Dubin-Johnson综合征

疾 病 名 Dubin-Johnson 综 合 征 英 文 名 Dubin-Johnson syndrome 缩 写 别 名 Dubin-Sprinz 综 合 征 ;Dubin-Johnson-Sprinz 综 合 征 ; 先 天 性 非 溶 血 性 黄 疸 直 接 Ⅰ 型 ; 先 天 性 非 溶 血 性 黄 疸 直 接 胆 红 素 增 高 Ⅰ 型 ; 慢 性 特 发 性 黄 疸 ; 黑 肝 - 黄 疸 综 合 征 ICD 号 E80.6 概 述 Dubin-Johnson 综 合 征 (Dubin-Johnson syndrome) 为 一 遗 传 性 结 合 型 高 胆 红 素 血 症,1954 年 Dubin 和 Johnson 首 先 报 道 12 例, 同 年 Sprinz 和 Nelson 认 为 本 病 可 能 是 肝 细 胞 对 类 脂 质 色 素 代 谢 障 碍 所 致, 临 床 主 要 表 现 为 慢 性 持 续 性 或 间 歇 性 黄 疸, 右 上 腹 部 不 适 疲 乏 恶 心 呕 吐 食 欲 减 退, 肝 脏 轻 度 肿 大, 轻 微 压 痛 等, 口 服 避 孕 药 雌 激 素 及 含 雌 激 素 制 剂 妊 娠 手 术 酗 酒 感 染 可 加 重 黄 疸 因 此, 本 征 为 口 服 避 孕 药 雌 激 素 及 含 雌 激 素 制 剂 应 用 的 一 种 禁 忌 证 该 征 有 :Dubin-Sprinz 综 合 征,Dubin-Johnson-Sprinz 综 合 征, 先 天 性 非 溶 血 性 黄 疸 直 接 Ⅰ 型 (congenital nonhemolytic jaundice conjugationⅠ), 慢 性 特 发 性 黄 疸, 黑 肝 - 黄 疸 综 合 征 等 名 称 流 行 病 学 Dubin-Johnson 综 合 征 是 一 种 少 见 且 容 易 误 诊 的 疾 病, 也 称 先 天 性 非 溶 血 性 黄 疸 直 接 胆 红 素 增 高 Ⅰ 型 1954 年 首 先 由 Dubin 及 Johnson 报 道, 我 国 1958 年 首 次 报 道 此 病, 临 床 较 少 见, 约 占 肝 活 检 的 0.3% 临 床 工 作 中 易 误 诊 为 其 他 黄 疸 性 疾 病 病 因 先 天 性 肝 脏 排 泄 功 能 缺 陷 使 肝 脏 对 胆 红 素 嗜 胆 染 料 (cholephilic dyes) 及 卟 啉 等 物 质 在 肝 细 胞 的 转 运 和 向 毛 细 胆 管 排 泄 存 在 功 能 上 的 障 碍, 而 导 致 该 物 质 在 肝 细 胞 的 淤 滞 发 病 机 制 1. 发 病 机 制 本 征 为 常 染 色 体 遗 传 性 疾 病, 绝 大 多 数 作 者 认 为 其 遗 传 方 式 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 近 年 来 有 人 认 为 本 征 是 一 种 外 显 率 不 全 的 常 染 色 体 显 性 遗 传 病, 患 者 亲 代 近 亲 婚 配 的 后 代 发 病 率 可 高 达 45%

本 征 患 者 的 肝 细 胞 对 胆 红 素 的 摄 取 和 结 合 功 能 是 正 常 的, 但 对 结 合 胆 红 素 和 有 机 阴 离 子 如 溴 磺 肽 钠 碘 造 影 剂 孟 加 拉 玫 瑰 红 等 的 排 泄 功 能 障 碍, 使 肝 细 胞 不 能 将 结 合 胆 红 素 排 入 胆 道 系 统 中 而 反 流 进 入 血 液 中, 使 血 液 中 结 合 胆 红 素 升 高, 引 起 黄 疸 近 年 来 的 研 究 发 现, 小 鼠 肝 细 胞 膜 和 细 胞 内 小 管 系 统 膜 上 存 在 管 道 多 特 异 性 器 官 阴 离 子 转 运 子 (canalicular multispecific organic anion transporter, CMOAT) 介 导 了 肝 细 胞 阴 离 子 的 排 泄, 该 转 运 子 的 缺 陷, 将 导 致 小 鼠 发 生 先 天 性 黄 疸 人 的 肝 细 胞 膜 和 细 胞 内 小 管 膜 上, 已 经 发 现 7 种 多 药 抵 抗 蛋 白 (multidrug resistance protein,mrp), 其 中,MRP2 与 小 鼠 的 CMOAT 功 能 类 似, 介 导 结 合 胆 红 素 和 阴 离 子 自 肝 细 胞 内 向 肝 内 胆 管 系 统 排 泄, 该 蛋 白 的 基 因 发 生 突 变 或 缺 失 可 能 参 与 了 Dubin-Johnson 综 合 征 的 发 生 目 前 已 经 发 生 在 Dubin-Johnson 综 合 征 的 患 者 中 存 在 MRP2 第 1066 密 码 子 的 无 意 突 变, 第 1392 位 和 第 1393 位 密 码 子 的 缺 失, 第 1392 位 密 码 子 编 码 MRP2 上 的 精 氨 酸, 第 1393 位 密 码 子 编 码 MRP2 上 的 蛋 氨 酸, 缺 乏 这 两 种 氨 基 酸 的 MRP2 失 去 与 ATP 的 结 合 能 力, 进 而 不 能 完 成 ATP 介 导 的 结 合 胆 红 素 和 阴 离 子 自 肝 细 胞 内 向 肝 内 胆 管 系 统 排 泄 2. 病 理 改 变 肝 脏 外 观 呈 黑 色 或 墨 绿 色, 肝 组 织 结 构 正 常, 无 细 胞 浸 润 及 纤 维 组 织 增 生, 毛 细 胆 管 内 无 胆 汁 淤 积 肝 细 胞 内 有 棕 褐 色 粒 状 颗 粒 沉 着, 以 沿 中 央 静 脉 的 肝 细 胞 较 多, 肝 细 胞 内 色 素 沉 着 过 多 者 可 有 肝 细 胞 凋 亡 或 坏 死,Kupffer 细 胞 正 常, 偶 有 少 量 色 素 沉 着 色 素 颗 粒 大 小 不 等, 最 大 可 达 肝 细 胞 体 积 的 1/4, 该 色 素 不 能 溶 于 水 乙 醇 醚 丙 酮 二 甲 苯 苯 氯 仿 稀 盐 酸 或 10% 氢 氧 化 钠 液, 但 可 溶 于 3% 氢 氧 化 钾 中, 具 有 嗜 银 染 色 特 性, 过 碘 酸 Schiff 反 应 阳 性, 铁 反 应 及 Stein 反 应 阴 性, 紫 外 线 荧 光 检 查 为 暗 褐 色, 该 色 素 的 性 质 目 前 尚 不 完 全 清 楚 临 床 表 现 该 征 患 者 任 何 年 龄 均 可 发 病, 但 首 次 发 病 以 青 壮 年 居 多 主 要 表 现 为 慢 性 间 歇 性 黄 疸, 程 度 轻 重 不 等, 少 数 黄 疸 可 呈 持 续 性 黄 疸 存 在 数 十 年, 一 般 不 影 响 正 常 生 活 部 分 患 者 在 黄 疸 发 生 期 间 有 乏 力 食 欲 减 退 上 腹 饱 胀 恶 心 呕 吐 上 腹 部 疼 痛 等 症 状 黄 疸 可 因 手 术 妊 娠 酗 酒 过 度 劳 累 口 服 避 孕 药 或 含 雌 激 素 制 剂 而 加 重 患 者 多 无 皮 肤 瘙 痒 半 数 患 者 肝 脏 轻 到 中 度 肿 大, 有 轻 度 压 痛 脾 脏 无 肿 大

并 发 症 病 程 较 长 且 反 复 发 作 时, 肝 细 胞 受 损, 导 致 肝 细 胞 的 变 性, 甚 至 坏 死. 以 及 纤 维 组 织 增 生 假 小 叶 的 形 成 等 一 系 列 的 病 理 性 变 化 实 验 室 检 查 1. 肝 功 能 检 查 总 胆 红 素 和 间 接 胆 红 素 增 加 患 者 血 总 胆 红 素 多 升 高, 多 在 51~85μ mol, 偶 可 达 257~427μ mol, 以 间 接 胆 红 素 升 高 为 主, 直 接 胆 红 素 正 常 其 他 肝 功 能 指 标 多 正 常, 血 清 转 氨 酶 或 可 轻 度 增 高, 碱 性 磷 酸 酶 和 血 清 胆 固 醇 水 平 正 常 2. 尿 中 粪 卟 啉 异 构 体 排 泄 异 常 尿 中 粪 卟 啉 异 构 体 Ⅰ 排 泄 量 明 显 增 加 患 者 尿 中 粪 卟 啉 排 泄 异 常 正 常 人 24 小 时 尿 中 粪 卟 啉 总 排 泄 量 为 200mg, 其 中 异 构 体 Ⅰ 占 20%, 异 构 体 Ⅲ 占 80% 该 征 患 者 的 24 小 时 粪 卟 啉 总 排 泄 量 正 常, 但 异 构 体 分 布 刚 好 与 正 常 人 相 反, 异 构 体 Ⅰ 占 80%, 异 构 体 Ⅲ 占 20% 3. 溴 磺 肽 钠 (BSP) 潴 留 试 验 溴 磺 肽 钠 潴 留 试 验 异 常 为 该 征 的 特 征 性 表 现 之 一 溴 磺 肽 钠 潴 留 时 间 延 长 静 脉 注 射 溴 磺 肽 钠,45min 时 潴 留 量 轻 度 升 高, 多 在 10% 以 上 (<15%), 结 合 后 酯 型 溴 磺 肽 钠 反 流 入 血 中,90 分 钟 后 再 次 升 高, 并 持 续 较 长 时 间 尿 中 排 出 量 明 显 高 于 正 常 人 群 4. 其 他 尿 中 胆 红 素 阳 性, 尿 胆 原 可 增 加 粪 中 尿 胆 原 正 常 5. 病 理 学 特 征 肝 脏 穿 刺 活 检 在 肝 小 叶 中 央 区 可 发 现 特 异 性 棕 褐 色 颗 粒 沉 着 (1) 肉 眼 观 : 肝 脏 外 观 呈 黑 褐 色 或 墨 绿 色, 肝 脏 穿 刺 活 检 时, 肝 组 织 常 呈 黑 褐 色 或 墨 绿 色 线 条 样 组 织 (2) 光 镜 所 见 : 肝 组 织 结 构 正 常, 肝 细 胞 形 态 正 常 或 可 呈 轻 度 水 肿 变 性, 当 病 情 反 复 病 史 较 长 时, 肝 组 织 内 可 见 假 小 叶 样 结 构 形 成, 肝 细 胞 内 可 见 到 一 种 特 异 性 的 棕 色 色 素 存 在, 这 种 色 素 呈 颗 粒 状, 大 小 不 一 致, 主 要 分 布 于 肝 细 胞 的 胞 浆 内 (3) 电 镜 所 见 : 肝 细 胞 基 质 和 溶 酶 体 中 含 高 电 子 密 度 细 丝 状 或 颗 粒 状 物, 其 中 可 掺 杂 少 数 低 密 度 小 圆 泡 结 构 内 质 网 数 量 减 少 及 退 行 性 变, 线 粒 体 基 质 密 度 增 高, 毛 细 胆 管 面 及 Disse 间 隙 面 微 绒 毛 均 减 少 (4) 组 织 化 学 染 色 : 国 内 外 许 多 学 者 对 肝 细 胞 内 的 这 种 特 殊 的 棕 色 色 素 物 质 作 了 研 究, 目 前 尚 未 形 成 共 识 刘 彤 华 认 为 这 种 色 素 可 能 是 黑 色 素 或 脂 褐 素

Ehlish 应 用 组 织 化 学 及 超 微 结 构 研 究, 提 出 这 种 色 素 与 脂 褐 素 不 同,Swartz 用 自 旋 共 振 谱 分 析, 这 种 色 素 与 真 正 的 黑 色 素 不 同, 而 是 由 黑 色 素 多 聚 体 组 成 作 者 曾 应 用 组 织 化 学 Hall 反 应 法 与 Schod 反 应 法 进 行 染 色, 脂 褐 素 与 胆 色 素 均 呈 阳 性, 并 认 为 这 种 色 素 可 能 是 会 在 胆 色 素 淤 滞 的 基 础 上 形 成 的 特 有 的 脂 褐 素 颗 粒 其 他 辅 助 检 查 1. 口 服 和 静 脉 胆 囊 造 影 口 服 或 静 脉 给 予 含 碘 造 影 剂 行 胆 囊 造 影, 胆 囊 多 不 显 影 2.B 超 检 查 肝 脾 轻 度 增 大 或 正 常 诊 断 1. 遗 传 病 史 患 者 家 族 中 可 有 类 似 疾 病 患 者, 家 系 分 析 多 为 常 染 色 体 隐 性 或 不 全 显 性 遗 传 2. 慢 性 或 间 歇 性 黄 疸 黄 疸 多 数 较 轻 微, 呈 慢 性 或 间 歇 性, 劳 累 酗 酒 妊 娠 或 使 用 含 雌 激 素 类 药 物 可 加 重 平 时 病 人 一 般 情 况 良 好, 常 无 自 觉 症 状, 或 出 现 食 欲 减 退 恶 心 等 轻 度 消 化 道 症 状 3. 体 格 检 查 可 发 现 肝 脏 轻 至 中 度 肿 大, 可 有 轻 微 压 痛, 常 无 其 他 阳 性 体 征 鉴 别 诊 断 因 该 征 以 慢 性 间 歇 性 黄 疸 为 主 要 临 床 表 现, 故 应 和 引 起 黄 疸 的 系 列 疾 病 鉴 别, 在 妇 产 科 和 计 划 生 育 领 域, 尤 其 应 和 下 列 两 种 疾 病 相 鉴 别 1. 妊 娠 期 肝 内 胆 汁 淤 积 症 该 症 也 具 有 遗 传 倾 向, 可 因 妊 娠 和 口 服 避 孕 药 而 出 现 并 加 重, 但 临 床 表 现 常 以 瘙 痒 最 先 出 现, 并 为 整 个 疾 病 过 程 中 的 主 要 症 状, 试 验 室 检 查 的 主 要 异 常 为 胆 酸 升 高, 部 分 患 者 可 出 现 ALT 和 AST 的 升 高, 胆 红 素 升 高 多 为 轻 度, 妊 娠 终 止 后 或 停 服 口 服 避 孕 药 后, 患 者 临 床 症 状 很 快 缓 解 消 失, 实 验 室 检 查 恢 复 正 常 2. 药 物 性 肝 损 害 目 前 的 口 服 避 孕 药 中 雌 激 素 和 孕 激 素 含 量 已 经 很 低, 很 少 有 使 用 后 出 现 药 物 性 肝 损 害 的 表 现, 若 患 者 本 身 存 在 肝 脏 疾 病 而 误 服 口 服 避 孕 药, 或 在 应 用 口 服 避 孕 药 的 同 时 服 用 对 肝 脏 损 害 较 明 显 的 药 物, 可 出 现 服 药 后 明 显 的 肝 功 能 异 常 表 现, 包 括 用 药 前 无 黄 疸 而 用 药 后 出 现 黄 疸, 可 能 会 导 致 误 将 药 物 性 肝 损 害 误 诊 为 Dubin-Johnson 综 合 征 但 药 物 性 肝 损 害 的 肝 功 能 表 现 不 仅 出 现 胆 红 素 升 高,ALT AST 等 肝 功 能 指 标 可 明 显 异 常, 溴 磺 肽 钠 潴 留 试 验 无 第 二

高 峰 出 现, 如 不 停 用 相 应 药 物, 肝 功 能 损 害 可 进 行 性 加 重, 黄 疸 可 持 续 存 在 并 逐 渐 加 重 治 疗 本 征 预 后 良 好, 不 影 响 患 者 的 健 康 和 生 活, 没 有 也 无 需 要 进 行 特 殊 治 疗 虽 有 人 试 用 苯 巴 比 妥 治 疗, 但 疗 效 不 肯 定 症 状 严 重 者 仅 行 对 症 治 疗 即 可, 症 状 缓 解 后, 应 停 止 治 疗 千 万 不 要 将 本 征 误 诊 为 其 他 肝 脏 疾 病 而 进 行 手 术 治 疗 本 病 在 治 疗 上 无 特 殊 方 法, 以 中 西 医 结 合, 采 用 疏 肝 清 热 利 湿 退 黄 的 中 药, 结 合 肝 太 乐 等 保 肝 药 物, 配 以 硫 酸 镁 复 方 丹 参 注 射 液 静 滴 及 口 服 复 合 维 生 素 B 维 生 素 C 等, 退 黄 效 果 较 好 同 时 应 注 意 避 免 受 凉 疲 劳 饮 酒 等 因 素 诱 发 预 后 本 病 病 程 为 良 性 过 程, 预 后 良 好 但 病 程 较 长 且 反 复 发 作 时, 肝 细 胞 内 的 这 种 色 素 物 质 长 期 沉 积, 会 造 成 肝 内 微 细 胆 管 的 破 裂, 直 接 影 响 肝 细 胞 而 导 致 肝 细 胞 的 变 性, 甚 至 坏 死, 以 及 纤 维 组 织 增 生 假 小 叶 的 形 成 等 一 系 列 的 病 理 性 变 化 因 此, 对 黄 疽 较 重 并 伴 有 其 它 症 状 者 应 积 极 退 黄, 以 减 轻 肝 细 胞 内 的 色 素 反 复 沉 积, 避 免 加 重 对 肝 细 胞 的 损 害 预 防 参 照 先 天 遗 传 性 疾 病 的 预 防 方 法 合 理 用 药, 避 免 避 孕 药 和 含 雌 激 素 药 物 的 损 害