endometrial mass-like or polyp-like lesions
FIGO staging system(2009) NCCN 2013
Pathological grade Grade 1 Grade 2 Grade 3 < 5% nonsquamous or nonmorular growth pattern 6~50% nonsquamous or nonmorular growth pattern > 50% nonsquamous or nonmorular growth pattern Novak s Textbook Clinical Gynecology Oncology 2012
Primary treatment 手 術 後 接 續 化 學 治 療 分 期 手 術 (staging surgery) TAH (total abdominal hysterectomy) BSO (bilateral salpingo-oophorectomy) PLND (pelvic lymph nodes dissection) PALNS (para-aortic lymph node sampling) Washing cytology 根 除 性 子 宮 切 除 (Radical hysterectomy ) Cervix is grossly involved, stage 2 腹 腔 鏡 分 期 手 術 (Laparoscopic staging surgery) Conventional Robertic
Importance of LN dissection 淋 巴 轉 移 對 內 膜 癌 的 重 要 性 骨 盆 腔 及 主 動 脈 淋 巴 在 Stage 1 時 就 有 轉 移 的 可 能 性 2012 NCCN : 骨 盆 腔 淋 巴 結 需 要 做 到 腎 臟 血 管 的 高 度, 預 後 較 好 NCCN 2012 Int J Gyn Oncol 2007
Importance of other risk factors 年 紀 > 60 歲 淋 巴 血 管 侵 犯 LVSI (lymph-vascular space invasion) 腫 瘤 大 小 2 公 分 子 宮 頸 或 子 宮 內 頸 侵 犯 子 宮 肌 層 侵 犯 腹 腔 細 胞 採 樣 陽 性 子 宮 附 屬 器 官 侵 犯
Choice of adjuvant therapy 依 疾 病 發 展 程 度 決 定 之 後 治 療 方 式 Low-risk 不 需 進 一 步 的 化 學 或 放 射 治 療 ( 包 含 Endometrioid histology, grade 1 / 2, confined to endometrium ) Intermediate-risk 臨 床 局 部 復 發 率 高, 但 遠 處 轉 移 機 率 低 Post-operative radiation therapy ( 包 含 Myometrial invasion (stage IA,IB), cervical stromal invasion (stage II), outer one-third myometrial invasion, grade 2 or 3 disease, lymphovascular invasion) High-risk disease 須 合 併 化 學 及 放 射 治 療 ( 包 含 Gross involvement of cervix, stage III / IV, uterine serous carcinoma / clear cell carcinoma, lower uterine segment involvement)
Chemotherapy 化 學 治 療 藥 物 種 類 Cisplatin/Doxorubicin/Paclitaxel (category 1) Cisplatin/Doxorubicin (category 1) Ifosfamide/Paclitaxel (category 1 for carcinosarcoma) Carboplatin/Paclitaxel Cisplatin Carboplatin Doxorubicin Liposomal doxorubicin Paclitaxel Ifosfamide NCI &. SEER database
Radiotherapy 放 射 治 療 National Cancer Institute (NCI) 可 以 控 制 局 部 復 發 但 對 於 存 活 率 無 影 響 陰 道 內 放 射 治 療 對 於 早 期 內 膜 癌 (stage I ) 有 治 療 效 果 NCI &. SEER database
Choice of Radiotherapy Novak s Textbook
Hormone therapy 治 療 機 轉 Produce a secretory differentiation 減 少 雌 激 素 受 體 的 功 能 減 少 內 膜 細 胞 的 分 化 促 進 細 胞 凋 亡 有 些 可 以 減 少 血 管 增 生 Progestational agent Tamoxifen Aromatase inhibitor Megestrol NCI &. SEER database
Prognosis &. Overall survival Global data : VGH-TPE data : Stage 1 Stage 2 Stage 3 Stage 4 Log-Rank: p=.000 Novak s Textbook Clinical Gynecology Oncology 2012
Prognostic biomarkers 臨 床 上 不 常 用 但 也 可 以 用 來 預 測 預 後 的 生 物 指 標 Level of evidence Biomarker From P Reference Consistently in several DNA ploidy IHC, F Cancer. 2007 Mar 1;109(5):882-90. studies AJOG. 1986 Oct;155(4):770-6. ER PR IHC Gynecol Oncol. 2007 Aug;106(2):325-33. AJOG. 2007 Apr;196(4):386.e1-9 P53 IHC J Clin Oncol. 1999 May;17(5):1382-90. Ki-67 IHC Hum Pathol. 2004 Jun;35(6):649-62. Bcl-2 IHC Hum Pathol. 2004 Jun;35(6):649-62. MMP-2 IHC GO;104(1) January 2007.p 217-221 In some studies, inconsistently In a few studies, but with potential Treatment relevance EGFR IHC Gyecol Oncol 1994; 53:84. HER-2 neu IHC J Clin Oncol. 2006 May 20;24(15):2376-85. PTEN IHC Int J Cancer. 2001 Jan 1;91(1):22-6. MSI IHC Cancer Res. 2000 Mar 15;60(6):1750-2. β-catenin IHC J Clin Oncol. 2004 Apr 1;22(7):1242-52. K-ras IHC Mod Pathol. 2002 Apr;15(4):365-71. Angiogenic IHC Cancer Res. 2006 Mar 15;66(6):3303-9. phenotype (VEGF-A, etc) E-cadherin IHC J Clin Oncol. 2004 Apr 1;22(7):1242-52.
Fertility preserve (new issue) 小 於 45 歲 : 約 佔 內 膜 癌 3~14 % 大 部 分 為 慢 性 不 排 卵 多 為 早 期 及 低 分 化 型 (early stage &. low grade) 生 育 保 留 治 療 Stage IA, grade 1, endometrioid adenocarcinomas LVSI (-), myometrial/ cervical invasion (-), LN (-) 手 術 後 使 用 六 個 月 荷 爾 蒙 治 療 MPA (200-800 mg) Megestrol (40-400 mg) Tamoxifen (30 mg) Resolution : 50 ~ 80 %, recurrence : 30 ~ 40 %
Uterine Sarcoma 子 宮 肉 癌 北 榮 婦 產 趙 灌 中 副 院 長
Uterine Sarcoma 全 世 界 年 發 生 率 : 0.5 3.3/100,000 從 基 質 或 內 膜 層 或 肌 肉 層 生 長 出 來 表 現 像 一 般 子 宮 肌 瘤 合 併 陰 道 出 血 快 速 生 長 的 肌 瘤 轉 變 成 惡 性 的 可 能? 40y/o 0.2%, 50y/o 0.9%, 60y/o 1.4%, 70y/o 1.7% 需 要 手 術 後 病 理 診 斷 惡 性 肌 肉 瘤 與 放 射 線 照 射 的 相 關 性 很 大
WHO Classification of Uterine Sarcoma Leiomyosarcoma (LMS) 血 型 及 淋 巴 轉 移 早 期 就 會 轉 移 Endometrial stromal sarcoma, low grade (ESS) 容 易 局 部 延 伸 到 子 宮 旁 組 織 及 附 屬 器 官 和 韌 帶 復 發 時 間 較 長 Undifferentiated stromal sarcoma (UDSS) 與 leiomyosarcoma 表 現 相 似
Evaluation of Uterine Sarcoma 超 音 波 邊 緣 不 銳 利, 內 部 呈 不 均 質 的 影 像 (50%) 邊 緣 不 規 則 突 出 且 有 侵 犯 至 肌 肉 層 (30%) 腫 瘤 中 間 成 空 洞 狀 (10%) 年 紀 輕 的 女 生 表 現 子 宮 肌 肉 層 增 厚 併 不 正 常 出 血 (10%)
Evaluation of Uterine Sarcoma Contrast-enhanced CT 低 密 度 腫 瘤 併 中 央 壞 死 異 質 性 影 像 表 現 有 時 合 併 鈣 化 顯 影 PET : 100% positive for the five sarcomas MRI : 80% positive, US : 40% positive The mean standardized uptake value (SUV) of the sarcomas : 惡 性 肉 瘤 SUV values: 4.5 +/- 1.3. (Normal range < 2.5) 正 常 肌 瘤 SUV values : all negative
LMS (Most common of ut. sarcoma) 肌 肉 層 內 腫 瘤 65% 開 刀 前 以 為 是 良 性 肌 瘤 與 正 常 肌 瘤 基 因 表 現 不 同 0.1~0.5% 肌 瘤 會 轉 變 成 LMS 曾 生 速 度 快 非 必 要 不 需 做 BPLND, PALNS, RH LN for suspicious invasion only 對 於 部 分 病 患 可 保 留 卵 巢 不 可 用 腹 腔 鏡 的 絞 肉 機 若 手 術 範 圍 內 有 懷 疑 之 腫 瘤 建 議 施 行 Debulking 術 後 放 射 治 療 可 控 制 局 部 復 發 OVS: not clear Doxorubicin : 最 有 效 的 單 一 化 療 藥 物
ESS (endometrial stromal sarcoma) 肌 肉 層 內 (more) 或 內 膜 長 出 (less) 75% 術 前 診 斷 為 良 性 肌 瘤 Low mitotic rate, diploid DNA context, low proliferative index 對 progestin 有 治 療 反 應 預 後 較 好 40% 在 一 開 始 發 現 時 就 已 侵 犯 至 子 宮 外
UDSS (undifferentiated stromal sarcoma) 分 化 不 特 定 且 無 內 膜 分 化 之 特 性. 內 膜 可 見 一 顆 到 多 顆 灰 至 灰 黃 色 的 腫 瘤, 有 時 會 有 出 血 或 是 壞 死 的 表 現 組 織 學 表 現 : 明 顯 的 細 胞 異 型 性 細 胞 分 裂 明 顯. 與 low grade ESS 相 比, 較 無 典 型 的 生 長 模 式 且 侵 犯 內 膜 較 不 規 則 大 部 分 術 後 三 年 內 會 死 亡 5 years survival rate: 25%
FIGO staging system NCCN 2013
Treatment Uterine Sarcoma Medical inoperable Operable Pelvic RT± brachytherapy and /or Chemotherapy or Hormone therapy (only for ESS) TAH/BSO * Pelvic / paraaort LA** Additional surgial resection for extrauterine disease *Oophorectomy individualized for reproductive age patients **Lymphadenectomy if nodes are positive
Chemotherapy &. Hormone therapy LMS Doxorubicin Ifosfamide Paclitaxel Gemacitabine UDSS Doxorubicin Ifosfamide ESS MPA / Megestrol Aromatase inhibitor GnRH analoges Tamoxifen
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