中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Feb;33(2):167~71 167 网络出版时间 :2017-1-1311:38:00 网络出版地址 :htp://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.r.20170113.1138.010.html 药物代谢酶的个体发育及表观遗传调控 何航 1,3, 阚全程 2 1, 张莉蓉 (1. 郑州大学基础医学院药理学系, 河南郑州 450001;2. 郑州大学第一附属医院, 河南郑州 450052; 3. 河南中医药大学细胞免疫病原学教研室, 河南郑州 450046) doi:10.3969/j.isn.1001-1978.2017.02.005 文献标志码 :A 文章编号 :1001-1978(2017)02-0167-05 中国图书分类号 :R 05;R342.2;R345.5;R394.1;R968; R977.3 摘要 : 在个体发育过程中, 药物代谢酶 (drugmetabolizingen zyme,dme) 的表达发生明显变化, 根据个体发育特点分为 3 类 : 第一类酶在妊娠前 3 个月胎儿表达水平高, 至妊娠末仍然保持高水平或略微下降, 出生后 1~2 年表达水平则明显降低 第二类酶在妊娠期表达水平稳定, 出生后仅发生微小变化 第三类酶在胎儿体内不表达或表达水平较低, 出生后 1~2 年则明显升高 表观遗传调控是不涉及 DNA 序列改变的基因组修饰, 主要包括 DNA 甲基化 组蛋白修饰及非编码 RNAs 调控 在肝脏发育过程中, 表观遗传机制对 DME 发育表达发挥重要的调控作用 该综述全面回顾 DME 发育表达模式, 揭示药物代谢与处置的潜在表观遗传调控机制, 以明显提高儿童患者药物处置的预测能力, 促进儿童患者合理 安全 有效用药 关键词 : 个体发育 ; 药物代谢酶 ; 表观遗传学 ; 发育开关 ; 组蛋白甲基化 ; 核受体人体发育过程中, 药物代谢酶 (drugmetabolizingen zyme,dme) 表达水平发生明显改变, 目前仍然普遍存在, 根据成人药效数据开具儿童用药处方的情况 [1] 儿童不是缩小的成年人, 体内药物处置与成年人之间存在明显差异, 单纯减少剂量给药必将导致灾难性用药事件的发生 从 1950 年氯霉素治疗儿童患者导致 灰婴综合症, 到 1970 年苯甲醇静脉给药治疗早产儿呼吸窘迫综合症导致毒性反应, 甚至死亡, 再到应用西沙比利治疗新生儿胃食管反流导致药物诱导性长 QT 间期综合症 [2], 其主要原因是对 DME 个体发育的认知不够充分, 在药物代谢过程中, 很多 DME 不同亚型的底物具有明显特异性, 调控机制也明显不同 [3] 从胎儿期到收稿日期 :2016-12-12, 修回日期 :2017-01-07 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 (No81173127,81273581) 作者简介 : 何航 (1971-), 女, 博士生, 副教授, 研究方向 : 遗传药理学 表观遗传药理学,E mail:hehang03961971@ 163. com; 张莉蓉 (1964-), 女, 博士, 教授, 博士生导师, 研究方向 : 遗传药理学 表观遗传药理学, 通讯作者,E mail:zhangli rongzu@126.com 成人,DME 活性并非呈线性发育, 而是随个体的生长发育发生较大变化, 这些变化对儿童安全用药具有直接的影响, 因此, 了解发育过程中药物代谢酶的变化规律, 对于临床合理用药具有重要的指导意义 1 DME 发育模式根据个体发育轨迹把 DME 分为 3 类 : 第一类酶在发育第一阶段表达水平最高, 整个孕期保持不变或者略微下降, 出生后 1~2 年沉默 (FMO1) [4], 或者保持在相对较低水平 (CYP3A7) [5], 因此, 第一阶段 DME 在肝脏发育过程中发挥非常重要的功能 第二类酶在整个妊娠过程中保持相对稳定的水平, 出生后 1 年内表达没有明显改变, 典型的代表酶 : CYP3A5 SULT1A1 第三类酶在胎儿期不表达或者表达水平极低, 出生后 1~2 年明显升高, 到青春期可达成人水平, 例如 CYP3A4 FMO3 [6] 1.1 细胞色素 P450(cytochromeP450,CYP) 1.1.1 CYP2C 人 CYP2C 家族包括 4 个基因 CYP2C8 2C9 2C18 2C19, 位于染色体 10q24 其编码的酶在成人肝脏占 CYP450 总量的 0 18, 可氧化代谢临床所用药物的 0 29 [7] 应用 237 例孕龄 8 周 ~18 岁肝脏样本特征性研究 CYP2C9 及 2C19 个体发育,1d~1 岁新生儿肝脏 CYP2C 蛋白表达量可达成人的 0 22~0 30, 孕龄 8~24 周 (n=55) 胎儿肝脏样本检测 CYP2C9 酶表达仅为成人的 0 01,0~5 月 (n=92) 基本可达成人水平 (11 8±7 0)nmol g -1, 且呈现明显个体差异 [8] 12~40 周胎儿肝脏样本均检测到 CYP2C19 表达, 微粒体蛋白含量 (3 4±2 2)nmol g -1 (n= 71), 且整个孕期无差异 因此,CYP2C19 是胎儿肝脏主要表达的 DME, 而 CYP2C9 是成人肝脏主要表达的 DME 1.1.2 CYP3A CYP3A 是 P450 家族中主要成员, 主要包括 CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 CYP3A43, 位于染色体 7q21 1 [9] CYP3A4 CYP3A5 CYP3A7 含量较高,3 个酶序列同源至少为 0 85, 与 0 46 的临床相关药物氧化代谢相关, CYP3A4 在成年人肝脏及肠道表达均高于 CYP3A5,CYP3A7 是胎儿肝脏中主导代谢的酶类, 表达水平占 CYP3A 的 0 10 ~0 40 11 例孕期 13~40 周样本中 CYP3A7 的表达水平较高, 为 289 5nmol g -1, 出生后 0~3 岁的婴幼儿 CYP3A7 的表达水平大约下降 0 50, 而 CYP3A4 表达水平稳定升高 12 例孕期 9~12 周胎儿肝脏样本检测结果表明 CYP3A7 转录水平是 CYP3A5 的 77 倍, 且所有样本均检测到 CYP3A7 蛋白表达, 没有检测到 CYP3A4 蛋白表达, 仅 1 例检测到 CYP3A5 表达 应用 CYP3A4 特异杂交探针检测 12 例出生
168 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Feb;33(2) 后 1 周肝脏样本,CYP3A4 的转录水平可达到成人 0 60, 结果提示 CYP3A7 主要在胎儿肝脏中表达,CYP3A4 主要在出生后肝脏中表达,CYP3A5 表达与肝脏发育阶段无明显的相关性 [10-12] 1.2 黄素单加氧酶 (FMO) FMO 酶家族基因包括 FMO1 ~4 及 6P, 位于染色体 1q24 3,FMO1~3 是代谢外源性的异生质物质主要的酶类 [13] 胎儿及成人 FMO1mRNA FMO3 mrna 的表达水平存在明显个体差异,FMO1mRNA 的表达水平在胎儿肝脏最高, 肾脏次之, 肺脏与脑组织的表达水平较低 ; 与之相反,FMO3mRNA 在胎儿肝脏表达水平低, 在成 [14] 人肝脏中表达水平较高 Yeung 等提出了肝组织中 FMO1 及 FMO3 发育转换概念 Koukouritaki 等进一步检测了孕龄 8 周 ~18 岁 (n=240) 肝脏中 FMO1/FMO3 蛋白表达水平, 结果显示 :0 96 胎儿肝脏样本均检测 FMO1 表达, 在孕中 晚期大约下降 0 50, 出生后 3d 表达沉默,FMO3 蛋白表达水平则逐渐升高 1.3 磺基转移酶 (Sulfotransferase,SULT) 人 SULT 酶被分为 4 个亚家族编码 7 个基因 SULT1A1 1A3/4 SULT1B1 SULT1C2 SULT1C4 SULT1E1, 单一基因编码与脑相关 SULT4A1 [15] 应用探针研究 SULT 个体发育, 孕龄 14~30 周胎儿肝脏 (n=30)sult1 酶活性为 (0 18±0 12)nmol min -1 mg -1, 成人肝脏酶活性大约增加了 3 倍 Duanmu [16] 等研究 SULT1A1 个体发育中蛋白表达, 结果显示胎儿肝脏与出生后 0~12 月肝组织中表达水平无明显差异 ; 用探针药物多巴胺研究孕龄 18~25 周胎儿 (n=6) 肝脏 肾脏 小肠 肺组织中 SULT1A1 酶活性, 结果显示出生后均有不同程度的下降 SULT1A3 在孕龄 10~22 周胎儿 (n=31) 肝脏 肺组织表达水平分别为 (75 6 ±52 3)pmol min -1 mg -1 (39 7±18 8)pmol min -1 mg -1, 出生后分别下降 10 倍 6 倍, 这些数据充分解释了 SULT1A3 在不同组织中表达的复 [17] 杂性 Hebbring 等确认了 SULT1E1 蛋白表达从胎儿到成人发育过程中是逐渐降低的, 与年龄呈负相关, 不管是从妊娠初期到晚期, 抑或是出生后的下降趋势, 还是从出生后到年龄较大儿童, 均表现出下降趋势 在整个发育阶段, 生物利用度的改变 药物与血浆蛋白结合能力及肝脏与肾脏解剖功能改变等多种因素可影响 DME 表达, 目前对于 DME 个体发育的调控了解比较局限, 已有证据显示发育过程中核因子孕烷受体 (pregnanexre ceptor,pxr) 组成性雄甾烷受体 (constitutiveandrostanere ceptor,car) 与出生后肝脏中 CYP3A4 的表达具有相关性, 在调节 CYP3A4 基因表达过程中发挥重要的作用 [18] 体外实验表明银杏内酯 B 能够通过激活 PXR 诱导 CYP3A4 的表达 [19] 国内外文献报道均已证实 CYP3A5 3 多态性可以部分解释经 CYP3A 代谢的药物清除率的个体差异, 而 CYP3A4/A7 基因多态性对 CYP3A 的表型无影响 [11] 经典的遗传学无法解释 DME 发育表达的个体差异, 因此, 表观遗传调控可能在 DME 发育过程中发挥重要作用 2 药物代谢酶个体发育的表观遗传调控 最近的研究表明表观遗传的调控主要涉及 DNA 甲基 化 组蛋白修饰与 mirnas 调控 [20] 2.1 DNA 甲基化调控 DME 的差异性表达在哺乳动物, DNA 甲基化主要发生在 CpG 二核苷酸的 C5 末端, 一般而言, 多数 DNA 甲基化调控作用归因于富含 CpG 位点, 也称 CpG 岛, 这些 CpG 岛多位于基因启动子区, 大约 0 70 的人类基因已经证实这种模式存在 [21], 然而可变生理性相关的 CpG 甲基化不单单指发生在 CpG 岛, 极低密度的 CpG 基因组区域, 甚至单个的 CpG 位点在基因调控过程中也发挥重要的作用,CpG 二核苷酸高甲基化与基因转录抑制相关 [22] [23] Kacevska 等首次详细分析成人肝脏组织中 CYP3A4 5 端调控区 CpG 位点动态甲基化水平高度变异,CYP3A4 调控区甲基化修饰调控基因表达, 因此, 近端启动子区的 CpG 甲基化水平可预测 CYP3A4 基因表达水平 由于近端启动子不同位点 (-1547bp -152bp -1452bp) 远端增强子区 (xenobiotic responsiveenhancermodule,xrem) 基本肝脏增强子调控元件 (constitutiveliverenhancermodule,clem4) (-10762bp), 同时包含了调控 CYP3A4 的重要转录因子的结合位点 :CCAAT 增强子结合蛋白 (CCAAT/enhancer bind ingprotein,c/ebp) 肝脏核因子 4A(hepatocytenuclearfac tor4a,hnf4a) DNA 的甲基化不但可以直接干扰转录因子与识别位点的结合, 也可间接影响辅助阻碍物的招募, 从而影响发育过程中基因的转录 因此, 某种程度上, 这种动态甲基化修饰可以部分解释个体发育中 CYP3A4 差异表达, 也可能是发育开关的调控机制之一 [24] Vyhlidal 等应用亚硫酸氢盐测序技术分析 48 例儿童肝脏及 34 例胎儿肝脏样本, 检测 CYP3A4 及 CYP3A7CpG 位点的甲基化水平, 结果显示 : 与成人肝组织相比, 新生儿 CYP3A7 近端启动子区胞嘧啶甲基化水平降低 ; 与新生儿肝组织相比, 成人 CYP3A4 近端启动子区胞嘧啶甲基化水平明显降低, 进一步证实, 近端启动子区 DNA 序列胞嘧啶甲基化可能与 CYP3A4/3A7mRNA 表达及酶活性改变相关 2.2 组蛋白修饰调控 DME 的发育表达 DME 表观遗传调控相关研究表明, 染色体结构通过组蛋白修饰发生改变, 组蛋白修饰涉及乙酰化 甲基化 磷酸化 泛素化等, 这些修饰有助于染色质转录位点的开启和关闭 [25] 在肝脏的发育过程中, 组蛋白的甲基化是发生在组蛋白 N 端的共价修饰, 在调控基因表达过程中发挥非常重要作用 [26-27], 少部分表观修饰物可增加或去除相应的表观信号发挥对靶基因的调控作用,DNA 甲基化酶及去甲基化酶 组蛋白甲基化酶及去甲基化酶 组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶, 还有染色体重塑分子等 [28] Lu 等用不同发育阶段的 C57BL/6 小鼠, 研究不同表观修饰因子的表达, 许多表观修饰酶 核小体重塑分子在胎鼠的表达水平明显高于成年鼠, 但是没有呈现明显的组织特异性, 而具有组织特异性的转录因子, 可通过招募表观修饰酶, 激活或沉默染色体, 最终调控组织特异性的基因差异表达 进一步的研究表明, 组蛋白 N 端尾部的翻译后修饰导致组蛋白与核小体相互作用的改变, 进而影响染色质结构,
中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Feb;33(2) 169 同时影响基因表达能力, 其中组蛋白 H3 的 4 位赖氨酸二甲基化 (histone3lysine4dimethylation) 主要出现在比较广泛的区域, 例如启动子 增强子以及远端的调控元件与基因转录的激活有关 ; 组蛋白 H3 的 27 位赖氨酸三甲基化 (histone3 lysine27trimethylation,h3k27me3) 与基因转录的抑制有关, 在机体的发育过程中 H3K4 H3K27 的甲基化发挥双重的开关作用 [29] 小鼠与人的 DNA 蛋白序列高度同源性小鼠的 Cyp3a11 与 Cyp3a16 之间的发育转换类似于人 CYP3A4 与 CYP3A7 [30] 之间的转换,Li 等研究了从胎鼠 新生鼠到成年鼠这几个不同发育阶段 Cyp3a 不同位点 DNA 甲基化 组蛋白修饰 (H3K4me2 H3K27me3) 动态变化, 结果表明 : 在不同阶段 Cyp3a 基因位点上没有观察到 DNA 甲基化, 然而在新生鼠肝 Cyp3a16 与成年鼠肝 Cyp3a11 表达与 H3K4me2 降低及 H3K27me3 升高密切相关, 因此, 通过不同基因位点的组蛋白修饰动态变化, 从而调控 Cyp3a16 与 Cyp3a11 表达之间的发育转换 在肝脏发育过程中 CYP3A7 与 CYP3A4 表达转换可能发生在出生后的 1~2 年 虽然 CYP3A4 与 CYP3A7 基因序列有高度的同源性, 在代谢内源性与外源性的物质能力与特异性方面明显不同,CYP3A 亚型之间在个体发育过程中的特异性表达有明显的不同, 尤其是儿童与成人之间表现更为明显, 然而控制基因表达的发育转换的机制目前仍然不明确 本研究小组在小鼠 CYP3a16 与 CYP3a11 之间发育转换研究基础上, 探究了人 CYP3A4/3A7 发育转换的问题, 结果表明 : 在个体发育过程中 CYP3A4/3A7 选择性表达与其启动子区组蛋白 H3K4me2 H3K27me3 动态修饰相关 HNF4A 调控成人肝脏中 CYP3A4 的基础表达及 GR 调控胎儿肝脏中 CYP3A7 的表达均发挥决定性作用, 其表观遗传调控机制与 HNF4A GR 和 CYP3A 启动子区及增强子区的高度富集 H3K4me2 有关 2.3 非编码 RNAs 调节 DME 基因表达 micrornas(mir NAs) 是一类小分子非编码 RNAs, 通过与靶基因互补配对在转录后水平调控基因表达,miRNAs 可调节多种生物进程 : 细胞分化 增殖 代谢与凋亡等 mirnas 在不同的发育阶段 不同的组织 不同的细胞 不同的刺激均显示独特的表达模式 [31] 越来越多的研究表明 mirnas 参与转录后调控 DME 基 [32] 因 CYP3A4 与相应的核因子表达 Takagi 等报道 mir 148a 可调控 PXR 表达, 间接调控 CYP3A4 表达 ;mir 27a 和 mir 27b 可调控 RXRa 表达, 进一步在转录水平调节 CYP3A4 表达 ; 同时,miRNAs 之间还可形成网络参与 CYP3A4 表达调控, 为 CYP3A4 个体发育差异表达分析提供新的研究方向 目前, 长链的非编码 RNAs 调节 DME 基因发育表达的研究是一个全新亟待研究的领域 大多数 DME 家族成员既具有第一组的特性, 同时也表现出与第三组类似的特性, 发育开关 被用来描述在胎儿时期明显表达的酶与成人时期高表达酶形式之间的一种转换 CYP3A 家族中 发育开关 CYP3A7 主要在胎儿肝脏表 达水平高, 在成人肝脏中则 CYP3A4 表达水平高 同样在 FMO 家族中 FMO1 及 FMO3 之间,CYP2C 家族中 CYP2C19 及 CYP2C9 之间也存在 发育开关 然而在上述酶类中, 没有确切证据证实在所谓的 胎儿 酶与 成人 酶之间的倒转调控, 如此以来, 发育转换 似乎是对这一过程更贴切的表述, 虽然在某些情况下 CYP2C9 及 CYP2C19 在成人肝脏中表达具有类似调控机制, 但是个体发育整个过程中还是具有明显的不同之处 目前, 这些基因的发育转换中还有很多问题, 比如转换时间界限, 是否两个基因协同调节发挥作用, 在某一个时间点基因表达是否发生变化, 是否存在个体差异等 发育开关的表观调控机制则更加复杂, 可能涉及核受体与 DME 基因特异性调控序列结合, 然后募集多种组蛋白修饰酶, 进而改变与之相结合基因序列的组蛋白修饰状态, 从而达到调控 DME 基因选择性表达的目的 综上所述, 更好理解与认知 DME 个体发育改变, 可以减少儿童用药不良反应事件的发生 表观遗传调控对于 DME 个体发育发挥至关重要的作用, 发育过程中, 基因表达模式与动态的 DNA 甲基化与组蛋白可逆性表观修饰密切相关, DNA 的甲基化不但可以直接干扰转录因子与识别位点的结合, 也可间接影响辅助阻碍物招募, 从而影响基因转录 组蛋白 N 端尾部的翻译后修饰导致组蛋白与核小体相互作用改变, 进而影响染色质结构, 同时影响了基因表达能力 我们的研究结果证实人肝脏 CYP3A 基因亚型发育转换组蛋白修饰调控效应与核受体 HNF4A GR 和 CYP3A 启动子区及增强子区的高度富集 H3K4me2 有关 长链的非编码 RNAs 调节 DME 基因发育表达的研究是目前一个全新的领域, 相关研究进展将影响 DME 的表达和发育改变, 以期更好预测不同个体对药物代谢能力, 调整相应治疗方案, 有效改善儿童患者治疗效果, 为儿童患者合理 安全 有效用药提供更坚实的依据 参考文献 : [1] CuzolinL,AtzeiA,FanosV.Of labelandunlicensedprescri bingfornewbornsandchildrenindiferentsetings:areviewofthe literatureandaconsiderationaboutdrugsafety[j].expertopin DrugSaf,2006,5(5):703-18. [2] PearceRE,GotschalRR,KearnsGL,etal.CytochromeP450 involvementinthebiotransformationofcisaprideandracemicnor cisaprideinvitro:diferentialactivityofindividualcyp3aisoforms [J].DrugMetabDispos,2001,29(12):1548-54. [3] KlickDE,ShadleyJD,HinesRN.Diferentialregulationofhu man hepatic flavin containing monooxygenase3 (FMO3) by CCAAT/enhancer bindingproteinbeta(c/ebpbeta)liverinhibi toryandliveractivatingproteins[j].biochempharmacol,2008, 76(2):268-78. [4] KoukouritakiSB,SimpsonP,YeungCK,etal.Humanhepatic flavin containingmonooxygenases1(fmo1)and3(fmo3)de velopmentalexpresion[j].pediatrres,2002,51(2):236-43. [5] LacroixD,SonnierM,MoncionA,etal.ExpresionofCYP3Ain thehumanliver evidencethattheshiftbetween CYP3A7 and CYP3A4occursimmediatelyafterbirth[J].EurJBiochem,
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IndividualhepaticDMEontogenycanbecategorizedintooneof threegroupsbasedondevelopmentaltrajectories.someenzymes suchascyp3a7,areexpresedathighestlevelinthefetusdur ingthefirsttrimesterandeitherremainelevatedorslightlyde creaseduringgestation,butaresilencedorreducedtorelatively lowlevelswithinonetotwoyearsafterbirth.sult1a1isanex ampleofthesecondgroupofdme.theseenzymesareex presedatrelativelyconstantlevelsthroughoutgestationandinto adulthood.cyp3a4belongstothethirddmegroup.theseen zymesareexpresedatnegligibleorlowlevelsinthefetus.sig nificantincreasesinenzymelevelsareexhibitedwithinthefirst onetotwoyearsafterbirth.theepigeneticregulationrefersto genomicmodificationsthatdonotinvolvechangesindna se quenceandincludedna methylation,histonemodifications, andnon codingrnas.theepigeneticregulationmechanismsare responsibleforthedevelopmentalexpresionofdmegenesdur inglivermaturation.thisreviewwilprovideasummaryofdme developmentalexpresionprofilesandrevealepigeneticmecha nismsunderlyingvariabledrugmetabolism anddrugresponse. Thus,knowledgeregardingDME ontogenyhaspermitedim provedcapabilitytopredictdrugdispositioninpediatricpa tients,whichiscrucialforimprovingdrugdosingleadingtoopti malsafetyandeficacyinchildren. Key words: ontogeny; DME; epigenetics; developmental switch;histonemethylation;nuclearreceptor