壹前言一研究動機身高不僅影響工作與人際關係, 也可能會作為擇偶時的判斷同時, 許多人以第二性徵的表現作為成長趨緩的分界線, 在與同學聊天時, 更時常聽見各種關於成長幅度的說法, 發現許多女生好像都是在月經初潮後身高便不再增長究竟是因為雌激素對骨骼細胞作用? 還是只是時間上的巧合? 大部分

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晃强甄
9 years ago
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1 投稿類別 : 生物類篇名 : 雌激素與骨骼生長的關係探討作者 : 張芳瑜台北市立第一女子高級中學高二禮班陳盈帆台北市立第一女子高級中學高二禮班鄭淑綾台北市立第一女子高級中學高二禮班指導老師 : 謝謹霞老師

2 壹前言一研究動機身高不僅影響工作與人際關係, 也可能會作為擇偶時的判斷同時, 許多人以第二性徵的表現作為成長趨緩的分界線, 在與同學聊天時, 更時常聽見各種關於成長幅度的說法, 發現許多女生好像都是在月經初潮後身高便不再增長究竟是因為雌激素對骨骼細胞作用? 還是只是時間上的巧合? 大部分女性在更年期後就不會有月經, 而根據國內統計, 六十歲以上的人口中,16% 患有骨質疏鬆症, 其中 80% 為女性, 可見雌激素對身體的影響不僅限於青春期而已因此期待能透過這篇小論文研究對這些內容做深入的探討貳正文一認識骨骼 ( 一 ) 骨骼的構造 1 硬骨骨是一種特化的結締組織, 由細胞與細胞外基質所構成與一般結締組織不同之處在於, 能將自身礦物化的基質, 也使其成為一種非常堅硬的組織, 而形成支持與保護的功能其內含的礦物質為磷酸鈣, 是以羥磷灰石晶體 (hydroxyapatite crystals) 的型式存在於骨中人體是由大約 200 根骨頭所組成, 依據其形狀可分為 : 長骨 (long bone) 短骨 (short bone) 扁平骨(flat bone) 與含氣骨 (pneumatic bone) 其中, 長骨即為長高最關鍵的掌舵手, 由兩端尚未閉合的骨骺板 ( 即生長板 ) 做為判斷能否繼續生長的依據骨的結構如圖一二, 各構造分述如下 (1) 骨骺 (epiphysis): 長骨的兩端被稱之為骺, 其上有一關節面被關節軟骨所覆蓋在成長中的長骨中可看見一透明軟骨, 將骨幹 ( 骨頭內層 ) 與骨骺隔開, 稱為骨骺板 (epiphysedal plate), 即所謂的生長板 (2) 骨質 : 分為緻密骨 (compact bone) 與海綿骨 (cancellous bone), 前者位於骨頭表層, 後者則位處內層與長骨兩端的骨骺中 1

3 (3) 骨外膜 (periosteum): 除了被關節軟骨 (articular cartilage) 所覆蓋的關節面外, 其餘的骨骼皆在骨膜細胞 (periosteal cells) 的包覆之下其為一堅固的結締組織包膜, 可再區分為與關節軟骨相接的纖維層, 以及血管與神經分布的骨形成層, 其中的造骨原始細胞 (osteoprogenitor cells) 負責骨骼的生長與再生外層能保護骨骼, 內層則藉由血管輸送養分 (4) 骨內膜 (endosteum): 內襯於緻密骨的骨髓腔, 與海綿骨骨髓腔內的小梁 ( 緻密骨在海綿骨內的延伸 ) 的一結締組織通常厚度僅一層細胞, 其內也包含造骨原始細胞 (5) 骨髓 : 分為造血功能旺盛的紅骨髓與年齡漸增後脂肪細胞增加的黃骨髓圖 1 骨的構造 ( 來源 : 註十四 ) 2 硬骨中的細胞與骨組織相關的細胞有五種, 如圖三所示除了蝕骨細胞外, 其它四種細胞可視為同一細胞的不同分化型態, 在骨的生長中扮演相當重要的角色 2

4 圖 2 硬骨中的細胞 ( 來源 : 註一 ) (1) 造骨原始細胞 : 由骨髓之間葉幹細胞 (mesenchymal stem cells) 分化而來, 能分化為許多細胞, 包含成骨細胞 (osteblast) 與軟骨細胞 (chondrocytes) 為骨膜細胞與骨內膜細胞的組成之一, 形狀扁平, 在遇到刺激後會分化成較活躍的分泌細胞, 即成骨細胞 (2) 成骨細胞 : 為一分泌細胞, 能分泌骨基質蛋白質 (bone matrix proteins, BMPs), 並負責骨基質的鈣化將其所分泌的基質小泡加入骨基質, 藉由內含的鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 分解出磷離子, 與鈣離子形成磷酸鈣結晶, 使周圍的骨基質開始沉積磷酸鈣 ( 即羥磷灰石晶體 ) 進行鈣化而變硬具有分裂的能力 (3) 骨細胞 (osteocyte): 當成骨細胞完全被骨基質所包圍時, 即稱為骨細胞能形成新的骨基質, 幫助維持鈣離子的恆定 (4) 骨襯細胞 (bone-lining cells): 由成骨細胞衍生而來, 具有細胞突起可幫助骨細胞之間的連結, 協助調節鈣與磷在骨中的進出 (5) 蝕骨細胞 (osteoclast): 由單核球造血前身細胞分化而成, 大而無核, 藉由分泌鹽酸溶解骨基質的礦物質部分, 幫助吸收老化或死去的骨細胞, 使其中儲存的鈣與磷離子釋放到組織液裡再進入血液中, 稱為骨質溶解 (osteolysis) 3 軟骨 (cartilage) 包含軟骨母細胞 (chondroblasts) 軟骨細胞及胞外基質 (extracellular matrix), 其中 95% 以上為胞外基質組成, 當軟骨母細胞被自己製造的胞外基質包覆時, 即稱為軟骨細胞雖缺乏血管, 但仍可藉由擴散作用獲得養分 ( 二 ) 骨骼的形成 3

5 圖 3 軟骨內骨化流程圖 1 軟骨內骨化 (endochondral ossification): 始於一透明軟骨模, 血管入侵軟骨膜後, 成骨細胞進入使其開始鈣化為大部分骨骼的形成方式而長高最關鍵的長骨即是藉由此方式生成圖三為其生長流程圖 2 膜內骨化 : 藉由骨膜內間質細胞特化的成骨細胞使骨基質鈣化 ( 三 ) 骨骼的代謝骨頭終其一生在生長與更新中循環, 蝕骨細胞將舊骨質吸收, 讓成骨細胞重新鈣化基質, 此一過程稱為骨頭重塑 (bone remodeling) 隨著年齡的增長, 再吸收作用的速率會遠大於成骨作用, 造成骨頭中的骨質不斷流失 ( 四 ) 骨骼的生長 1 軟骨的生長 (1) 附加性生長 : 軟骨外膜之幹細胞會分化成軟骨母細胞 (2) 間質性生長 : 原本位於骨窩中的軟骨細胞進行分裂, 形成多個細胞擠在同一骨窩中, 每個細胞自行分泌基質將彼此隔開, 形成新的骨窩此時的軟骨細胞仍具有分裂能力, 且周圍基質尚未鈣化, 具有伸展性 2 硬骨的生長與可行有絲分裂的軟骨細胞不同, 此時的骨細胞僅能透過已鈣化之基質堆積的方式生長 4

6 骨骺板為一透明軟骨, 藉由軟骨的生長方式讓我們的身高有所成長, 是長骨增長最主要的部份當軟骨基質完全鈣化後, 其內的軟骨細胞不斷膨大而死亡, 抑或是軟骨細胞失去活性停止分裂, 此時大部分的軟骨會被硬骨所取代, 僅剩與骨骺端相接的骨骺線, 即是所謂的生長板閉合圖 4 生長曲線圖根據長庚中醫聯合診所陳素蟬醫師在 93 年月針對台北市 722 位歲在學女生的調查研究 ( 註二 ): 平均初經年齡為 12.23±1.17( 歲 ) 對照圖 4 的生長曲線圖 ( 圖源 : 註三 ), 生長趨緩的年齡與初經來時的年齡相近由於月經是受到雌激素的調節, 因此我們進一步探討雌激素對骨骼生長的影響, 如下文二雌激素對骨骼生長的影響 ( 一 ) 何謂雌激素雌激素屬於類固醇激素, 具親脂性, 不同於其他親水性強的激素受體位於細胞膜表面如胜肽及兒茶酚胺類的激素, 其受體位於細胞漿質中雌激素是生物體內重要的內分泌激素, 藉由與雌激素受體結合, 影響在人體的生長發育和生殖等生理行為 ( 二 ) 雌激素對長骨細胞的調節 1 雌激素系統調節作用 GH 是在骨生長過程中影響最顯著的激素, 它會刺激肝細胞合成分泌 IGF-1 在 GH 以及胰島素樣生長因子 -1(IHF-1) 的共同作用下, 可促進青春前期和青春期的長骨生長實驗證實 ( 註四 ): 適量的雌二醇會增加血液中 GH/IGF-1( 複 5

7 合體 ) 的濃度 ; 而一些選擇性的 ER 抑制劑則會導致 GH/IGF-1 濃度的降低說明雌激素透過刺激 GH/IGF-1 的分泌, 參與長骨生長的正向性調節作用 2 雌激素透過 ER 受體對於軟骨生長的直接調節作用雌激素受體 (ER 受體 ) 屬核受體超家族成員, 位於細胞質和細胞核內, 包括 ERα 和 ERβ 兩種亞型這兩個受體由不同基因編碼, 分別位於人類的第 6 和第 14 號染色體及小鼠的第 10 和第 12 號染色體 ERα 和 ERβ 和雌激素結合後, 均會發生構型的變化並二聚化這兩種受體在對於雌激素的結合性質,ERα 為高親和力低結合能力, ERβ 為低親和力高結合能力因此在雌激素濃度較低時, 僅 ERα 得以被激活程度會明顯高於 ERβ ( 註四 ) 在骨細胞上, 當雌激素濃度漸趨增加但卻不足以激活 ERβ 時,ERβ 會與 ERα 形成二聚體, 抑制 ERα 的反應, 間接產生作用在雌激素與長骨關係的研究中, 發現 ERα ERβ 都參與軟骨細胞的增殖與分化作用 2007 年 Chagin 和 Savendahl 的研究發現 ( 註四 ), 去除 ERβ 基因的雄性大鼠長骨生長的長度與正常大鼠相比沒有明顯差異 ; 剔除 ERβ 基因雌性大鼠在年幼組 (30~60d) 和年老組 ( 365d), 長骨的生長情況沒有明顯變化 ; 但在中年組 (70~240d) 較對照組表現出長骨生長增加, 而此時正是體內雌激素水平最高的時候 ; 剔除 ERα 基因保存 ERβ 的雌性大鼠, 其身體長度比起 ERα 與 ERβ 兩個基因都被剔除的大鼠還要短因此可以得知,ERα 對於軟骨細胞的增殖較 ERβ 顯著在雌激素的作用下, 兩種雌激素受體在骨細胞的反應途徑也有所不同近年來, 發現一種可以使雌激素快速完成基因表現的反應, 過程只需數秒到幾分鐘, 與過去由 ERα ERβ 直接參與卻耗時 30 至 60 分鐘的反應有所不同在此快速反應中, 雌激素透過接觸細胞膜上的蛋白質產生傳導訊息, 使得鈣離子與三磷酸腺苷 (ATP) 濃度的上升, 引起進一步的反應有研究 ( 註五 ) 表明兩者差異在於,ERα 引導引導性信號分子與胞外激酶 1 2 號, 幫助反應的進行 ; 而 ERβ 則是本身與信號分子結合, 進行目標基因的轉譯而當濃度不足以激活 ERβ 時, 它也可以透過抑制 ERα 的表現, 間接產生作用功能方面, 在嚙齒類動物實驗中, 成年老鼠在 ERα 基因表現消失的情況下生長板無閉合, 以及在臨床上, 缺乏 ERα 基因的男性患者, 表現出未閉合的生長板, 以及比正常值較低的骨齡, 可以說明 ERα 在調節生長板閉合中發揮重要作用此外 ERα 也可以在雌激素的刺激下促進成骨細胞的活動和鈣磷 6

8 沉積, 以及軟骨的成熟 ; 而 ERβ 蛋白則相對會藉由抑制 ERα 蛋白抑制軟骨縱向生長, 使得骨骼線性成長趨緩, 加速骨化速率 3 雌激素透過刺激成骨細胞對長骨調節的作用當骨頭快速生長到一個階段時, 軟骨的生長速度趨緩, 而成骨細胞的活性會在激素的作用下被激活, 加速骨骼鈣化的速度, 使之成熟骨骺板被骨組織取代, 骨骺板閉合, 骨幹也就停止縱向生長而在長骨骨化的過程中,ERα ERβ 扮演著重要的角色在雌激素的刺激下, 雌激素受體可調控成骨細胞的增殖分化基質沈澱鈣化等等反應在王昱翔等人 (2012)( 註六 ) 的實驗中, 發現 ERα 基因與 ERβ 基因在體外細胞中, 都可以進行 mrna 轉錄作用, 經過分析,ERα 基因的 mrna 表現量高於 ERβ 基因而根據王凌等 (2006) 的研究結果 ( 註七 ) 在雌激素的作用下,ERα 快速激活胞外信號子影響成骨細胞, 促進成骨細胞的有絲分裂, 加速成骨縱向生長再加上青春期軟骨生長速度會在 ERβ 的作用下趨緩, 骨化速率得以有效提高而在骨頭骨化後, 透過雌激素的作用, 成骨細胞與蝕骨細胞在代謝的動態平衡下, 調控骨質緻密度更年期後, 當雌激素減少甚至停止分泌, 無法有效發揮其抑制蝕骨細胞的功能, 便可能產生骨質方面的疾病, 其中一個便是廣為人知的骨質疏鬆症 (osteoporosis) 三雌激素對骨質代謝的影響 ( 一 ) 雌激素對於骨質的代謝有三種影響方式 : 1 影響鈣調節激素: 雌激素會促進降鈣素 (calcitonin) 的分泌, 進而抑制蝕骨細胞作用降鈣素是一種調節血液中鈣離子多寡的激素, 並會與副甲狀腺素產生拮抗作用, 為了降低血液中的鈣離子濃度, 降鈣素會抑制蝕骨細胞前驅物的形成, 並降低成熟蝕骨細胞的活性, 使骨質的吸收減少 2 調節蝕骨細胞與成骨細胞的細胞因子: 蝕骨與成骨細胞會釋放出一些細胞因子, 調節彼此的數量及活性, 例如蝕骨細胞中的白介素 -I 細胞核因子-KB 等等, 以及成骨細胞所釋出的轉化生長因子 -β (Transforming growth factor beta,tgfβ ) 這些細胞因子受到雌激素的調節, 以 TGF-β 為例, 雌激素會作用在成骨 7

9 細胞上, 使其釋出 TFG-β,TFG-β 除了會抑制蝕骨細胞的分化, 亦會刺激成骨細胞的前驅細胞增生, 使得骨質吸收減少骨質塑造增加骨質更堅實 3 直接對骨細胞的作用:1988 年, 雌激素的受體在成骨細胞上被發現, 到了 1990 年, 雌激素受體在蝕骨細胞上被發現, 這說明了雌激素除了影響細胞因子這種間接的方法外, 還可以直接對成骨以及蝕骨細胞作用就蝕骨細胞而言, 雌激素會與蝕骨細胞上的受體結合, 直接抑制其溶體中的酵素活性, 藉以降低其吸收骨質的能力統整以上三點, 可以發現雌激素的作用在對蝕骨細胞的抑制中扮演了重要的角色, 因此, 若是雌激素的分泌量減少, 如女性停經後, 蝕骨作用無法被有效的調節, 蝕骨作用速率大於成骨作用速率, 導致骨質流失, 容易形成骨質疏鬆症, 增加骨折的風險四延伸應用骨骼生長大致可分為使骨頭增長的長高, 以及調節骨質密度的骨代謝作用而長高與骨質疏鬆, 其實是生活中常見問題, 故分述刺激長高以及預防與治療骨質疏鬆症的方式如下 ( 一 ) 刺激長高骨骺板的活性是長骨增長的關鍵, 也受到許多因子的影響其中 PTHrP ( 甲狀腺糖限速相關蛋白 ), 對於骨細胞的成熟與鈣質沈澱, 以及細胞的生長與分化有顯著的效果根據羅冬梅等人 (2006)( 註八 ) 的研究, 分析 100 隻大鼠運動期間骨細胞上 PTHrP 表達的情形, 發現在持續運動三到六週內 PTHrP 的表現量並無顯著變化, 然而在第六到第九週的期間內,PTHrP mrna 的表現量大幅增加說明適量且持久的運動, 能有效促進骨生長 ( 二 ) 預防與治療骨質疏鬆症 1 選擇性雌激素受體調節劑 (selective estrogen receptor modulators, SERMs): 停經後, 雌激素的減少, 將導致骨質流失增速, 若服用雌二醇或動物性來源的雌激素, 因為其可結合 ERα 或 ERβ 兩種雌激素受體, 可能會過度刺激受體主要為 ERα 的乳房或卵巢細胞, 增高罹癌的風險選擇性雌激素受體調節劑為植物性來源的雌激素, 其只和 ERβ 受體結合的特性, 不但可以預防骨質疏鬆所造成的骨折, 同時亦可避免過度刺激乳房和卵巢細胞 8

10 2 降鈣素 : 臨床上的降鈣素來自鮭魚, 能夠增加骨的吸收, 又能抑制蝕骨細胞的再吸收作用, 使骨骼減少鈣的釋放量, 同時幫助骨骼不斷攝取血漿中的鈣, 讓血鈣降低 3 雙磷酸鹽類 (bisphosphonates): 雙磷酸鹽類的藥物能抑制蝕骨細胞, 減少其對骨細胞的吸收作用, 藉以增強骨質密度, 即使停止使用此類藥物後, 短時間內也不會出現骨質的流失 4 鈣質與維他命 D3 的補充 : 美國骨質疏鬆症基金會 (National Osteoporosis Foundation, NOF) 建議,50 歲以上成人每日至少需攝取飲食鈣量 1,200 毫克 800 至 1,000 IU 的維生素 D3, 鈣質是組成骨骼最基本的原料, 透過奶豆類食品攝取較容易被吸收 ; 維生素 D3 可促進腎小管及小腸吸收鈣質, 除了可藉由食用小魚乾牛奶等食品來攝取, 維生素 D3 亦可由人體照射陽光後自行合成 5 運動 : 當骨質承受到壓力後, 成骨作用會增加, 進而改善偏低的骨質密度目前, 規律的負重運動已被證實有利於保留停經後婦女的骨質密度一項以 120 位歲停經後婦女為對象的實驗顯示 ( 註九 ), 透過一年實施每週三次, 運動強度達 60-70% 最大心跳次數 ( 中度運動 ) 的走路慢跑或爬樓梯的運動, 運動組腰椎與股骨的骨質密度與運動前無明顯變化, 然而控制組腰椎與股骨的骨質密度明顯降低說明規律的中度運動能有效改善停經後婦女骨質流失的效果參結論月事是女性都會面對的問題, 透過這個小論文研究才發現, 原來它不是只增添生活上的不便, 反而能夠減緩骨質流失的現象, 使骨頭變緻密透過對雌激素與骨骼的探討, 我們對自己身高的前景有了更多掌握, 並提早為自己的老年做準備, 防患於未然肆引註資料 9

11 註一 : 王長君 ( 譯 )(2013) Ross 組織學新北市 : 合記圖書出版社註二 : 陳素蟬 (2012) 初經的探討中醫婦科醫學雜誌,16,30-35 註三 : 陳偉德蔡承諺陳安琪吳淑芬林宗文林曉娟 (2003) 台灣地區兒童及青少年生長曲線圖 : 依健康體適能訂定之標準中台灣醫學科學雜誌, 8(2),85-93 註四 : 付靜姚輝 (2011) 雌激素和長骨的生長國際兒科學雜誌,38(3), 註五 : 孫長英張宏其魯世金黃佳尹新華黃佳尹新華王昱翔郭強曾科峰 (2015) 雌激素受體 α 和雌激素受體 β 在調控青少年椎體生長板軟骨細胞分化和增殖中的相互作用山西醫藥雜誌,44(9), 註六 : 王昱翔張宏其郭超峰唐明星劉少華鄧盎高琪樂劉金洋吳建煌 (2012) 人雌激素 β 受體 RNAi 反轉路病毒載體在人成骨樣 MG63 細胞中的表達中國組織工程研究,16(42), 註七 : 王凌李大金 (2005) 雌激素受體亞型對成骨細胞的調控作用中華老年醫學雜誌,24( 9), 註吧 : 羅冬梅金季春劉曄 (2006) 運動隊成骨生長板中 PTHrP 表達狀況的影響北京體育大學學報,29(5), 註九 : 黎小娟黃秀梨楊翠雲 (2010) 更年期婦女運動與骨質疏鬆症榮總護理,27(4), 註十 : 張俊詳, 陳佑安 ( 譯 )(2013) 肌肉骨骼系統解剖學構造與功能台北市 : 合記圖書出版社註十一 : 樓迎統楊雅晴鄭惠信林佩欣許勤 ( 編 )(2011) 老人生理學台北市 : 華都文化事業有限公司註十二 : 馬青 ( 主編 )(2013) 人體生理學新北市: 新文京開發出版股份有限公司註十三 : 辛和宗王明仁陳家蓁張宏祺陳秀珍陳雪芬蔡秋帆陳淑瑩葉慧容 (2011) 基礎生理學台中市華格那企業有限公司註十四 : 周光儀胡明一張格東李靜恬陳淑瑩王順德吳惠敏 ( 譯 ) (2010) 人體解剖學新北市: 藝軒圖書文具有限公司註十五 : 張媛 (2014) 骨質疏鬆症簡單療育完全問答 140 台北市: 華志文化 10

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