《临床研究报告的结构和内容》指导原则

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1 临床研究报告的结构和内容指导原则 指导原则编号 : H G C L 3-1 化学药物临床研究报告的结构与内容指导原则 ( 第二稿 ) 二 OO 四年二月二十四日

2 目录 ( 一 ) 首篇 封面标题 目录 研究报告摘要 伦理学相关资料 试验研究人员 缩略语... 4 ( 二 ) 报告正文内容和报告格式 基本内容 I 期临床试验 II/III 期临床试验的报告格式 生物利用度比较试验的报告格式 ( 三 ) 附件 ( 四 ) 样表 三 名词解释 四 参考文献 五 起草说明 六 著者

3 一 概述 临床研究报告是对药物临床研究过程 结果的总结, 是评估拟上市药物有效性和安全性的重要依据, 是药品注册所需的重要文件 制定 临床研究报告的结构与内容技术指导原则, 其主要目的是向药品注册申请人 ( 简称申请人 ) 或 / 临床研究者提供合理思路以便于其能够整理出内容完整 表述明确 结构良好 易于评价的临床研究报告 临床研究报告应该对试验的整体设计及其关键点给予清晰 完整的阐述 ; 对试验实施过程的描述应条理分明 ; 应该包括必要的基础数据和分析方法, 以便在必要时评价机构能够重现对关键数据和结果的分析 以上关注和要求也是目前国际上较为一致的理念 本指导原则包括了以下的临床研究 :I 期临床 ( 耐受性试验和临床药代动力学试验 ) II 期 /III 期临床试验 生物利用度比较试验 关于这几类临床研究的具体技术要求, 请参阅相关的指导原则 本指导原则主要针对研究报告的格式和内容进行阐述 内容决定格式, 格式是为了更好地表达所承载的内容服务 本指导原则只对临床研究报告的结构和内容提出了原则框架, 列出了报告中应涵盖的基本点, 不可能做到完全细化 由于临床研究的复杂性, 因此某些情况下, 对格式和内容需根据研究的具体情况进行适当的调整 3

4 二 临床研究报告的结构与内容 ( 一 ) 首篇( 首篇中各标题下的内容均应分页单列 ) 1 封面标题 包括受试药物通用名 药品注册申请人 ( 盖章 ) 研究类型 研究编号 研究开始日期 研究完成日期 主要研究者 ( 签名 ) 研究单位 ( 盖章 ) 统计学报告也应有统计学负责人签名及单位盖章 申报单位联系人及联系方式 报告日期 原始资料保存地点 2 目录列出整个临床报告的内容目录和对应页码 3 研究报告摘要 ( 附样表 ) 对所完成的研究的摘要介绍, 应以重要的数据体现结果, 而不能仅以文字和 P 值来叙述 如需要, 应附有完成的各期临床试验一览表 4 伦理学相关资料 须申明完成的临床研究严格遵守赫尔辛基宣言 (the Declaration of Helsinki) 的人体医学研究的伦理准则, 须申明本临床研究及其修订申请均经伦理委员会 (IEC 或 IRB) 审核批准, 提供伦理委员会批准件, 提供对受试者的研究介绍信息及受试者的知情同意书样本 5 试验研究人员 列出临床试验主要研究人员的姓名 单位 在研究中的职位及其简历 ( 列于附件中 ), 包括主要研究者及参加人员 统计学分析的负责人 临床研究报告的撰写人 6 缩略语 4

5 临床研究报告中所用的缩略语的全称 ( 二 ) 报告正文内容和报告格式 1. 基本内容 基本内容为各类临床研究报告的格式中所包含的主要项目的原则性说明 1.1 引言 介绍受试药物研发的背景 依据及合理性, 所针对的目标适应症人群, 目前治疗方法及治疗效果等 ; 说明本研究实施的合法依据及申报人和临床研究单位间的合作情况 1.2 试验目的 本临床研究所要达到的目的 1.3 试验管理 对试验进行的管理结构 流程和符合 GCP 的情况进行描述, 如试验参加人员的培训, 监查 / 稽查情况, 发生严重不良事件的报告制度 实验室质量控制情况, 统计 / 数据管理情况, 研究中发生的问题及其处理措施等 1.4 试验设计 试验总体设计及方案的描述 试验的总体设计 ( 如平行设计 交叉设计等 ) 和方案的描述应清晰 简洁, 必要时采用图表等直观的方式, 实际进行中方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应详细叙述 包括下列方面 : 治疗方法 ( 药物 剂量和具体用法 ) 受试研究对象及样本量 设盲方法和 5

6 程度 ( 非盲 单盲 双盲等 ) 对照类型及研究设计( 平行 交叉 ) 分组方法 ( 随机 分层等 ) 试验时间及顺序( 包括随机化前到治疗结束时间 治疗中断时间 单盲或双盲治疗时间 随机化的时间, 应尽量采用流程图的方式以直观表示时间安排情况 ) 数据稽查及安全性问题或特殊情况的处理预案 中期分析情况 试验设计及对照组选择的考虑 应阐明所设对照的确定依据及合理性 如果研究中不设对照组, 应说明原因 ; 如未采用随机化分组, 则应详细解释和说明用以有效克服系统选择性偏倚的其他技术措施 对试验设计中涉及的药物的清洗期 给药间隔时间的合理性的考虑应进行说明 研究对象的选择 确定合理可行的入选标准 排除标准和剔除标准 根据研究目的确定入选标准, 说明适应症范围及确定依据, 选择公认的诊断标准, 注意疾病的严重程度和病程 病史特征 体格检查的评分值 各项实验室检验的结果 既往治疗情况 可能的预后因素 年龄 性别 体重 种族等 必要时进行合理的论证 从安全性和试验管理便利性考虑的排除标准应进行说明, 并注意排除标准对整个研究的通用性及安全有效评价方面的影响 事先确定的剔除标准的理由应有所说明 试验过程 详细描述试验用药在临床研究中的应用过程及其相关事宜 列出试验用药的名称 剂型 规格 来源 批号 ( 如采用多个批 6

7 号, 对各受试者采用的药物批号应登记 ) 效期及保存条件, 对特殊情况的对照药品应进行说明和评价 对试验用药的用法用量 ( 包括剂量确定依据 给药途径 方式, 剂量和给药时间安排 ) 应详细描述 详细描述随机化分组的方法和操作, 说明随机号码的生成方法, 应在附件中提供随机号码和分组表 ( 多中心的研究应按中心分别列出 ) 描述盲法的具体操作方式 ( 如何标注瓶签 破盲标签 编盲表和应急信件, 双模拟技术 ) 紧急破盲的条件( 如严重的不良事件 泄密等 ) 保证受试药和对照药无法区别所采取的措施 数据稽查或期中分析时如何确保盲法的继续 无法设盲或可以不设盲的合理理由并说明如何控制偏倚 描述除试验药品外的其他药品使用 禁用 记录情况及其规定和步骤, 并评价其对受试药物的结果观察的影响, 阐明如何区分和判断其与受试药物对观察指标的不同效应 描述保证受试者良好依从性的措施 ( 如药品计数, 日记卡 血尿等体液标本药物浓度测定 医学事件监测等 ) 有效性和安全性指标 包括具体的有效性和安全性指标, 实验室检查项目, 测定时间安排, 检测方法, 负责人员, 流程图, 注意事项, 各种指标的定义及其检测结果 ( 如心电图 脑电图 影像学检查 实验室检查等 ) 说明不良事件数据的获得方法, 不良事件的判断标准及其处理等 如采用的有效性或安全性指标是非常规 非标准的特殊指标, 应 7

8 当对其准确性 可靠性和相关性进行说明 判断疗效的主要终点指标应清晰阐述, 并提供相应的确定依据 ( 如出版物 研究指导原则等 ), 如使用替代指标应提供相应依据 测定药物浓度时, 详细说明生物样本的采样时间和服药时间之间的相隔时间, 服药及采取标本时, 饮食 合并用药 吸烟 饮酒和喝咖啡的可能影响 样本处理和测量方法应进行方法学确证, 特殊情况应加以说明 数据质量保证 对保证指标测量的数据达到准确可靠的质量控制过程进行简要阐述, 包括监查 / 稽查的情况 数据录入的一致性 数值范围和逻辑检查 盲态审核的过程等 必要时, 须提供质量控制的有关文件, 如数据一致性检查 数值范围和逻辑检查的原始记录 盲态审核时的原始记录 研究者与监查员间交流的疑问记录等 统计处理方案及样本量确定 应明确列出统计分析集 ( 按意向性分析原则确定的全分析集 FAS 符合方案集 PPS 安全性数据集) 的定义 试验的类型如优效性 等效性或非劣效性 主要指标和次要指标的定义 各种指标的统计分析方法 ( 为国内外所公认的方法和软件 ) 疗效及安全性评价方法等 重点阐述如何分析 比较和统计检验以及离群值和缺失值的处理, 包括描述性分析 参数估计 ( 点估计 区间估计 ) 假设检验以及协变量分析 ( 包括多中心研究时, 中心间效应的处理 ) 应当说明要检验的假设和待估计的处理效应 统计分析方法以及所涉及的统计 8

9 模型 处理效应的估计应同时给出可信区间, 并说明计算方法 假设检验应明确说明所采用的是单侧还是双侧, 如果采用单侧检验, 应说明理由 对各种主要和次要指标的定义应清晰明确, 分析时对某些有数据病例的剔除应解释原因并加以详细说明 对研究中任何统计方案的修订须进行说明 提供样本含量的具体计算方法 计算过程以及计算过程中所用到的统计量的估计值及其来源依据 试验进行中的修改 试验方案不宜更改, 对进行中的研究进行的任何修改 ( 如治疗组改变, 入选标准改变, 给药剂量改变, 样本量改变等 ) 均应说明并应有伦理委员会批件, 对更改的时间 理由 更改过程及有无备案进行详细阐述并论证其对整个研究结果评价的影响 期中分析 说明有无期中分析, 如进行期中分析, 应按照所确定的试验方案进行并说明 α 消耗函数的计算方法 1.5 结果 研究对象 受试者的入选 参加试验的所有受试者人数可以图表方式加以描述, 包括筛选人数 随机化人数 完成试验人数及未完成试验人数 ( 退出 剔除 中止 脱落 ) 对未入选 未完成试验的原因( 如失访, 不良事件, 依 9

10 从性差等 ) 及退出后是否继续随访 退出时是否破盲等进行分析说明 还应描述受试者的人口学信息, 同时合用其他药物情况等 试验方案的偏离 所有关于入选标准 排除标准 受试者管理 受试者评估和研究过程的偏离均应阐述 报告中应按中心列出以下分类并进行总结分析 : 不符合入选标准但进入试验研究的受试者 符合剔除标准但未剔除的受试者 接受错误的治疗方案或治疗剂量的受试者 同时服用禁用的其他药物的受试者 有效性评价 效应分析数据集 对参加效应分析的受试者应进行明确的定义, 如所有用过试验药物的受试者或所有按试验方案完成试验的受试者或某特定依从性的所有受试者 一般应进行全分析集的分析 对使用过受试药物但未归入效应分析数据集的受试者的情况应加以详细说明 人口学和其他基线数据 以主要人口学指标和基线特征数据进行试验组间的可比性分析, 一般包括按意向性治疗原则确定的全分析集的分析, 和符合方案集的分析或以依从性 合并症 基线特征等分类进行的分析 多中心的研究, 应比较各中心间的可比性 分析时应包括年龄 性别和种族等人 10

11 口学指标和目标疾病入选指标 病程 严重度 临床特征症状及实验室检查 重要预后指标 合并疾病及治疗 既往病史 其他的试验影响因素 ( 如体重 抗体水平等 ) 及相关指标 ( 如吸烟 饮酒 特殊饮食和月经状况等 ) 依从性 对每个受试者依从性测量的总结及分析 描述保证和记录依从性的方法 / 指标, 如用药的计数 日记卡 血 尿等体液标本的药物浓度测定 效应的分析 以主要疗效指标和次要疗效指标 药代动力学参数等比较处理组间差异, 必要时对每个受试者进行利益 / 风险评估 根据试验设计中规定的方案进行 FAS 分析和 PP 分析 方案中分类指标和数值指标均应进行分析, 新设定的分类指标还应说明其定义依据, 如有可能, 还应说明效应产生的时间过程 多中心研究的各分中心应提供分中心描述性分析结果 ( 分中心小结 ), 样本量较少时, 可以不进行假设检验 分中心小结一般由该分中心的主要研究者撰写, 首页需有该单位的盖章及撰写人的签名 内容应包括该中心受试者的入选情况, 试验方案的偏离 人口学等基线数据的描述性分析, 主要疗效指标和次要疗效指标的统计描述, 发生的不良事件的处理和描述性分析, 分中心主要研究者对该临床试验的评论等 有效性小结 11

12 通过主要和次要疗效指标的分析, 简要小结受试药的有效性及临床意义 安全性评价 只要使用过至少一次受试药物的受试者均应列入安全性分析集 包括三个层次, 第一 受试者用药 / 暴露 (exposure) 的程度, 指试验药物的剂量 使用时程, 使用的受试者人数 第二 以合理的方式对常见的不良事件和实验室指标的改变进行归类, 以合适的统计分析比较各组间的差异, 分析影响不良反应 / 事件发生频率的可能因素 ( 如时间依赖性 剂量或浓度 人口学特征等 ) 第三 严重的不良事件和其他重要的不良事件 ( 指需要采取临床处理, 如停药 减少剂量和其他治疗手段的不良事件 ) 通常通过分析因不良事件而退出研究的受试者来确定 所有不良事件应明确与药物的因果关系 以图表的方式对出现的不良事件进行总结, 对重点关注的不良事件进行详细地描述 受试药和对照药出现的不良事件均应报告 用药 / 暴露的程度 用药 / 暴露时间以药物使用时间的平均数或中位数来表示, 可以采用某特定时程有多少受试者数来表示, 同时应按年龄 性别 疾病等列出各亚组的数目 用药 / 暴露剂量以中位数或平均数来表示, 可以表示成每日平均剂量下有多少受试者数 可以将用药 / 暴露剂量和用药 / 暴露时间结合起来表示, 如用药 / 暴露至少一个月, 某剂量组有多少受试者, 同时应按年龄 性别 疾病等列出各亚组的数目 可能时尚应将发生不良 12

13 事件或实验室检查异常时的药物浓度同时提供 不良事件分析 对受试药和对照药的所有不良事件均应进行分析, 并以列图表方式直观表示, 所列图表应显示不良事件的发生频度 严重程度和各系统情况以及与用药的因果关系 分析时比较受试组和对照组的不良事件的发生率, 最好结合事件的严重度及因果判断分类进行, 需要时, 尚应分析其与给药剂量 给药时间 基线特征及人口学特征的相关性 严重不良事件和主要研究者认为需要报告的重要不良事件应单列开进行总结和分析并附病例报告 附件中提供每个发生严重不良事件和重要不良事件的受试者的病例报告, 内容包括病例编号 人口学特征 发生的不良事件情况 ( 发生时间 持续时间 严重度 处理措施 结局 ) 和因果关系判断等 与安全性有关的实验室检查 根据专业判断, 在排除无意义的与安全性无关的异常外, 对有意义的实验室检查异常应加以分析说明, 提供相应的异常项目一览表 受试组和对照组分析统计表, 对其改变的临床意义及与受试药物的关系进行讨论 安全性小结 对受试药的总体安全性进行小结, 重点关注导致给药剂量调整的或需给予其他治疗的或导致停药的或导致死亡的不良事件 阐述安全性问题对受试药临床广泛应用的可能意义 13

14 1.5.4 讨论和结论 通过以上部分的图表说明 论证和分析, 对临床研究的有效性和安全性结果进行总结, 讨论并权衡受试药的利益风险 不要简单地重复结果, 也不要引出新的结果 结论应清晰明确, 对其意义和可能的问题应加以评述, 阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义 统计分析报告 统计分析报告列于附件中, 统计分析报告的内容包括以下几部分 :1. 对整个临床试验中资料的收集和整理过程的简单描述 包括 : 临床试验的目的和研究设计 随机化 盲法及盲态审核过程 主要指标和次要指标的定义 统计分析集的规定 以及在资料整理过程中对缺失值和离群值的处理等内容 2. 对统计模型进行准确而完整地描述 包括选用的统计分析软件 ( 注明统计软件全名及版本 ) 统计描述的内容 对检验水准的规定 以及进行假设检验和建立可信区间的统计学方法的选择及其理由 如果统计分析过程中进行了数据转化, 应同时提供选择数据转换的基本原理以及以转换的数据为基础进行治疗反应评估的解释 3. 各组病例入选时的基线特征描述及统计检验结果 4. 效应的分析包括各组病例的各类观察指标 ( 主要指标 次要指标 复合指标 全局评价指标和替代指标 ) 的统计描述和假设检验结果 应给出每个观察时间点的统计描述结果 列出假设检验中的检验统计量 P 值 例如, 两个样本的 t 检验的结果中应包括每个样本的例数 均值和标准差 最小 最大值 两样本比较的 t 值和 P 14

15 值 用方差分析进行主要指标有效性分析时, 至少应包括各中心的均值和标准差, 考虑各种治疗 各中心和基线值因素的协方差分析表 对于交叉设计资料的分析, 应包括治疗顺序资料 治疗顺序中的患者数 每个阶段开始时的基线值 洗脱期及洗脱期长度 每个阶段中的脱落情况, 以及用于分析治疗 阶段 治疗与阶段的交互作用方差分析表 5. 各组病例安全性评价, 主要以统计描述为主, 包括用药情况 ( 用药持续时间 剂量 药物浓度 ) 不良事件发生率及不良事件的具体描述 ;; 实验室检测结果在试验前后的变化情况 ; 发生异常改变及其与试验用药品的关系 以上结果应尽可能采用统计表 统计图表示, 统计分析结论应用精确的统计学术语予以阐述 所有统计计算程序应以文件形式保存以便核查 1.6 参考文献 以温哥华格式 (Vancouver style) 列出研究报告的有关参考文献, 其主要文献的复印件列于附件中 2 I 期临床试验 2.1 耐受性试验的报告格式 1) 首篇 2) 引言 3) 试验目的 4) 试验管理 5) 试验设计 试验总体设计及方案的描述 15

16 对试验设计的考虑 数据质量保证 统计处理方案 试验进行中的修改 6) 受试者选择 ( 入选标准 年龄 性别 民族 体重 体格检查 排除标准 例数 ) 7) 受试药物 ( 名称 剂型 来源 批号 规格 有效期 保存条件 ) 8) 给药途径 ( 包括给药途径的确定依据, 要和不要两种意见 ) 9) 剂量设置 ( 初试剂量 最大试验剂量 剂量分组 ) 及确定依据 10) 试验过程 / 试验步骤 11) 观察指标 ( 症状与体征 实验室检查 特殊检查 ) 观察表 12) 试验结果及分析 ( 受试者一般状况及分析, 各剂量组间可比性分析 各项观察指标的结果 数据处理与统计分析 发生的不良事件的观察及分析 ) 13) 结论 14) 有关试验中特别情况的说明 15) 主要参考文献目录 16) 附件 ( ) 2.2 临床药代动力学试验的报告格式 ( 参见相关指导原则 ) 16

17 1) 首篇 2) 引言 3) 试验目的 4) 试验管理 5) 试验设计 试验总体设计及方案的描述 对试验设计的考虑 数据质量保证 统计处理方案 试验进行中的修改 6) 受试者选择 ( 入选标准 年龄 性别 民族 体重 身体状况和体格检查 排除标准 例数 ) 7) 受试药物 ( 名称 剂型 来源 批号 规格 有效期 保存条件 ) 8) 给药途径及确定依据 9) 剂量设置及确定依据 10) 试验方法 11) 对受试者的要求 12) 生物样本采集 ( 样本名称 采集时间 处置方法 ) 13) 生物样本的药物测定方法 ( 分析方法的详细描述及选择依据 ; 仪器设备 分析条件 所用对照品如被测药物 代谢物 内标物的纯度 ) 及确证 ( 最低定量限 特异性 精密度 准确度 提取 17

18 回收率 标准曲线等 ) 14) 样本稳定性考察及测定方法的质量控制 15) 研究数据 (20% 受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图 各种生物样本实测数据 数据处理 统计方法及结果 药代动力学参数 药 时曲线 ) 16) 发生的不良事件的观察及分析 17) 其他 18) 结果分析与评价 ( 应包括不良反应观察 ) 19) 结论 20) 有关试验中特别情况的说明 21) 主要参考文献 22) 附件 ( ) 3 II/III 期临床试验的报告格式 1) 首篇 ( 包括组长单位及主要人员 参加单位及主要人员 ) 2) 引言 3) 试验目的 4) 试验管理 5) 试验设计 试验总体设计及方案的描述 对试验设计及对照组选择的考虑 数据质量保证 统计处理方案 18

19 试验进行中的修改和期中分析 6) 适应症范围及确定依据 7) 受试者选择 诊断标准及确定依据 入选标准 排除标准 剔除标准 样本量及确定依据 8) 分组方法 9) 受试药物 名称 剂型 来源 批号 规格 有效期 保存条件 10) 对照药物 名称 剂型 来源 批号 19

20 规格 有效期 保存条件 11) 给药方案及确定依据 12) 试验步骤 13) 主要和次要观察指标与观察时间 症状与体征 实验室检查 特殊检查 14) 安全性观察指标 15) 疗效评定标准 16) 试验结果 实际病例数及分配 脱落及剔除病例数及分析 受试者基本情况分析 ( 受试者的处理 试验方案的偏离 ) 及可比性分析 依从性分析 主要观察指标结果及分析 疗效分析 安全性分析 17) 试验结论 18) 有关试验中特别情况的说明 19) 各参加单位的临床分中心小结 20

21 20) 主要参考文献目录 21) 附件 ( ) 4. 生物利用度比较试验的报告格式 ( 参考生物利用度指导原则 ) 1) 首篇 ( 包括试验单位及主要人员 ) 2) 引言 3) 试验目的 4) 试验管理 5) 试验设计 试验总体设计及方案的描述 对试验设计及对照药选择的考虑 数据质量保证 试验进行中的修改和分析 6) 受试者选择 入选标准 年龄 性别 体重 身体状况和体格检查 排除标准 例数 7) 受试药物 21

22 名称 剂型 来源 批号 规格 有效期 保存条件 8) 参比药物 名称 剂型 来源 批号 规格 有效期 保存条件 9) 给药途径及确定依据 10) 剂量及确定依据 11) 试验方法 12) 对受试者的要求 13) 生物样本采集 样本名称 采集时间 22

23 处置方法 14) 生物样本的药物测定 测定方法 ( 仪器 试剂 ) 及确证 ( 最低定量限 特异性 精密度 准确度 回收率 标准曲线等 ) 样本稳定性考察 测定方法的质量控制 15) 研究结果数据 20% 受试者的样品色谱图及随行质控样品色谱图 血药浓度 时间曲线 ( 个体与平均 ) 实测数据 数据处理 统计方法和结果 药代动力学参数 16) 生物等效性评价 17) 发生的不良事件的观察及分析 18) 有关试验中特别情况的说明 19) 主要参考文献 20) 附件 ( ) ( 三 ) 附件 1 伦理委员会批准件 2 向受试者介绍的研究信息及受试者的知情同意书样本 3 临床研究单位情况及资格, 主要研究人员的姓名 单位 资格 在研究中的职位及其简历 23

24 4 临床试验研究方案 方案的修改内容及伦理委员会对修改内容的批准件 5 病例报告表 (CRF) 样本 6 总随机表 7 试验用药品检验报告书及试制记录 ( 征求意见, 特别是安慰剂是否要 ) 8 阳性对照药的说明书, 受试药品 ( 如为已上市药品 ) 的说明书 9 试验药物包括多个批号时, 每个受试者使用的药物批号登记表 10 20% 受试者样品测试的色谱图复印件, 包括相应分析批的标准曲线和 QC 样品的色谱图复印件 受试者个体的药 时曲线 11 严重不良事件及主要研究者认为需要报告的重要不良事件的病例报告 12 统计分析报告 13 临床研究主要参考文献的复印件 ( 四 ) 样表 1 研究报告封面标题样本研究名称 : 研究编号 : 受试药物通用名 : 药品注册申请人 : ( 盖章 ) 24

25 研究开始日期 : 研究完成日期 : 主要研究者 : ( 签名 ) 研究单位 : ( 盖章 ) 申报单位联系人 : 联系方式 ( 电话 通信地址): 报告日期 : 原始资料保存地点 : 2 研究报告摘要样表药品注册申请人研究药物名称研究名称 : 研究人员 : 该研究的发表论文 ( 参考文献 ) 目录 : 研究时间 : 开始时间 结束时间 研究目的 : 研究方法 : 受试者数 ( 计划的和分析的 ): 入选及剔除标准 : 受试药物的规格 批号 用法用量 : 对照药物的规格 批号 用法用量 : 评价标准疗效指标 ( 主要和次要的 ): 安全性指标 : 25

26 判断标准 : 统计方法 : 结果和结论有效性结果 : 安全性结果 : 结论 : 报告日期 : 26

27 三 名词解释 偏倚 (Bias): 与设计 操作 分析和评价临床试验结果有关的任何系统因素导致的效应的估计值偏离其真值, 属于系统误差, 由临床试验的执行不正确所导致的偏倚称为操作偏倚, 其他偏倚还有统计学偏倚等 双模拟 (Double-Dummy): 在临床研究中, 当两种处理 ( 如药物的剂型 给药方法等 ) 不能做到相同时, 仍使试验保持双盲的一种技术 即为试验药与对照药各准备一种安慰剂, 以达到试验组与对照组在用药的外观与给药方法上的一致 期中分析 (Interim Analysis): 在正式结束试验之前在任何时期为了比较效果或安全性的任何分析 多中心试验 (Multicentre Trial): 按同一试验方案在多个地点进行的临床试验 因而, 由多个研究者进行 意向性治疗原则 (Intention To Treat Principle): 以想要治疗病人 ( 即计划好的治疗进程 ) 为基础进行评价的处理策略, 而不是基于实际给予的治疗 这一原则认为, 治疗方案的效果最好是基于治疗病人的意向而不是实际给予病人的处理来判断 其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访 评价和分析, 无论他们是否依从计划的处理过程 全分析集 (Full Analysis Set): 尽可能按意向性治疗原则的理想的 病例集, 由所有随机化的受试者中排除了最少和不合理的病例而得 27

28 到 符合方案集 (Per Protocol Set): 又称有效病例 有效样本 可评价病例样本 由充分依从于试验方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现治疗效果的病例子集所产生的数据集 依从性包括以下一些考虑, 如接受治疗, 主要指标可以测定以及没有对试验方案大的违反等 替代指标 (Surrogate variable): 是指在直接测定临床效果不可能或不实际时, 用于间接反映临床效果的观察指标 重要不良事件 (Significant Adverse Event): 指的是除严重不良事件外, 发生的任何导致采用针对性医疗措施 ( 如停药 降低剂量和对症治疗 ) 的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常 严重不良事件 (Severe Adverse Event): 指在任何剂量时发生的不可预见的以下临床事件 : 死亡 ; 危及生命 ; 需要住院治疗或延长目前的住院治疗时间 ; 导致持续的或显著的功能丧失, 或导致先天性畸形或出生缺陷 28

29 四 参考文献 1.FDA:Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application(1988 年 7 月 ) 2.ICH-E3: Structure and Content of Clinical Study Reports (1995 年 ) 3. 欧盟 EMEA: Day 70 Critical Assessment Report (2002 年 3 月 ) 4.SFDA: 形式审查要点 (2003 年 ) 29

30 五 起草说明 许多发达国家的药品注册管理部门都制定了统一格式和内容要 求的指导原则, 如 FDA 的 Guideline for the Format and Content of the Clinical and Statistical Sections of an Application(1988 年 7 月 ),EMEA 的 Day 70 Critical Assessment Report(2002 年 3 月 ) 等, 目前欧盟 美 国和日本的临床研究报告主要以 ICH-E3: Structure and Content of Clinical Study Reports (1995 年 ) 为规范进行要求 我国目前尚无规范统一的报告结构要求及其内容说明的指导原 则, 长期以来形式上以总报告和分报告的方式, 没有体现药品临床研 究的自然思路, 临床研究中, 由于各个临床研究单位间对药品注册和 GCP 规范意义的理解和认识不同, 总结报告的差别较大, 出现有些必 要的数据, 分析和讨论缺如或流于简单, 省略必要的过程说明和关键 操作细节, 疗效和安全性指标选择不当的情况皆不少见, 导致临床研 究报告水平参差不齐, 所提供的可评价信息不完全, 难以正确判断和 评价受试药物的有效性和安全性, 从而延长了审评时间 ; 此外, 有些 研究单位由于对审评要求的不了解, 造成了有些重要信息遗漏从而无 法补救的情况也时有发生, 最终造成申报单位巨大的资源和财富的损 失 [1] 比较国外的几篇指导原则,FDA 的形成时间较早, 而且目前业 已接受 ICH 的指导原则 [2] [3],EMEA 的 D70 指导原则主要是针对审评报告, 故我们在起草本指导原则时以 ICH 为主要参考文献, 其他作为辅助 30

31 鉴于国内医药研发水平有限, 临床研究水平包括人员素质和国外发达国家尚存在着较大差距, 这种国情的差异决定我们不能全盘照搬发达国家的相应指导原则, 而必须挖掘国外指导原则背后的科学依据, 并在此基础上制定符合中国现实国情的临床研究报告结构和内容的指导原则, 同时借此引导和规范国内研究单位以符合药品研究自然过程的思路去考虑临床研究的问题, 而不是以简单的做作业方式机械地执行指导原则 基于以上的考虑, 本指导原则的初稿拟定后, 经过药审中心的内部核定, 于 2003 年 11 月 2-3 日在江苏泰州召开了由申报单位 审评专家 地方药监局代表和药审中心指导原则起草小组四方组成的课题研究组会议, 对初稿进行了深入的讨论, 对初稿的内容和结构进行了修订 补充和完善, 从而形成目前的第二稿 为使临床研究报告层次清晰, 在结构编排上, 我们引入 首篇 的要求, 使已完成的临床试验的基本信息能够一目了然地表示, 并将有关原始数据和表格包括统计分析报告以附件列于文尾编排, 以避免重要信息的遗漏, 同时也便于审评人员对数据进行核实和重新分析 需要说明的是, 当前我国的临床研究中, 对进口药和仿制药品的临床研究为验证性的研究, 而且此类研究所占的比例较大, 严格而言, 此类研究的目的不完全等同于创新药品的 II/III 期临床试验, 但考虑到临床研究报告的内容二者相差不大, 因此起草过程中, 经过讨论我们认为对此类研究的报告格式和内容可以按 II/III 期临床试验的格式和内容来要求, 并在此特别说明, 以免产生误解和困惑 对于临床药 31

32 代动力学和生物利用度比较试验, 其具体技术要求请参考相关指导原则, 对其研究报告的格式和内容的要求我们也参考其相应的技术指导原则, 并保持一致 此外, 临床研究报告的格式上我们主要参考 SFDA 的 形式审查要点 ( 征求意见稿 ) [4], 但并没有完全照搬, 因为形式审查的格式尚未定稿, 而且形式审查的格式原则上需依据本指导原则而定 在有效性评价中, 明确提出应包括按 ITT 原则进行的全分析集 (FAS) 分析和符合方案集 (PPS) 分析, 这一要求也符合国际上的通用观念 因为二种分析从不同的角度反映药物作用的效应情况, 符合方案集是一种较为理想的情况, 而全分析集包括了失访的 退出的或依从性不好的受试者, 则是更加接近药物以后实际应用的情况 在确证性试验对药物的有效性评价时, 当以上两种数据集的分析结论一致时, 可以增强试验结果的可信性 当不一致时, 对其差异应进行清楚的讨论和解释 如果从符合方案集中排除受试者的比例太大, 则对试验的总的有效性会产生疑问 全分析集分析的方法是保守的, 但可能更实际地反映以后现实应用的情况, 而应用符合方案集分析可以显示试验药物按理想的假设情况使用的效果, 但却可能夸大该药的实际应用的疗效 关于多中心研究中的分中心小结, 讨论中有人认为既然可以不进行统计学的假设检验, 可以不必提供 但该部分内容对于准确把握临床试验的操作过程, 实验方案的执行情况是很重要的信息来源, 通过分中心小结, 可以考察各分中心间的差异和不同, 对正确评价总结报 32

33 告中的结论有着重要意义 一般来说, 各分中心的样本量较少, 不足以进行假设检验, 但如样本量足够, 仍应进行假设检验 安全性评价的内容中, 我们采纳了 ICH-E3 中定义的重要不良事件的概念, 即除严重不良事件外, 发生的任何导致采用针对性医疗措施 ( 如停药 降低剂量和对症治疗 ) 的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常 讨论中有人提出这样的定义操作起来有一定的难度, 而且主要研究者对概念的接受和理解尚存在差异, 为此在报告中, 略作修订, 改成 主要研究者认为需要报告的重要不良事件 同样在安全性的评价中, 关于 Exposure 一词, 也存在不同的意见, 在流行病学和毒理学中, 多译成 暴露, 指危险因素或有害物质的接触过程, 但临床研究者对该词的理解可能存在困难, 因此在文中我们采取了折中的做法, 以 用药 / 暴露 (Exposure) 表示 最后, 将尚存在争议的两点在此提出来, 希望能征求更广泛的意见和建议 : 第一,I 期耐受性试验的格式中 8) 给药途径 中需不需要提供 给药途径确定依据 第二, 附件 7 试验用药品检验报告书及试制记录, 如为安慰剂时是否要求提供检验报告 33

34 六 著者 化学药物临床研究报告的结构与内容技术指导原则 课题研究组 34