肿瘤化疗安全教材（胃癌）

肿 瘤 化 疗 安 全 教 材 ( 胃 癌 ) 复 旦 大 学 附 属 中 山 医 院 肿 瘤 内 科 刘 天 舒

拟 诊 胃 癌 患 者 继 续 随 访 实 验 室 检 查 影 像 学 及 内 镜 等 检 查 组 织 或 病 理 学 检 查 明 确 诊 断 与 分 期 排 除 诊 断 可 切 除 多 学 科 评 估 不 可 切 除 内 镜 下 微 创 治 疗 ( 可 选 ) 以 手 术 为 主 综 合 治 疗 以 化 疗 为 主 的 综 合 治 疗 胃 癌 诊 疗 规 范 2011 随 访 复 发 转 移

胃 癌 治 疗 有 效 的 ( 化 疗 ) 药 物 老 药 氟 尿 嘧 啶 类 5-FU 铂 类 顺 铂 蒽 环 类 多 柔 比 星 表 柔 比 星 VP16 MTX 新 药 氟 尿 嘧 啶 类 卡 培 他 滨 替 吉 奥 铂 类 奥 沙 利 铂 紫 杉 类 紫 杉 醇 多 西 紫 杉 醇 伊 立 替 康 靶 向 药 赫 赛 汀 针 对 Her2+ 的 AGC

胃 癌 化 疗 分 类 姑 息 性 化 疗 主 要 用 于 晚 期 胃 癌, 延 迟 病 变 发 展, 减 少 症 状, 提 高 生 活 质 量 延 长 存 活 时 间 新 辅 助 化 疗 术 前 化 疗, 通 过 化 疗 使 病 变 转 变 为 可 手 术, 通 过 减 少 微 转 移 而 提 高 生 存 率 辅 助 化 疗 完 全 性 切 除 术 后 的 化 疗, 通 过 减 少 微 转 移 提 高 生 存 率, 特 别 是 无 瘤 生 存 时 间

胃 癌 化 疗 的 禁 忌 症 KPS<60 或 ECOG>2 WBC<3.0 10 9 /L,N<1.5 10 9 /L PLT<75 10 10 /L,RBC<2 10 12 /L Hb<8.0g/dl 肝 肾 功 能 实 验 室 指 标 超 过 正 常 上 限 的 2 倍, Alb<30g/L 有 出 血 梗 阻 等 严 重 并 发 症 和 感 染 发 热

胃 癌 化 疗 停 药 及 更 换 方 案 指 征 治 疗 2 周 期 后 病 变 进 展, 或 在 化 疗 周 期 的 休 息 期 中 再 度 恶 化 化 疗 不 良 反 应 达 Ⅲ~Ⅳ 级, 对 患 者 生 命 有 明 显 威 胁 出 现 严 重 的 并 发 症

胃 癌 的 术 后 辅 助 化 疗 辅 助 化 疗 对 象 : 术 后 病 理 分 期 为 Ib 期 伴 淋 巴 结 转 移 者, 术 后 病 理 分 期 为 II 期 及 以 上 者 辅 助 化 疗 始 于 患 者 术 后 体 力 状 况 基 本 恢 复 正 常, 一 般 在 术 后 3-4 周 开 始 联 合 化 疗 在 6 个 月 内 完 成, 单 药 化 疗 不 宜 超 过 1 年 辅 助 化 疗 推 荐 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 联 合 铂 类 的 两 药 联 合 方 案 对 临 床 病 理 分 期 为 Ib 期 体 力 状 况 差 高 龄 不 耐 受 两 药 联 合 方 案 者, 考 虑 采 用 口 服 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 的 单 药 化 疗

胃 癌 术 后 辅 助 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 替 吉 奥 单 药 替 吉 奥 40 d1-28 bid po q42d 1 年 XELOX 奥 沙 利 铂 130 D1 卡 培 他 滨 1000 D1-14 bid po q21d 8

替 吉 奥 作 为 胃 癌 术 后 辅 助 化 疗 的 证 据 来 源 (ACTS-GC 研 究 ) NEJM 2007

中 期 分 析 结 果 采 纳 了 疗 效 安 全 性 评 价 委 员 会 的 建 议, 将 中 期 分 析 的 结 果 发 表 在 了 ASCO-GI 2007 及 N Engl J Med (357: 1810-20, 2007) 总 生 存 (3 年 ) 无 复 发 生 存 (3 年 ) 100 100 总 生 存 (%) 50 HR = 0.68 [0.52-0.87] 3-year OS S-1 80.1% Surgery only 70.1% 无 复 发 生 存 (%) 50 HR = 0.62 [0.50-0.77] 3-year RFS S-1 72.2% Surgery only 59.6% 0 0 1 2 3 4 5 随 机 分 组 后 时 间 ( 年 ) 0 0 1 2 3 4 5 随 机 分 组 后 时 间 ( 年 )

总 生 存 (5 年 ) 100 总 生 存 率 50 HR = 0.669 [0.540-0.828] 5-year OS S-1 71.7% 单 纯 手 术 61.1% 0 0 1 2 3 4 5 风 险 人 数 S-1 单 纯 手 术 529 530 515 504 随 机 分 组 后 时 间 ( 年 ) 465 438 416 365 363 327 316 268 M. Sasako et al. 2010 ESMO (Abstract #907PD)

无 复 发 生 存 (5 年 ) 100 无 复 发 生 存 50 HR = 0.653 [0.537-0.793] 风 险 人 数 S-1 单 纯 手 术 529 530 463 437 399 348 354 302 5-year RFS S-1 65.4% 单 纯 手 术 53.1% 0 0 1 2 3 4 5 随 机 分 组 后 时 间 ( 年 ) 322 254 201 147 M. Sasako et al. 2010 ESMO (Abstract #907PD)

XELOX 作 为 辅 助 化 疗 的 证 据 来 源 II, IIIA, or IIIB 期 胃 癌, D2 根 治 术 后 6 周 随 机 分 组 术 前 未 行 化 疗 或 放 疗 n=1035 (CLASSIC 研 究 ) R A N D O M I Z A T I O N 1:1 n=520 卡 培 他 滨 : 1,000mg/m 2 bid, d1 14, q3w 奥 沙 利 铂 : 130mg/m 2, d1, q3w n=515 辅 助 化 疗 组 : XELOX 8 周 期 (6 月 ) 观 察 组 : 不 进 行 辅 助 化 疗 主 要 观 察 终 点 : 3-year DFS 次 要 观 察 终 点 : 总 体 生 存 期 和 安 全 性 按 分 期, 国 家, 年 龄, 性 别, 淋 巴 结 转 移 情 况 来 分 层 GASTRIC project: 3- 年 DFS and 5- 年 总 体 生 存 率 密 切 相 关, Burzykowski et al. ASCO 2009

3-year DFS 中 期 分 析 主 要 观 察 终 点 (3 年 无 病 生 存 时 间 ) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 HR=0.56 (95% CI 0.44 0.72) P<0.0001 74% 60% XELOX, n=520 Observation, n=515 0.0 No. left XELOX Observation 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) 520 443 410 333 246 166 74 30 10 515 414 352 286 209 147 58 22 6 ITT 人 群 ; DFS = disease-free survival 中 位 随 访 34.4 months (range 16 51)

上 述 证 据 的 适 用 范 围 为 II 期 和 III 期 (6 th AJCC) 胃 癌 TNM 分 期 系 统 比 较 (7 th 版 vs 6 th 版 ) N0 (N0) N1 (N1) N2 (N1) N3a(N2) N3b(N3) 0 1-2 3-6 7-15 16 T1 (T1) 粘 膜 粘 膜 下 层 IA(IA) IB(IB) IIA(IB) IIB(II) IIB(IV) T2 (T2a) 肌 层 IB(IB) IIA(II) IIB(II) IIIA(IIIA) IIIA(IV) T3 (T2b) 浆 膜 下 IIA(IB) IIB(II) IIIA(II) IIIB(IIIA) IIIB(IV) T4a (T3) 浆 膜 IIB(II) IIIA(IIIA) IIIB(IIIA) IIIC(IIIB) IIIC(IV) T4b (T4) 临 近 脏 器 IIIB(IIIA) IIIB(IV) IIIC(IV) IIIC(IV) IIIC(IV) ()6 th ed.

胃 癌 的 新 辅 助 化 疗 对 无 远 处 转 移 的 局 部 进 展 期 胃 癌 (T3/4 N+), 推 荐 新 辅 助 化 疗 应 当 采 用 两 药 或 三 药 联 合 的 化 疗 方 案, 不 宜 单 药 应 用 推 荐 ECF 及 其 改 良 方 案 新 辅 助 化 疗 的 时 限 一 般 不 超 过 3 个 月, 及 时 评 估 疗 效, 注 意 判 断 不 良 反 应, 避 免 增 加 手 术 并 发 症 术 后 辅 助 治 疗 应 当 根 据 术 前 分 期 及 新 辅 助 化 疗 疗 效, 有 效 者 延 续 原 方 案 或 根 据 患 者 耐 受 性 酌 情 调 整 治 疗 方 案, 无 效 者 则 更 换 方 案

胃 癌 新 辅 助 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 ECF 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 顺 铂 (C) 60 d1 5-Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3 EOF 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 奥 沙 利 铂 (O) 130 d1 5Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3

胃 癌 新 辅 助 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 ECX 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 顺 铂 (C) 60 d1 卡 培 他 滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3 EOX 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 奥 沙 利 铂 (O) 130 d1 卡 培 他 滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3

MAGIC 试 验 : 术 前 和 术 后 ECF 化 疗 CSC ECF x 3 3-6 周 切 除 术 6-12 周 ECF x 3 随 机 分 组 随 访 S 6 周 内 切 除 术 Cunningham et al, NEJM 2006

总 生 存 率 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 Log rank p 值 = 0.009 风 险 比 = 0.75 (95% CI 0.60-0.93) 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Events Total 149 250 170 253 CSC S 有 风 险 的 患 者 CSC S 0.0 0 12 24 36 48 60 72 随 机 分 组 后 的 时 间 ( 月 ) 250 168 111 79 52 38 27 253 155 80 50 31 18 9 Cunningham et al, NEJM 2006

胃 癌 的 姑 息 化 疗 与 最 佳 支 持 治 疗 相 比, 姑 息 化 疗 可 提 高 晚 期 胃 癌 患 者 的 生 活 质 量 和 总 生 存 率 姑 息 化 疗 的 目 的 并 非 追 求 近 期 客 观 有 效 率, 而 是 改 善 生 活 质 量 和 延 长 生 存 期 因 此 选 择 方 案 时 应 注 意 避 免 发 生 较 严 重 的 不 良 反 应, 并 在 此 基 础 上 选 择 高 效 方 案

胃 癌 的 姑 息 化 疗 可 延 长 患 者 生 存 Best supportive care 5-FU FAM FAMTX DCF (V325) ECF Oxa+HDFL XP EOX (Real 2) TS-1 monotherapy TS-1+CDDP (SPIRITS) S-1+CDDP(SP;SC101) 3 4 mo 4 5 mo 4 5 mo 6.7 mo 9.2 mo 9.4 mo 10 mo 10.5 mo 11.2 mo 11.4 mo 13 mo 14.4 mo

胃 癌 的 姑 息 化 疗 化 疗 方 案 包 括 两 药 联 合 或 三 药 联 合 方 案 两 药 方 案 包 括 :5-FU/LV+ 顺 铂 (FP) 卡 培 他 滨 + 顺 铂 替 吉 奥 + 顺 铂 卡 培 他 滨 + 奥 沙 利 铂 (XELOX) FOLFOX 卡 培 他 滨 + 紫 杉 醇 FOLFIRI 等 三 药 方 案 适 用 于 体 力 状 况 好 的 晚 期 胃 癌 患 者, 包 括 :ECF 及 其 衍 生 方 案 (EOX ECX EOF),DCF 及 其 改 良 方 案 等 对 体 力 状 态 差 高 龄 患 者, 考 虑 采 用 口 服 氟 尿 嘧 啶 类 药 物 或 紫 杉 类 药 物 的 单 药 化 疗

晚 期 胃 癌 的 靶 向 治 疗 对 HER-2 过 表 达 的 晚 期 胃 癌 患 者, 可 考 虑 在 化 疗 的 基 础 上, 联 合 使 用 分 子 靶 向 治 疗 药 物 曲 妥 珠 单 抗

HER2 信 号 通 路 与 胃 癌 HER 受 体 间 形 成 同 / 异 源 二 聚 体, 诱 导 酪 氨 酸 激 酶 活 化, 引 起 细 胞 内 信 号 级 联 反 应, 激 活 下 游 的 PI3K-AktmTOR 和 Ras-Raf-MAPK-MEK-ERK 通 路, 刺 激 细 胞 增 殖 分 化 及 肿 瘤 形 成 胃 癌 HER2 阳 性 率 10%~ 38% 1-5 胃 食 管 结 合 部 癌 高 于 胃 癌, 肠 型 胃 癌 高 于 弥 漫 型 胃 癌 2-4 HER2 的 预 后 作 用??? 1.Yano T et al. Oncol Rep 2006;15:65-71. 2. Gravalos C et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2007. 3.Lordick F et al. Eur J Cancer 2007;5:271. 4. Koeppen HK et al. Histopathology 2001;38:96-104. 5.Jaehne et al. J Cancer Res Clin Oncol 1992;118:474-479.

HER2 表 达 检 测 流 程 胃 癌 组 织 HER2 检 测 流 程 0~1+ 阴 性 比 值 <2 免 疫 组 织 化 学 检 测 2+ 不 确 定 原 位 杂 交 (FISH 或 DSISH) 比 值 2 3+ 阳 性

HER2 单 克 隆 抗 体 Trastuzumab 的 作 用 Trastuzumab 重 组 DNA 衍 生 的 人 源 化 单 克 隆 抗 体, 选 择 性 作 用 于 HER2 细 胞 外 区, 阻 断 下 游 信 号 通 路

胃 癌 一 线 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 DCF 多 西 他 赛 (D) 75 d1 顺 铂 (C) 75 d1 5Fu(F) 1000 d1-5 civ 24h DCF 改 良 方 案 多 西 他 赛 (D) 60 d1 顺 铂 (C) 60 d1 5Fu(F) 750 d1-4 civ 24h DOF 多 西 他 赛 (D) 50 d1 奥 沙 利 铂 (O) 85 d1 5Fu(F) 1200 D1-2 civ 24h q28d 3 ( 注 意 骨 髓 抑 制, 必 要 时 预 防 使 用 粒 细 胞 生 长 因 子 ) q21d q14d

Tax325: 晚 期 胃 癌 一 线 III 期 临 床 研 究 R N = 457 Docetaxel 75 mg/m 2 on Day 1 CDDP 75 mg/m 2 on Day 1 5-FU 750 mg/m 2 on Days 1-5 q3w CDDP 100 mg/m 2 on Day 1 5-FU 1000 mg/m 2 on Days 1-5 q4w Primary endpoint: TTP Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997.

TAX325: TTP 最 终 结 果 分 析 Probability (%) 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 HR: 1.47 (95% CI: 1.19-1.82) Risk reduction: 32% DCF Median: 5.6 mos CF Median: 3.7 mos Log-rank P.001 0 0 3 Pts at Risk, n DCF CF 148 119 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997. 6 9 12 15 18 21 Mos 71 42 40 18 17 10 10 5 7 6

TAX325: 晚 期 胃 癌 DCF vs CF n OR, % TTP, mos OS, mos Grade 3/4 AE DCF CF 221/227 P value 224/230 37.01 25 5.6.001 3.7 9.2.02 8.6 非 血 液 毒 性 : 49% GI events 血 液 毒 性 : 82% 粒 细 胞 减 少 29% 粒 缺 性 发 热 非 血 液 毒 性 : 47% GI events 血 液 毒 性 : 57% 粒 细 胞 减 少 12% 粒 缺 性 发 热 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2006;24:4991-4997.

以 上 均 为 3/4 级 不 良 反 应 1Moiseyenko V et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005;(Abst 4002); Med Oncol (2010) 27:680 684Cancer; Chemother Pharmacol (2011) 67:1435 1443;Annals of Oncology 19: 1882 1887, 2008;Cunningham et al. NEJM 2008 DCF 改 良 方 案 与 DCF 方 案 疗 效 相 似 毒 性 降 低 方 案 DCF (n=227) mdcf (n=41) mdcf (n=42) mdcf (n=37) DOF (n=54) (q2w) DCX (n=40) DOX (n=27)(q2w) (3weeks) D:75 mg/m 2 C:75 D:85--75 C:75 D:60 C:60 D:60 C:60 D:50 O:85 D:60 C:60 D:50 O:75 F:750 F:300 F:750 F:600 F:2600 X:1125 bid X:1375bid d1-d5 d1-d14 d1-d4 d1-d5 LV:200 d1-d14 d1-d7 ORR (%) 37 36.6 33 27 57.7 68 59 TTP/PFS(m) 5.6 4.6 5.5 6.7 5.2 7.6 10 OS (m) 9.2 10.4 15 10 11.1 14.4 18 Neutropenia 82 80 16.7 8.1 48.1 62.5 18.5 Leukopenia/f ebrile Thrombocyt openia 65 41 9.5 -- 27.8 40 -- 8 3 7.2 0 1.9 7.5 0 Anemia 18 -- 2.4 5.4 3.7 10 3.7

胃 癌 一 线 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 ECF 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 顺 铂 (C) 60 d1 5-Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3 EOF 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 奥 沙 利 铂 (O) 130 d1 5Fu(F) 200 d1-21 civ 24h q21d 3

胃 癌 一 线 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 ECX 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 顺 铂 (C) 60 d1 卡 培 他 滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3 EOX 表 阿 霉 素 (E) 50 d1 奥 沙 利 铂 (O) 130 d1 卡 培 他 滨 (X) 625 d1-21 bid po q21d 3

REAL2 试 验 : 晚 期 胃 癌 一 线 ECF EOF 主 要 终 点 = OS 非 劣 效 性 E: Epirubicin 50 mg/m 2 + C: Cisplatin 60 mg/m 2 + F: 5-FUc 200 mg/m 2 /day O: Oxaliplatin ECX EOX 130 mg/ m 2 /3 wks 5-FU vs Xeloda X: Capecitabine 1250 mg/m 2 /day N = 1002 Cisplatinn vs Oxaliplatin Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-46.

REAL2: 生 存 率 Survival by Regimen (ITT) Probability of Survival (%) 100 80 60 40 20 0 Arm OS, Mos 1-Yr Survival, % (95% CI) P Value HR (95% CI) ECF 9.9 37.7 (31.8-43.6) 1.00 EOF 9.3 40.4 (34.2-46.5).612 0.96 (0.79-1.15) ECX 9.9 40.8 (34.7-46.9).389 0.92 (0.76-1.11) EOX 11.2 46.8 (40.4-52.9).020 0.80 (0.66-0.97) 0 1 2 3 Yrs Since Randomization ECF EOF ECX EOX Cunningham D, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4017. Cunningham D, et al. N Engl J Med. 2008;358:36-46.

REAL-2 研 究 : 毒 性 反 应 Patients (%) 60 * 50 40 * * 30 Grade 3 / 4 AEs ECF (n=229) ECX (n=236) EOF (n=232) EOX (n=231) *p<0.05 compared with ECF 20 10 0 * * * * Cunningham D et al. J Clin Oncol 2006;24(Suppl. 18S):934s (Abst LBA4017) Starling N et al. Proc ASCO GI 2007 (Abst 74)

胃 癌 一 线 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 FP 5Fu(F) 750-1000 d1-4 civ 24h q28d 顺 铂 (P) 75 d1 XP 卡 培 他 滨 (X) 1000 d1-14 bid po q21d 顺 铂 (P) 75 d1 FOLFOX 奥 沙 利 铂 85 d1 亚 叶 酸 钙 200 d1 q14d 5Fu 2600 d1 civ XELOX 奥 沙 利 铂 130 d1 q21d 卡 培 他 滨 1000 d1-14 bid po

ML17032 :XP 比 较 FP 方 案 Ⅲ 期 研 究 晚 期 胃 腺 癌 316 例 一 线 治 疗 治 疗 直 到 肿 瘤 进 展 或 不 能 耐 受 的 毒 性 为 止 ; 主 要 终 点 指 标 : PFS 随 机 化 XP 方 案 Xeloda 1000mg/m 2 po bid d1~14 PDD 80mg/m 2 iv d1,q3w FP 方 案 5-FU 800mg/m 2 /d,civ d1~5 PDD 80mg/m 2 iv d1, q3w 每 2 周 重 复 Kang Y.et al.pro 2006 ASCO,183s(abs4018)

ML17032 :XP 比 较 FP 方 案 Ⅲ 期 研 究 PFS (Primary Endpoint) Proportion With PFS XP (n = 139) 1.0 FP (n = 137) 0.8 0.6 0.4 0.2 Medians 5.6 mos (95%CI: 4.9-7.3) 5.0 mos (95% CI: 4.2-6.3) N = 316 Cisplatin: 80 mg/m² on Day 1 Capecitabine: 2 g/m² on Days 1-14 or 5-FU: 800 mg/m² on Days 1-5 Every 3 wks Grade 3/4 Treatment- Related AEs, % XP (n = 156) FP (n = 155) 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Mos Neutropenia 16 19 Vomiting 7 8 Diarrhea 5 5 OS, Mos (95% CI) 10.5 (9.3-11.2) 9.3 (7.4-10.6) Stomatitis 2 6 Hand-foot syndrome 4 0 Kang YK, et al. Ann Oncol. 2009;20:666-673.

LBA4016 : FLO 比 较 FLP 的 III 期 研 究 晚 期 胃 腺 癌 一 线 治 疗 2003 年 8 月 至 2006 年 1 月, 220 例 ;FLO /FLP:112/108 随 机 化 FLO 方 案 5-Fu 2600mg/m 2 24h iv gtt LV 200mg/m 2 OXA 85mg/m 2 每 2 周 重 复 FLP 方 案 5-Fu 2000mg/m 2 24h iv gtt LV 200mg/m 2 qw PDD 50mg /m 2 每 2 周 重 复 Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

LBA4016 : RR 和 SAE Number (%) of Patients FLO FLP N=112 N=108 客 观 有 效 率 34% 27% P-value 0.012 中 位 TTP 5.7m 3.8m 中 位 TTF 5.3m 3.1m 中 位 治 疗 时 间 4.3m 3.0m 0.019 0.028 OS 10.7m 8.18m >0.05 治 疗 相 关 严 重 不 良 反 应 8.9% 18.6% 0.046 Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

LBA4016 : TTP 无 进 展 生 存 率 (%) 100 80 60 40 20 0 FLO HR 0.8 (95% CI: 0.58 1.09) 时 序 检 验 p=0.081 Wilcoxon p=0.019 FLP 中 位 TTP ( 月 ) 5.8 3.9 TTP 事 件 80 (71.4%) 81 (76.4%) 0 5 10 15 20 25 30 时 间 ( 月 ) FLO FLP Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

LBA4016 : 毒 性 所 有 % ¾ 级 % P 值 1 FLO FLP FLO FLP 恶 心 57 71 4 9 <.05 呕 吐 37 52 3 6 <.05 贫 血 54 82 3 8 <.05 疲 乏 20 36 4 7 <.05 脱 发 22 39 - - <.05 肾 11 34 0 0 <.05 SAE - - 9 19 <.05 神 经 病 变 60 25 13 3 <.05 1 卡 方 趋 势 检 验 Al-Batran S, et al. ASCO 2006 (Abstract LBA4016) Accepted for publication J Clin Oncol 2007

胃 癌 一 线 化 疗 常 用 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 DS 多 西 紫 杉 醇 (D) 40 d1 q21d S1 40 d1-14 bid po FOLFIFI 伊 立 替 康 180 d1 亚 叶 酸 钙 400 d1 q14d 5Fu 400 bolus 5Fu 1200 d1,2 civ 卡 培 他 滨 单 药 卡 培 他 滨 1000 d1-14 bid po q21d 紫 杉 醇 单 药 紫 杉 醇 135-175 d1 q21d 80 d1 weekly q28d

S-1/DOC vs S-1 ( START Study ) Patients: Advanced /relapse gastric cancer R S-1+DOC S-1 80mg/m 2 Day1-14 Docetaxel 40mg/m 2 Day1 q3w S-1 80 mg/m 2 Day1-28 q6w PD Primary endpoint: OS Secondary endpoints: TTP, Response, Safety. No. of patients : 639 pts Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Overall Survival Estimated probability (%) DOC+S-1 S-1 DOC+S-1 S-1 No. of pts 310 313 MST(M) 13.0 11.1 1 yr survival 52.5% 46.0% 2 yr survival 23.7% 20.6% 3 yr survival 13.0% 12.3% Log-rank p=0.1416 HR=0.88 (95% CI : 0.735-1.044) Month Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Time to Progression Estimated probability (%) DOC+S-1 S-1 病 例 数 310 313 MST (M) 5.36 4.2 Log-rank p=0.0004 HR=0.74 DOC+S-1 S-1 Month 月 Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Overall Survival 有 可 测 量 病 灶 的 病 例 (N=472) 无 可 测 量 病 灶 的 病 例 (N=149) Estimated probability (%) DOC+S-1 S-1 Estimated probability (%) DOC+S-1 S-1 Month DOC+S-1 S-1 病 例 数 229 245 MST(M) 11.9 10.9 Log-rank p=0.7435 Month DOC+S-1 S-1 病 例 数 81 68 MST(M) 17.5 11.7 Log-rank p=0.0389 Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

Time to Progression 有 可 测 量 病 灶 的 病 例 (N=472) 无 可 测 量 病 灶 的 病 例 (N=149) Estimated probability (%) DOC+S-1 S-1 Estimated probability (%) DOC+S-1 S-1 Month DOC+S-1 S-1 病 例 数 229 245 MST (M) 4.7 3.9 Log-rank p=0.0450 Month DOC+S-1 S-1 病 例 数 81 68 MST (M) 8.4 5.1 Log-rank p=0.0045 Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

不 良 反 应 DOC+S-1 N=310 S-1 N=313 G3/4 ( G3%) G3/4 ( G3%) 白 细 胞 59/9 (21.9%) 6/2 (2.6%) 嗜 中 性 粒 细 胞 减 少 44/46 (29.0%) 11/2 (4.2%) 血 小 板 2/2 (1.3%) 2/0 (0.6%) 血 红 蛋 白 30/3 (10.6%) 20/1 (6.7%) 发 热 性 中 性 粒 细 胞 减 少 8/1 (2.9%) 0/0 (0.0%) AST 1/1 (0.6%) 6/0 (1.9%) ALT 3/0 (1.0%) 4/0 (1.3%) 胆 红 素 3/1 (1.3%) 4/1 (1.6%) 血 清 肌 酐 值 0/0 (0.0%) 1/1 (0.6%) Y. H. Kim et al. ASCO-GI 2011, Abst#7

FFCD 03-07: ECX vs FOLFIRI III 期 分 层 分 析 : Mesurable or not WHO PS 0-1 or 2 Adj (R)CT or not Linitis or not Cardial or gastric Center R A: ECX until progression ; FOLFIRI 2d line B: FOLFIRI until progression ; ECX 2d line ECX : D1 = epirubicin 50 mg/m² (15 min), cisplatin 60 mg/m² (1 hr); D2-15 : capecitabine 1 g/m² x 2/day; D1 = D21 Cumulated dose of epirubicin < 900 mg/m² (max 18 cures) FOLFIRI: D1 = irinotecan 180 mg/m² (90 min) + LV 400 mg/m² (2 hrs), 5-FU b 400 mg/m², 5-FU ci 2400 mg/m² (46 hr). D1 = D14 主 要 终 点 : time to first-line treatment failure (TTF1) 次 要 终 点 : PFS, OS (TTF second line) Toxicity ORR, QoL QLQC30 and STO-22 Time from randomization to: 1/progression or 2/treatment interruption or 3/death Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.

FFCD 03-07: TTF1 1.0 ECX 一 线 : 4.24 mos (95% CI: 3.48-4.65) FOLFIRI 一 线 : 5.09 mos (95% CI: 4.53-5.68) TTF 0.8 0.6 0.4 0.2 Log-rank P =.008 HR (ECX vs FOLFIRI): 0.77 (95% CI: 0.63-0.94) Less toxicity with FOLFIRI OS: ECX 一 线 : 9.49 mos FOLFIRI 一 线 : 9.72 mos 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 Mos ECX 209 108 33 8 4 2 1 1 1 FOLFIRI 207 123 50 19 6 3 2 1 0 = Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.

胃 癌 靶 向 药 物 ( 一 线 治 疗 推 荐 方 案 ) 曲 妥 珠 单 抗 8mg/kg d1 for cycle 1 6mg/kg d1 q21d 推 荐 联 合 方 案 XP 卡 培 他 滨 (X) 1000 d1-14 bid po 顺 铂 (P) 75 d1 q21d

ToGA: HER2+ 的 晚 期 胃 癌 Trastuzumab + 化 疗 原 理 : 胃 癌 HER2 表 达 增 高 亚 群 抗 Her2 治 疗 效 果 Stratified by ECOG PS, advanced vs metastatic, gastric vs GEJ, measurable disease, capecitabine vs 5-FU 晚 期 胃 癌 筛 查 HER2 状 况 (N = 3803) 主 要 终 点 : OS HER2- 阳 性 晚 期 胃 癌 患 者 筛 选 (n = 810; 22% ) R (n = 584) 5-FU or Capecitabine* + Cisplatin 80 mg/m 2 q3w x 6 + Trastuzumab 6 mg/kg q3w until PD (8 mg/kg loading dose) (n = 294) 5-FU or Capecitabine* + Cisplatin 80 mg/m 2 q3w x 6 (n = 290) * 研 究 者 可 慎 重 选 择 : 5-FU 800 mg/m 2 /day infusional on Days 1-5 q3w x 6; capecitabine 1000 mg/m 2 BID on Days 1-14 q3w x 6. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.

ToGA: 有 效 率 结 果 化 疗 + Trastuzumab (n = 294) 单 纯 化 疗 (n = 290) HR (95% CI) P Value Median OS, mos 13.8 11.1 0.74 (0.60-0.91).0046 Median PFS, mos 6.7 5.5 0.71 (0.59-0.85).0002 ORR, % 47 35 --.0017 CR 5 2 --.0599 PR 42 32 --.0145 亚 组 分 析 显 示 随 着 IHC 检 测 HER2 表 达 增 加 患 者 OS 延 长 IHC 2+/FISH+ 以 及 IHC 3+ 组 显 示 Trastuzumab 组 OS 增 加 4-mo HR: 0.65 (95% CI: 0.51-0.83) Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.

ToGA: IHC 2+/FISH+ 或 IHC 3+ 的 OS Survival Probability 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Pts at Risk, n FC + T FC Events, Median n OS, Mos 120 136 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 Mos 228 218 218 198 196 170 170 141 11.8 16.0 142 112 122 96 100 75 84 53 65 39 51 28 FC + T FC 39 20 28 13 20 11 12 4 11 3 16.0 11.8 5 3 4 0 HR 0.65 1 0 0 0 95% CI 0.51-0.83 Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697.

ToGA: 毒 性 不 良 事 件, % Grade 3/4 hematologic events 化 疗 + Trastuzumab (n = 294) 单 纯 化 疗 (n = 290) Neutropenia 27 30 Anemia 12 10 Grade 3/4 nonhematologic events Diarrhea 9 4 Nausea 7 7 Cardiac events 6 6 Grade 3/4 1 3 LVEF reduction of 10% to absolute value < 50%* *Chemotherapy plus trastuzumab: n = 237; chemotherapy alone: n = 187. Bang YJ, et al. Lancet. 2010;376:687-697. 5 1

胃 癌 二 线 化 疗 胃 癌 姑 息 二 线 化 疗 优 于 最 佳 支 持 治 疗 能 改 善 生 存 期 和 生 活 质 量 多 西 紫 杉 醇 与 伊 立 替 康 疗 效 相 近

胃 癌 常 用 二 线 化 疗 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 IP 伊 立 替 康 (I) 65 d1,8 顺 铂 (P) 25-30 d1,8 q21d ID 伊 立 替 康 (I) 50 d1,8 多 西 他 赛 (D) 35 d1,8 q21d

胃 癌 常 用 二 线 化 疗 方 案 化 疗 方 案 剂 量 (mg/m 2 ) 用 药 时 间 时 间 及 周 期 伊 立 替 康 单 药 250-350 d1 q21d 伊 立 替 康 180 d1 q14d 125 d1,8 q21d 多 西 他 赛 单 药 多 西 他 赛 75 d1 q21d 紫 杉 醇 单 药 紫 杉 醇 135-175 d1 q21d 80 d1 weekly q28d

晚 期 胃 癌 二 线 化 疗 : 第 一 个 III 期 临 床 研 究 Phase III 1 or 2 CT lines (5-FU/platinum) PS 0-1 (N = 202) R 2:1 BSC (n = 69) CT + BSC (n = 133) Docetaxel 60 mg/m 2 /3 wks Or Irinotecan 150 mg/m 2 /2 wks Primary endpoint: OS Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518.

晚 期 胃 癌 二 线 化 疗 : 第 一 个 III 期 临 床 研 究 平 均 年 龄 : 56 yrs 1 线 : 73%; 2 线 : 27% PS 0: 54% > 1 M+ site: 65% < 3-mo treatment-free interval: 74% CT + BSC (n = 133) BSC (n = 69) OS, mos 5.3 3.8 Further CT, 3rd line: 40% vs 22%; P =.011 No QoL data HR: 0.66 (95% CI: 0.48-0.89; P =.007) Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518.

晚 期 胃 癌 二 线 化 疗 : 第 一 个 III 期 临 床 研 究 Survival Probability 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 CT + BSC BSC Docetaxel 60 mg/m 2 /3 wks Or Irinotecan 150 mg/m 2 /2 wks 0 Pts at Risk, n CT + BSC 133 BSC 69 0 3 101 45 Kang JH, et al. J Clin Oncol. 2012;30:1513-1518. 6 9 12 15 18 21 Mos 64 15 36 11 26 7 18 5

伊 立 替 康 为 主 方 案 作 为 晚 期 胃 癌 二 线 治 疗 的 疗 效 作 者 No. 既 往 治 疗 伊 立 替 康 方 案 RR 中 位 缓 解 持 续 中 位 生 存 期 Ajani 29 1 次 伊 立 替 康 + 顺 铂 CR 0%, PR 31% TTP 7 周 5 个 月 Park 28 FU& 紫 杉 类 伊 立 替 康 + 顺 铂 CR 0%, PR 25% RD 6.3 个 月 PFS 3.5 个 月 OS 5.6 个 月 Yoshida 26 S-1& 紫 杉 醇 伊 立 替 康 + 顺 铂 CR 0%, PR 23.1% SD 42.3%, PD 26.9% TTF 95 天 299 天 Giuliani 38 复 治 伊 立 替 康 + 丝 裂 霉 素 CR 3%, PR 29% SD 8%, PD 18% RD 6.5 个 月 TTP 4 个 月 8 个 月 Bamias 40 含 FU 化 疗 伊 立 替 康 + 丝 裂 霉 素 ORR 12.5%, SD 55% PD 32.5% 未 报 告 PFS 5 个 月 OS 8 个 月 Futatsuki 77 复 治 45 例 伊 立 替 康 单 药 一 线 ORR 23.3% 复 治 ORR 16.1% 未 报 告 未 报 告 Chun 35 含 铂 化 疗 伊 立 替 康 单 药 CR 0%, PR 20% SD 22.9%, PD 51.4% TTP 2.6 个 月 5.2 个 月 Kanat 16 含 FU 化 疗 伊 立 替 康 单 药 CR 0%, PR 12.5% SD, 18.75%, PD 62.5% 未 报 告 5 个 月 伊 立 替 康 联 合 氟 尿 嘧 啶 或 铂 类 或 伊 立 替 康 单 药 二 线 治 疗 晚 期 胃 癌 均 有 获 益 RD= 缓 解 持 续 时 间 ;TTF= 至 治 疗 失 败 时 间 Wesolowski R, et al. Lancet Oncol 2009; 10:903-912.

晚 期 胃 癌 的 二 线 后 治 疗 A 组 : 安 慰 剂 二 线 姑 息 治 疗 失 败 或 复 发 的 胃 癌 患 者 R B 组 : 阿 帕 替 尼 850mg QD N=141 C 组 : 阿 帕 替 尼 425mg BID 28 天 为 一 个 周 期, 持 续 治 疗 直 至 出 现 疾 病 进 展 或 毒 性 反 应 不 可 难 受 主 要 终 点 : 无 进 展 生 存 期 (PFS) 次 要 终 点 : 疾 病 控 制 率 (DCR) 客 观 缓 解 率 (ORR) 总 生 存 率 (OS) Li J, et al. J Clin Oncol 2013; 31:3219-3125.

阿 帕 替 尼 三 线 治 疗 可 改 善 生 存 1.0 0.8 安 慰 剂 阿 帕 提 尼 850mg QD 阿 帕 提 尼 425mg bid 生 存 率 0.6 0.4 HR=0.37 95%CI: 0.22-0.62 P <.001 0.2 0 50 100 150 200 250 300 时 间 ( 天 ) Li J, et al. J Clin Oncol 2013; 31:3219-3125.

胃 癌 的 规 范 化 治 疗 规 范 的 分 期 分 型 ; 规 范 的 治 疗 选 择 ; 根 据 患 者 的 具 体 状 况, 根 据 循 证 医 学 的 数 据, 合 理 地 选 择 药 物 治 疗 ; 药 物 治 疗 过 程 中 注 意 恰 当 的 评 估 和 进 行 相 应 的 调 整