第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %' 专家述评 康玉明 西安交通大学医学部基础医学院副院长 教授 博士生导师 陕西省 百人计划 特聘专家 西安交通大学侨联副主席 中国侨界贡献奖创新团队负责人 曾在美国学习和工作 年 曾任美国爱荷华大学 #"$"%'"$% 和 #"$"%"$ 美国路易斯安那州立大学助理教授 山西省特聘教授 近年主持 余项科研项目 包括国家自然科学基金重大研究计划项目 项 国家自然科学基金面上项目 项和国家科技部 ( 项目子课题等 指导本团队多位教师获得国家自然科学基金项目资助 在本领域国际一流期刊 )!*% #"$"% 等 )' 收录期刊发表论文 余篇 被 )' 收录期刊引用 余次 在非 )' 收录期刊发表论文 余篇 主编和参编学术著作和教材 部 获国际科研奖 项和省科技二等奖 项 省高校科技一等奖 项 培养博士后 博士生和硕士生 余名 担任多种 )' 收录的国外学术期刊的编委和特邀审稿人 为科技部国家重点研发计划重点专项项目答辩评审会专家 国家卫计委 精准医学研究 重点研发计划项目答辩评审会专家 国家自然科学基金重大研究计划项目和教育部等部委基金项目评审专家 多种人才计划 科技奖励等评审专家 高血压中枢发病机制的研究进展 康玉明 李宏宝 齐 杰 于晓静 西安交通大学医学部基础医学院 陕西西安 + 摘要 高血压是我国人群脑卒中及冠心病发病的首位危险因素 严重危害人群健康 目前 我国高血压患者已超过 亿 并以每年 万人的速度递增 如何提高对高血压的预防和治疗水平已成为迫切需要解决的重大医学和社会问题 以往对于高血压的研究主要集中于外周 近来研究表明 中枢调控在高血压的发生发展中具有重要作用 其中下丘脑室旁核 %*%,%%"!*%!*"!$-./ 在维持心血管活动中起着关键作用 可直接支配交感神经节前神经元 参与外周交感神经活动的调节 并与高血压的发生发展密切相关 近年来研究表明 室旁核中炎性细胞因子 0*%,,%1"$-') 活性氧簇 "%"" $""$# 肾素 血管紧张素系统 " %"$ $$",# 神经递质 "!%$,"/ 及核因子!*"%0%/ 等神经激素参与高血压的病理生理过程 但室旁核中这些神经激素如何激活 相互间的作用以及对高血压的调控机制尚不清楚 因此 探明下丘脑室旁核神经激素兴奋对高血压的影响是本课题的研究重点 本研究将为高血压的中枢机制研究补充新内容 关键词 高血压 下丘脑室旁核 炎性细胞因子 活性氧簇 肾素 血管紧张素系统 神经递质 核因子 / 中图分类号 #2 文献标志码 +2!"# 3/4 5!,6'7 %8'9"5: ;% *0%$"%*""$;% 9% : "$ 7"%*"")"";% +)% $%' #"# " "( () " # (*)("( +#("(,("#"#+(-# ( 收稿日期 +.. 修回日期 +.. 基金项目 国家自然科学基金重大研究计划项目 '(( 和国家自然科学基金面上项目 '2+(( $"+ ''$##/"'((2+"(( 通讯作者 康玉明 0.( (1,"# 优先出版 )))##("+((+((+..!"!
西安交通大学学报 医学版 第 卷 #")##)#( "( (# # # %')# (#"# # # "# # (# # " (## +# ""( # # )#(#(( # -#1# $.( $('*"## '/." )#)(%' #") #)#") (#( * ##1(##"(%' *" ) ")#" '% (### (( # #1 #.((## 以往对于高血压的研究主要集中于外周 近来研究表明中枢调控在高血压的发生发展中具有重要作用 室旁核作为神经内分泌和自主神经这两大系统的整合部位 在调节机体呼吸 血压和心血管活动等 方面起了非常重要的作用 有证据表明 血管紧张素 %"$ 诱导的高血压与中枢 * 样受体 **1"""6# 介导的 / 激活引起的炎性细胞因子 -') 增多密切相 关 另有研究报道 可通过刺激室旁核 /-7 氧化酶产生而催化生成 # 进而激活 交感神经系统 使平均动脉压升高 而 -') 不仅与中枢 # 有相互调节作用 而且其本身也可促进 /-7 氧化酶的活性 /-7 氧化酶是血管系统的超氧化物的主要来源之一 而中枢过度产生的活性氧簇能够诱发交感兴奋作用 将肿瘤坏死因子!, "$$0%/ 阻断剂己酮可可碱 "0*"-; 注射入大鼠下丘脑室旁核的实验结果显示 抑制 -') 合成可明显降低大鼠中枢氧化应激水平 另有研究显示 给 / 条件性基因敲除小鼠注射 氧化应激反应减弱 而野生型小鼠注射 则可诱导室旁核出现氧化应激反应 2 和外周交感神经活动增强 我们的前期研究也发 + 现 高血压大鼠室旁核给予氧自由基清除剂 ", * 可引起大鼠 # 组分表达减少 给予血管紧张素 型受体 # 阻断剂或 / 抑制剂后可降低室旁核 /+2 活性 给予 / 抑制剂后可通过降低 /-7 氧化酶依赖的 # 而引起外周交感神经活动减弱 给予 / 抑制剂可抑制室旁核 /+2 活性 改善神经递质失平衡 引起 -') 降低 # 减少 并使血压降低 给予血管紧张素转化酶 %"$ "",") 抑制剂可使大鼠室旁核 -') 降低 抗炎细胞因子增加 酪氨酸羟 化酶 $"*%$"7 表达减少 谷氨酸脱羧酶 +*!%,%"%*%$"+4+ 表达增加 进而引起肾交感神经活动减弱和血压下降 图 根据上述结果可以看出 室旁核 -')# #/ 及 / 彼此之间可能存在着密切的联系并相互影响 最终导致外周交感神经活动增强而促使血压上升 图 下丘脑室旁核 ('%'%) 和 )*+$ 相互作用示意图 ""% %, -')##/ % / -./ 下丘脑室旁核炎性细胞因子 ( 与高血压生理情况下 外周及中枢 -') 维持在一个较低水平 而在各种心血管疾病中的炎性细胞因子 如 / 白细胞介素 "*"!1 '6 以及白细胞介素 + "*"!1+'6+ 均明显增加 并对疾病的愈后有重要的影响 近年来研究发现 高血压时中枢神经系统 -') 也显著高于基础水平 并在高血压的发生发展中具有重要作用 因而越来越受到!"!
期 康玉明 李宏宝 齐 杰 等 高血压中枢发病机制的研究进展 人们的广泛关注 研究表明 高血压时中枢也有免疫细胞浸润及明显的炎症和氧化应激反应 目前中枢 -') 的作用机制还不完全清楚 但有研究报道其与多种因素的激活有关 将 / 和 '6 注入穹窿下 器可显著激活外周交感神经活动 另有研究发现 高脂饮食敏化 诱导的高血压时中枢神经 系统的 -') 也扮演着重要的角色 我们的前期研究结果也表明 正常大鼠中枢给予 / 后 可通过升高外周血液中去甲肾上腺素 """/ 水平而增强交感神经活动 自发性高血压大鼠 $%"!$*""$"%$ 7# 室旁核 /'6 '6+ 和单核细胞趋化蛋白,"",%%%")- 表达增高 抗炎细胞因子白细胞介素 "*"!1 '6 表达降低 血浆中 '6 '6+ 水平也升高 经室旁核连续 周慢性给予 '6 抑制剂 "1!,% 后发现 7# 大鼠室旁核 '6 表达降低 外周交感神经活动减弱 血压降低 2 与此同时 我们还观察到盐敏感性高血压大鼠 -./ 中 -') 表达增加 并且连续 周下丘脑室旁核给予 -') 抑制剂依那西普或己酮可可碱干预处理盐敏感性高血压 大鼠 发现 -./ 中炎性细胞因子降低 结合上述研究 我们推测高血压时室旁核 -') 过表达可能与交感神经活动增强及高血压的发生发展密切相关, 下丘脑室旁核活性氧簇 '% 与高血压 在高血压患者中存在明显的抗氧化酶活性下降和含量降低的情况 # 水平的升高导致氧化应激增强会诱导血压升高 而高血压又会进一步促进 # 的生成增加和组织氧化损伤 在中枢神经系统中 过多超氧化物引起的氧化应激会影响心血管中枢稳态进而引发各种心血管疾病 尽管现在已知中枢氧化应激与高血压等多种心血管疾病密切相关 但对其相关机制却报道甚少 近年来越来越多的研究显示 中枢 # 在心血管疾病发生发展中也起着至关重要的作用 室旁核高水平的 # 可能是引起外周交感神经兴奋性增强的一个重要因素 /-7 氧化酶的激活是组织 内 # 产生的重要原因之一 在 7# 大鼠的相关研究中发现 大鼠小动脉 大动脉和肾脏中 /-7 氧化酶介导的 # 生成明显增多 /-7 氧化酶亚基的表达及酶活性也明显增高 在肾血管性高血压患者中也发现患者 # 指标明显增高 临床研究表明 原发性高血压患者氧化应激指标升高 内源性抗氧化酶活性降低 / 氧化损伤指征也明显高于正常血压人群 研究发现 高盐应激下室旁核 # 增多 肾 交感活动增强 血压升高 我们的前期研究也发现 盐敏感性高血压大鼠 -./ 中 /-7 依赖的活性氧簇和超氧化物水平升高 连续 周下丘脑室旁核给予过氧化氢或过氧化氢酶抑制剂 干预处理盐敏感性高血压大鼠 或者连续 ( 周灌胃给予氧自由基清除剂 硫辛酸或辅酶 8 干预处理盐敏感性高血压大鼠 均发现 -./ 中超氧化物水平和 # 产生明显降低 抗炎性细胞因子水平表达升高 # 组分 +2 ) 和 # 表达降低 高盐诱导的高血压促进了 -./ 区 # 的增加 激活了氧化应激反应 破坏了促炎性与抗炎性细胞因子的平衡 同时也激活了肾素 血管紧张素系统 而在给予 # 清除剂后抑制了以上反应 表明 -./ 中活性氧簇可能通过与 -') 和 # 相互作用参与盐敏感性高血压的发生发展 7# 大鼠下丘脑室旁核 /-7 氧化酶亚基 ( 和 表达增加 # 产生也增多 说明氧化应激参与了中枢对外周交感神经活动及血压的调节 蛋白激酶 )" 1%$")-3) 是一种丝氨酸 苏氨酸激酶 广泛存在于细胞内 其中 -3) 主要表达于中枢神经系统 视网膜和角膜 #% 在非造血细胞中表达 它还可能是 /;/;/; /;2 的催化剂 可激活 /-7 氧化酶产生活性氧簇 # 有研究表明 激活神经元 -3) #%/-7 信号通路能够促进神经元 # 的产生 /-7 氧化酶是由膜亚基 ( 和 以及胞质内亚基 + 和小分子 4-%$"$ 结合蛋白 #% 等组成的酶复合体 我们的研究显示 高血压大鼠室旁核注射氧自由基清除剂 ",* 可明显降低大鼠中枢超氧化物表达 减弱大 2 鼠中枢氧化应激 室旁核高水平的 # 是引起外周交感神经兴奋性增强的一个重要因素 阻断中枢 # 的生成可明显降低交感神经活动 进而降低动脉血压 - 下丘脑室旁核肾素 + 血管紧张素系统 '% 与高血压 # 系统激活与血管重塑及血压异常密切相关 而且在调节血压 维持水电解质平衡和高血压的发病中均起着重要作用 血管紧张素原在循环或局部肾素作用下形成 后者是 # 的主要效应物质 能够使小动脉平滑肌收缩 刺激肾上腺皮质球状带分泌醛固酮 通过交感神经末梢突触前膜的正反馈使去甲肾上腺素分泌增加 图 这些作用均可使血压升高 此外 还在诱导中枢 #-') 生成和维持心血管自身稳定等方面起着重要的作用 # 的所有组分在脑神经元和胶质细胞中均有表达!"!
西安交通大学学报 医学版 第 卷 体转运至细胞核 结合到靶基因的同源 / 结合位 图, 肾素 + 血管紧张素系统 ""%"$ $$", 是 # 合成的强有力的增压物质 其增压作用由 # 介导 包括直接的血管收缩作用和刺激其它增压激素的释放 此外 能够通过刺激 # 增加下丘脑和脑干部位心血管调节中枢神经元的兴奋性 # 集中分布在脑内多个区域 如下丘脑室旁核 视上核 $!%!*"!$/ 延髓头端腹外侧区 $%*"*%"%*,"!*%#.6 和孤束核!*"!$%!$$*%!$/ 等部位 而这 + 些区域均参与心血管系统功能调控 研究发现 在高血压动物模型中 其脑内心血管调控区域 # 的表达增加 且对 的敏感性升高 如果长期侧脑室给予血管紧张素 受体阻滞剂 %"$ ""*1"# 阻断 # 对脑的作用后 不仅使室旁核 # 表达下降 而且交感神经活动 钠水潴留均明显减轻 我们的前期研究发现 皮下给予 诱导的高血压大鼠外周交感神经活动增强 血压升高 高盐诱导的高血压大鼠室旁核 #,#/ 水平明显升高 经双侧室旁核慢性给予高血压大鼠 ( # 后可使交感神经活动减弱 血压下降 因此 我们推断高血压时室旁核 # 激活可能参与高血压的发生发展. 下丘脑室旁核核因子 $)*+$ 与高血压高血压导致室旁核微环境的改变 是如何导致神经元内部较长期的基因表达变化从而使其激活的呢 目前认为转录因子 / 是重要的介导分子 研究显示 # 可以通过调节抑制蛋白 '1%% ' 磷酸化 进而激活 / 信号通路 磷酸化 ' 作为泛蛋白化的底物发生降解 游离出 / 异二聚 点 从而启动靶基因转录 激活剂激活 ' 激酶 ' 1%$"'33 使 ' 发生磷酸化从 / 解离 暴露出 +2 蛋白核定位信号位点从而启动靶基因转录 磷酸化的 '33 '33 和磷酸化的 '' 是 / 激活状态的两个标记物 / 作为一种调节基因转录的关键因子 参与许多与机体防御功能和炎症反应有关的早期免疫应答基因的调控 细胞内 / 对环境变化比较敏感 可以被 -') 等多种因素激活 激活的 / 能增加 -') 的合成 激活 # 系统 诱导氧化应激 从而改变室旁核 # 和一氧化氮!$ "/ 的平衡 引起交感神经兴奋和升压反应 有研究显示 在 7# 大鼠实验中使用腺病毒转染 ' 突变体进行实验 通过抑制 / 的活化 从而 降低血压 我们的研究也发现 经双侧下丘脑室旁核慢性给予高血压大鼠 / 抑制剂吡咯烷二硫代氨基甲酸盐 *"%%,%"-) 或 /2 后 / +2 活性被抑制 '33 和 /-7 酶的表达下降 伴有血中 //'6 '6+ 水平降低 -./ 区域的氧化应激反应受到抑制 推测高血压时室旁核中 /+2 大量被激活并增强外周交感神经活动 进而促进高血压的发生发 ( 展 而心衰时室旁核中 / 被大量激活可以增强交感神经活动 经侧脑室给予特异性核因子 / 抑制剂 /2 下丘脑室旁核 / 活性降低 外 周交感神经活动减弱 心功能可得到改善 由此可见 室旁核中 / 与高血压密切相关 / 下丘脑室旁核神经递质与高血压 目前已发现室旁核中神经元 / 谷氨酸 *!%,%"4*! 和 氨基丁酸 %,!% 4 是调控交感神经活动的重要神经递质 (+ 在室旁核中 4 是一个主要的抑制性神经递质 已被证实能够引起交感抑制性反应 自发性高血压大鼠脑室内注射 4 受体激动剂可降低血压 减慢心率 而荷包牡丹碱等 4 受体拮抗剂注入大鼠双侧室旁核 可出现血压升高 心率加快 肾上腺素增加 2+ 倍 由此推测 4 抑制交感 肾上腺系统的作用主要在室旁核 自发性高血压大鼠室旁核中 4 合成酶谷氨酸脱羧酶阳性神经元减少 < 室旁核神经元电活动增强 这表明下丘脑神经 元兴奋性增高可能促进高血压的发生和发展 4*! 在室旁核中是一个主要的兴奋性神经递质 给室 旁核中注入谷氨酸钠可以引起交感神经的兴奋!"!
期 康玉明 李宏宝 齐 杰 等 高血压中枢发病机制的研究进展 2 / 是去甲肾上腺素能神经纤维末梢释放的神经递质 其在外周血的含量可反映交感神经的兴奋状态 高血压时 / 在外周及中枢系统内均有升高 解剖学研究已证实 去甲肾上腺素能神经元纤维上行到室旁核中神经元 高血压时这种上行神经元活动明显增强 其末梢释放的 / 在室旁核中的水平增加 导致 外周交感神经活动增强 而且 临床上早已发现 外周给予肾上腺素能受体阻断剂可以抑制交感神经兴奋 从而达到治疗高血压等心血管疾病的目的 我们的前期研究也发现 诱导的高血压大鼠室旁核兴奋性神经递质 4*! 和 / 增多 而抑制性神经递质 4 水平降低 即兴奋性与抑制性神经递质失 (2 平衡 同时 我们在前期研究中也观察到 盐敏感性高血压大鼠下丘脑室旁核中兴奋性神经递质 如谷氨酸和去甲肾上腺素 水平升高 抑制性神经递 + 质 氨基丁酸 水平降低 连续 周下丘脑室旁核慢性给予谷氨酸受体阻断剂 如 3 受体阻断剂哌唑嗪 / 受体拮抗剂 -2 干预处理盐敏感性高血压大鼠 发现 -./ 中兴奋性神经递质水平降低 抑制性神经递质水平升高 神经递质失平衡情况得到改善 这些均表明 -./ 中神经递质失平衡可能参与高血压的发生发展 0 结 语综合我们课题组和国内外相关的研究成果 发现室旁核神经激素 -')##/ 及 / 彼此之间的确存在着密切的联系并相互影响 最终导致外周交感神经活动增强而促使血压上升 参与高血压的发生发展 如果采取适当措施改善高血压时下丘脑室旁核 -')##/ 及 / 兴奋 将为高血压的基础研究和临床治疗提供新的思路 参考文献!-0 2-'/3 3 (#. (#( 22( 3'4042 3!$$'4$+#. "(#"##"( #". ((."#""#. 3'40423*0!*. #+)##. +" "(( # (" '((2 2'4 40!' 4' ). # '!3 # ".""1""# (#. #(-(. (+.+ 2$-!$/'-$*(##.."#" # (" 1" $ 2 ( +$ 5-- 2##"(. #1# (#. ##" (1#."#" *1#+2.2 6'4!5-' 3'$ 0" " 1" (### (1#."#" *1#22+.2 6'4 3!--+'/# (###. "#"# + ("#" 1" *1# (# 22. (7'4!6'4 3! # (###."#" "#"# + (" #*1# (#+. $'4 --2-+*'/. (### "#"# + +(1#. *1#. (#. 20-$4 6'4 6(( #. (1# (#(+. # 2+22+. 0 *'$*.. (#"(("#"+. "8.#". +++. 7'4!2'4 '4!*'/.. (####+ (1. #+ ("#". (*01!"2.+ 4 00'0' /!#((""(.. "#"%' 3( - ( 2. ( 2$ 55-' 3'2'4/-+#1. # (###.("(( # *1#(#+2. +-5-' 3'! # (###("# "1"("!"!
+ 西安交通大学学报 医学版 第 卷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编辑 卓选鹏!"!