細胞激素 IL-6 在運動指標上的應用 摘要細胞激素 IL-6(interleukin-6) 被稱為 B 細胞分化因子或肝臟細胞刺激因子, 主要由 T 細胞 巨噬細胞 B 細胞 單核球 嗜中性球 嗜酸性球 肥大細胞 平滑肌細胞 纖維母細胞 血管內皮細胞及骨骼肌等多種細胞所產生 IL-6 在過去的觀念, 由於它屬於細胞激素家族的成員之一, 常常被大家和抗發炎型細胞激素 肌肉損傷以及發炎反應等做聯想 最近幾年來的研究顯示,IL-6 雖然和肌肉損傷以及發炎反應有關, 在引用它作為標記時, 必須特別謹慎小心, 因為細胞所分泌之 IL-6 如果導因於工作肌肉反覆收縮運動所致, 它所代表的意義, 應偏重在體內葡萄糖之調節與調控 關鍵詞 :IL-6 肌肉損傷壹 前言 細胞激素是一種低分子量的醣蛋白, 通常只有單鏈的結構 它們對於生物性的調節作用, 包括細胞生長 細胞活化 發炎反應 免疫能力 組織修復 纖維化及形態發育過程等 ( 王聖予等,1996) 細胞激素雖被認為是一個 家族, 其實這只是蛋白質螺旋結構上的分類相似而已, 它們彼此之間的化學結構未必相同 (Hibi, Nakajima, & Hirano, 1996; Hirano, Matsuda, & Nakajima, 1994) 細胞激素 IL-6(interleukin-6) 被稱為 B 細胞分化因子或肝臟細胞刺激因子 (hepatic stimulating factor), 主要由 T 細胞 巨噬細胞 B 細胞 單核球 嗜中性球 嗜酸性球 肥大細胞 平滑肌細胞 纖維母細胞 血管內皮細胞 (Akira, Taga, & Kishimoto, 1993) 及骨骼肌等多種細胞所產生, 在休息狀態時, 體內有 10~35% 的 IL-6 是由脂肪組織所產生 (Mohamed-Ali 等, 1997) Pedersen 與 Hoffman-Goetz (2000) 研究指出, 體內的許多細胞激素, 在激烈的運動中及運動後, 血液中濃度會明顯的增加, 如細胞激素 IL-1β 腫瘤壞死因子 α (TNFα) 及 IL-6 等 IL-1β 及 TNF-α 屬於前發炎型細胞激素, 因壓力的刺激而產生, 產生後會刺激局部血管上皮細胞, 造成 IL-6 的分泌, 而 IL-6 的分泌反而會抑制 IL-1β 及 TNFα 對其它免疫細胞的作用 (Smith, 2000) IL-6 屬於前發炎型細胞激素及抗發炎型細胞激素, 是一種低分子量的醣蛋白 (22~27 kda), 它的分子量大小, 取決於所分泌之細胞來源, 以及其轉譯後變異量的多寡而定, 它可被合成為 212 種胺基酸之前驅蛋白質, 其中包含 28 種胺基酸訊號序列及 184 種胺基酸成熟片段 (mature segment) (Haegeman 等, 1986; Hirano 等, 1986; May, Helfgott, & Sehgal, 1986; Zilberstein, Ruggieri, Korn, & Revel, 1986) 0
貳 細胞激素 IL-6 和肌肉損傷 過去認為 IL-6 有抗發炎的作用, 可減緩發炎反應的程度 (Dinarello, 1997), 後來的研究指出,IL-6 可作為運動後急性期肌肉發炎的立即指標, 因為評估肌肉損傷最常用的肌酸激酶 (creatine kinase, CK) 通常要到運動後 24~48 小時後才會到達高峰 (Suzuki 等, 2000), 無法立即反應出肌肉所受之傷害 然而 Pedersen, Steensberg 與 Schjerling (2001) 的研究指出, 運動所引起之 CK 值升高, 並且在運動停止一天後達最高值的現象, 和 IL-6 濃度之間的變化, 並無顯著之相關 ; 隨後 Croisier 等 (1999) 的研究亦發現, 當運動引起血液中 IL-6 濃度大量升高時, CK 值並無明顯變化, 於是推測 IL-6 的分泌, 其實和肌肉損傷並無直接相關 ;Croisier 等更進一步指出, 透過運動訓練, 可以減緩離心運動所引起之延遲性肌肉酸痛, 但是對於 IL-6 濃度會伴隨運動因素而升高這種現象, 並無任何影響 Pedersen 等隨後研究發現, 受試者在實施離心運動, 血液中 CK 值上升了將近 1000 倍的情況下,IL-6 濃度只增加 4 倍 由運動所引起之 IL-6 濃度升高現象, 和肌肉損傷之間, 已由許多的實驗證實, 並無直接之相關 肌肉損傷所引起的自體修復機轉, 主要是藉由巨噬細胞侵入到肌肉受損部位, 進而刺激受損細胞分泌 IL-6 IL-6 因肌肉損傷刺激而分泌, 通常出現的時間較晚, 產生的量也較少 IL-6 如果因運動刺激而分泌, 所分泌的量, 通常要比因肌肉損傷緣故所分泌的量多 叁 運動對細胞激素 IL-6 的影響 Pedersen 等 (2001) 指出, 當身體肌肉從事運動, 反覆不斷的收縮放鬆時, 血液中 IL-6 的濃度會相對的升高, 如果在運動後測量, 最多甚至高於安靜值 100 倍以上, 和其它的細胞激素相比 (IL-1 IL-2 IL-8 IL-10 ),IL-6 濃度變化的幅度, 算是最大也最明顯 IL-6 在運動後的濃度, 主要和運動的強度 持續的時間以及運動的形式有關 (Febbraio & Pedersen, 2002) Nielsen, Secher, Christensen 與 Pedersen (1996) 研究指出, 受試者在經歷了 6 分鐘之最大努力划船運動後, 血液中的 IL-6 濃度增加了兩倍 Hellsten, Frandsen, Orthenblad, Sjodin 與 Richter (1997) 研究指出, 受試者接受 5 回合單腿離心運動 90 分鐘後, 血液中的 IL-6 濃度達到最高點, 這種現象在運動後並且持續了 4 天的時間 不過後來的研究指出,IL-6 濃度的變化, 似乎和運動的形式, 以及其所徵召的肌肉量有關, 運動時徵召的肌肉量越多,IL-6 濃度增加的比例也越多 Ostrowski, 1
Rohde, Asp, Schjerling 與 Pedersen (2001) 以 1996~1998 年哥本哈根馬拉松賽的 56 位受試者研究發現, 血液中 IL-6 的濃度和運動的強度成正相關, 強度越強, 濃度越高 Starkie, Arkinstall, Koukoulas, Hawley 與 Febbraio (2001) 以兩種不同形式運動, 一種跑步, 另一種騎腳踏車, 讓受試者以個人乳酸閾值強度從事運動, 結果發現, 當強度標準化後, 跑步運動血液中的 IL-6 濃度要比騎腳踏車高, 於是推論 IL-6 濃度在運動中的變化, 主要和所徵召之肌肉量多寡有關 運動時肌肉收縮的形式, 亦會對 IL-6 的濃度造成影響 Bruunsgaard 等 (1997) 指出, 離心型態的運動, 血液中 IL-6 濃度在運動停止時即顯著的高於運動前, 並且和隔天所測量之 CK 值, 呈顯著相關 ; 而向心型態的運動後, 血液中的 IL-6 濃度和運動前比較, 並無顯著差異 運動中血液中 IL-6 的分泌, 究竟是不是一種發炎反應呢?Ostrowski 等 (1998a) 將從事高強度長時間馬拉松賽的受試者, 進行運動前後肌肉穿刺以及抽血, 分析肌肉以及血液中單核球細胞內 IL-6 mrna 的變化情形, 結果發現, 運動前肌肉以及血液單核球細胞內, 並無 IL-6 mrna 的出現, 運動後, 肌肉中測量到大量的 IL-6 mrna 活動, 血液中單核球細胞內的 IL-6 mrna, 依然無法測得, 證實了血液中 IL-6 的分泌, 主要源自肌肉 Starkie, Angus, Rolland, Hargreaves 與 Febbraio (2000) 亦證實血液中的單核球細胞並沒有受到運動的影響而增加 IL-6 的分泌 Jonsdottir 等 (2000) 以老鼠進行研究, 當老鼠以電刺激的方式, 被迫進行後腳單腿向心及離心運動, 無論是向心或離心運動, 從事運動肌肉中的 IL-6 mrna 活性, 都明顯的升高, 相較於未運動的另一腳,IL-6 mrna 則無明顯改變, 證實了 IL-6 的分泌, 主要和運動的肌肉有關, 和身體全身系統的運作並無關係存在 Steensberg 等 (2000) 研究亦指出, 運動引起之動脈 IL-6 濃度增加, 主要源自於運動時反覆收縮之工作肌, 持續 2 小時的運動後, 每單位工作肌所分泌到血液中 IL-6 的量, 增加了甚至 17 倍之多 IL-6 主要由運動所使用之工作肌分泌, 已由許多的實驗所證實, 至於究竟是工作肌內之何種細胞分泌, 目前並不是很清楚 肆 碳水化合物的攝取對 IL-6 的影響 Nieman 等 (1998) 指出, 碳水化合物的攝取, 會減緩跑步及腳踏車運動所引發之 IL-6 分泌 Starkie 等 (2000) 的研究卻指出, 碳水化合物攝取並不會降低腳踏車運動所引起之 IL-6 分泌 以較兩者研究上的差異發現,Starkie 等人的受試對象, 都是些經歷過高度耐力訓練的運動員, 就算在沒有碳水化合物攝取的狀況下, 這些受試者運動所增加之 IL-6 分泌, 原本就不明顯, 相較於 Nieman 等 (1998) 的研究, 對象多為中等耐力水準的受試者, 他們 IL-6 對運動反應的分泌, 則明顯高許多 Starkie 等 (2001) 隨後研 2
究, 以有氧適能狀況相近的受試者為對象, 從事相同的實驗, 發現碳水化合物的攝取, 的確能減緩 IL-6 對運動的反應, 他們更進一步取樣肌肉切片研究發現, 雖然 IL-6 濃度會因為碳水化合物的攝取而減緩分泌, 但是對於肌肉內 IL-6 mrna, 卻無任何之影響, IL-6 mrna 仍然受肌肉運動收縮所影響, 活性明顯升高 Pedersen 等 (2001) 指出, 這樣的結果, 可能是肝臟受到碳水化合物攝取所影響, 問題並不出在運動所使用之工作肌, 碳水化合物的攝取, 減緩了肝臟對運動之反應, 降低了 IL-6 的分泌, 再者, 肝臟對於 IL-6 的清除率, 也可能因為碳水化合物的攝取而改變, 進而影響 IL-6 的濃度 伍 細胞激素 IL-6 對葡萄糖衡定的調節 過去這 20~30 年來, 運動生理學家們一直想了解, 在運動中肝臟是透過什麼樣的機制, 將肝醣轉化為葡萄糖, 藉由血液輸送到工作肌提供能量來源, 是胰島素 昇糖激素 可體松 腎上腺素或是腎上腺素對神經的刺激所引起呢?Howlett, Febbraio 與 Hargreaves (1999) 認為, 工作肌內的細胞, 可能扮演著某種神祕的角色, 分泌某些物質, 進而影響肝臟對葡萄糖的代謝 IL-6 的分泌從另外的角度來看, 似乎扮演著類似賀爾蒙調節功能的角色, 它的分泌多寡, 主要受體內肝醣含量所影響 Tsigos 等 (1997) 的研究, 讓健康禁食的受試者注射不同劑量的類細胞激素 IL-6 (recombinant human IL-6, rh IL-6) 發現,rh IL-6 會對身體產生劑量反應, 劑量越高, 血液中葡萄糖生成的濃度也越高, 推測原因可能是透過促進昇糖激素的分泌或增加周圍組織的胰島素阻力, 來增進血液中之葡萄糖濃度 Febbraio 與 Pedersen (2002) 研究指出, 當肌肉處於低肝醣或運動消耗大量肝醣時,IL-6 mrna 的轉錄活性會增加, 相對的增加 IL-6 的分泌 Pedersen 等 (2001) 指出 IL-6 可以刺激肝臟, 將肝臟中的肝醣轉化為葡萄糖, 然後再透過血液的運輸將葡萄糖運送到工作肌供肌肉使用 此外,Stouthard, Oude-Elferink 與 Sauerwein (1996) 指出,IL-6 的分泌也可以刺激脂肪組織的脂肪分解, 將三酸甘油酯分解為甘油及游離脂肪酸, 以提供能量的來源 工作肌細胞所分泌之 IL-6, 綜合許多的研究推論, 可能可以透過調節肝臟葡萄糖的生成以及脂肪的分解, 來維持血液中血糖之衡定, 以維持長時間耐力運動肌肉所需之能量來源 Stouthard 等 (1996) 的實驗證實,rh IL-6 注射進入人體後可以增進全身葡萄糖的分佈以及氧化作用 Pedersen 等 (2001) 指出,IL-6 的分泌, 似乎可以促進小腸對葡萄糖的吸收, 進而增加血液中葡萄糖之濃度,IL-6 也可藉由改善胰島素阻力的方式來增進細胞對於葡萄糖的吸收, 另外,IL-6 似乎扮演類似賀爾蒙的調節功能, 藉由增加 GLUT-1 及 GLUT-4 的活性, 方便工作肌細胞運輸葡萄糖進入細胞 3
從另外的角度來看,IL-6 似乎對於維持血液中葡萄糖的衡定, 扮演著重要的角色 Pickup, Chusney, Thomas 與 Burt (2000) 研究發現, 第二類型糖尿病患者以及罹患癌症導致胰島素阻力增加的患者, 他們血液中的 IL-6 濃度, 普遍的要比一般人高, 有趣的是, 當他們將這些糖尿病患者的血球細胞, 移出體外用培養皿培養時,IL-6 的基本分泌, 反而比正常人低, 推測原因, 可能是因為糖尿病患者有較高的胰島素阻力, 細胞為了彌補對胰島素受損之敏感性, 進而增加了 IL-6 的製造及分泌 陸 結語 IL-6 在過去的觀念, 由於它屬於細胞激素家族的成員之一, 常常被大家和抗發炎型細胞激素 肌肉損傷以及發炎反應等做聯想 從最近幾年來的研究我們可以得知,IL-6 雖然的確和上述反應有關, 不過在引用它作為標記 (marker) 時, 研究者必須特別注意 IL-6 是否真的能夠反應出當下的事實, 假設受試者雖然從事長時間運動, 也的確有很高的血液 IL-6 濃度, 事實上他並沒有肌肉損傷的情形發生, 這時如果僅用 IL-6 來當肌肉損傷之標記, 研究出來的結果, 可能就和實際的情況, 有很大的出入, 畢竟, 由肌肉所分泌之 IL-6 和由脂肪組織或發炎細胞所分泌出來的 IL-6, 它所代表的意義, 完全截然不同, 肌肉細胞所分泌之 IL-6 所代表的意義, 偏重在體內葡萄糖之調節與調控 4
王聖予 李麗俐 陳慧玲 馮潤蘭 楊志元 謝國珍 ( 譯 )(1996) 免疫學 台北市 : 藝軒圖書出版社 (Roitt, I. M., Brostoff, J., & Male, D. K., 1989) Akira, S., Taga, T., & Kishimoto, T. (1993). Interleukin-6 in biology and medicine. Advances in Immunology, 54, 1 78. Bruunsgaard, H., Galbo, H., Halkjaer-Kristensen, J., Johansen, T. L., MacLean, D. A., & Pedersen, B. K. (1997). Exercise-induced increase in serum interleukin-6 in humans is related to muscle damage. Journal of Physiology, 15 (3), 833-841. Croisier, J. L., Camus, G., Venneman, I., Deby-Dupont, G., Juchmesferir, A., Lamy, M., Crielaard, J. M., Deby, C., & Duchateau, J. (1999). Effects of training on exercise-induced muscle damage and interleukin 6 production. Muscle and Nerve, 22, 208 212. Dinarello, C. (1997). Role of pro- and anti-inflammatory cytokines during inflammation: experimental and clinical findings. Journal Biological Regulated Homeost Agents, 11, 91-103. Febbraio, M. A., & Pedersen, B. K. (2002). Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEBJ. 16, 1335-1347. Haegeman, G., Content, J., Volckaert, G., Derynck, R., Tavernier, J., & Fiers, W. (1986). Structural analysis of the sequence coding for an inducible 26-kDa protein in human fibroblasts. European Journal of Biochemistry, 159, 625 632. Hellsten, Y., Frandsen, U., Orthenblad, N., Sjodin, N., & Richter, E. A. (1997). Xanthine oxidase in human skeletal muscle following eccentric exercise: a role in inflammation. Journal of Physiology, 498, 239 248. Hibi, M., Nakajima, K., & Hirano, T. (1996). IL-6 cytokine family and signal transduction: a model of the cytokine system. Journal of Molecular Medicine, 74, 1 12. Hirano, T., Matsuda, T., & Nakajima, K. (1994). Signal transduction through gp130 that is shared among the receptors for the interleukin 6 related cytokine subfamily. Stem Cells, 12, 262 277. Hirano, T., Yasukawa, K., Harada, H., Taga, T., Watanabe, Y., & Matsuda, T., et al. (1986). Complementary DNA for a novel human interleukin (BSF-2) that induces B lymphocytes to produce immunoglobulin. Nature, 324, 73 76. Howlett, K., Febbraio, M., & Hargreaves, M. (1999). Glucose production during strenuous exercise in humans: Role of epinephrine. American Journal of Physiology, 276, E1130 1135. Jonsdottir, I. H., Schjerling, P., Ostrowski, K., Asp, S., Richter, E. A., & Pedersen, B. K. (2000). Muscle contractions induce interleukin-6 mrna production in rat skeletal muscles. Journal of Physiology, 528, 157 163. May, L. T., Helfgott, D. C., & Sehgal, P. B. (1986). Anti-binterferon antibodies inhibit the increased expression of HLA-B7 mrna in tumor necrosis factor-treated human fibroblasts: structural studies of the b2 interferon involved. Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 83, 8957 8961. Mohamed-Ali, V., Goodrick, S., Rawesh, A., Katz, D. R., Miles, J. M., Yudkin, J. S., Klein, S., & Coppack, C. (1997). Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumour necrosis factor-a, in vivo. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 82, 4196 4200. Nieman, D. C., Nehlsen-Cannarella, S. L., Fagoaga, O. R., Henson, D. A., Utter, A., Davis, J. M., Williams, F., & Butterworth, D. E. (1998). Influence of mode and carbohydrate on the cytokine response to heavy exertion. Medecine and Science in Sports and Exercise, 30, 671 678. Nielsen, H. B., Secher, N. H., Christensen, N. J., & Pedersen, B. K. (1996). Lymphocytes and NK cell activity during repeated bouts of maximal exercise. American Journal of 5
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