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封解
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1 辐照血进展周静宇

2 主要内容辐照血概述国内对辐照血的研究英国标准化委员会辐照血液使用指南介绍

3 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 1965 年,Hathaway 报道了 2 例先天性免疫缺陷患儿, 在输血后数周内出现消瘦转氨酶升高发热皮疹腹泻, 并最终死亡这就是关于输血相关移植物抗宿主病 (TA-GVHD) 的最早记录后来这类报道日益增多据美国国立癌症研究所报道, 强烈化疗及放疗患者所引起 TA-GVHD 的发生率可达 15~20% 左右, 死亡率达 90% 以上它是输血最严重的并发症之一 TA-GVHD 几乎是致命性的, 但它是可以预防的血液辐照正是目前的最佳选择

4 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 1 辐照血概念辐照血主要是指经过一定剂量的放射线 (γ 射线 x 射线 ) 照射处理后输给患者的全血或成分血血液辐照的目的是预防输血后移植物抗宿主病 (PT- GVHD) 2 输血后移植物抗宿主病 PT-GVHD 是输血最严重的并发症之一起病突然, 不易诊断, 进展迅速, 疗效较差, 死亡率高 (90~100%) 目前血液制剂在临床上应用非常广泛, 因此, 有效保护易感人群, 积极防治 PT-GVHD, 对推进输血医学健康发展意义重大

5 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 3 PT-GVHD 发生率 : (1) 一般受血者 :0.01%~0.1%( 日本 1/874; 美国 1/7174; 加拿大 1/1664; 德国 1/3144) (2) 恶性淋巴瘤病人 :0.1%~2.0% (3) 强化疗后 :15%~20%( 美国国家癌症研究所 1995 年报告 ) (4) 成人心脏手术病人 :0.28%(4/1439)( 日本 Nagoya 大学 ) (5) 放化疗免疫功能低下血液病患者中 :2%(4/200)( 北京大学人民医院, 临床血液学杂志 2000,13: )

6 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 4 PT-GVHD 的发病机制 (1) 主要是受血者先天性或继发性细胞免疫功能低下或受损, 没有能力清除输入体内血液中的具有免疫活性的淋巴细胞, 从而使其在体内殖活增殖殖活的细胞将受者的组织器官识别为非己物质, 并作为靶标进行免疫攻击和破坏 (2) 在 HLA 单倍型的特殊组合 ( 供血者 a/a, 受血者 a/b) 情况下, 即使免疫功能健全的病人也有可能发生 PT-GVHD: 即当 HLA 纯合子输血给杂合子时, 即便是免疫功能正常的人, 受者的免疫系统也有可能不能识别供者的淋巴细胞为非己细胞, 而导致外来淋巴细胞在体内的种植, 产生对自体的免疫攻击

7 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 5 HLA 单倍型的纯合子输血给杂合子的几率 (1) 在无关供血者输血中 : 美国白人为 1/1.77 万 ~3.9 万德国为 1/6900~48500 日本为 1/311.6(0.32%) 可能发生 TA-GVHD 的例数 : 美国 : 每年有 1 千万人接受输血, 约有几百例可能发生 TA-GVHD 中国 : 人口众多, 每年可能发生 TA-GVHD 更多 (2) 在一级亲属输血中 : 发生 TA-GVHD 的概率较无关供者高 8~30 倍

8 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 6 PT-GVHD 的主要临床特征 (1) 患者输血后 1~2 周出现发热反应斑丘疹样皮疹恶心呕吐腹泻等消化道紊乱以及肝炎等症状 (2) 有 66% 的患者出现由骨髓增生不良引起的全血细胞减少 (3) 患者的整个病程常常是逐渐耗竭直至死亡, 且 99% 死于感染

9 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 7 PT-GVHD 的预防 ⑴ 严格控制输血适应证 ⑵ 过滤去除活性细胞 ⑶ 对组织相容性复合体抗原进行修饰 ⑷ 血液辐照目前认为输血前对血制品进行照射, 是预防 PT-GVHD 惟一有效的方法其机制是 : 淋巴细胞对 γ 或 X 射线敏感, 通过适当剂量的 γ 或 X 射线照射, 可使免疫活性淋巴细胞灭活, 丧失增殖能力而对红细胞血小板的功能及凝血因子活性影响不大

10 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 8 辐照血的适应证 8.1 美国血库联合会标准委员会于 1996 年制定的 AABB 技术手册 ( 第 14 版 ) 中, 规定接受辐照血的标准 : (1) 胎儿子宫内输血 ; (2) 有选择性的免疫功能不全或免疫损害的受血者 ; (3) 献血者与受血者有血缘关系 ; (4) 受血者曾接受过骨髓移植或外周血干细胞移植 ; (5)HLA 配合或血小板配合的血小板受血者

11 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 8.2 日本输血学会红十字会的血液辐照准则 (1999 年 ): (1) 心血管外科手术 ; (2) 癌切除外科手术 ; (3) 先天性免疫缺陷 ; (4) 造血干细胞移植 ; (5) 胎儿输血 ; (6) 新生儿输血 ; (7) 因接受脏器移植免疫系统功能低下 ; (8) 老人输血 ; (9) 大出血严重外伤

12 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 9 需要辐照的血液成分由于输血后 GVHD 是由免疫活性的淋巴细胞引起的, 所以凡是含有活的淋巴细胞的所有血液制剂都需要辐照, 除新鲜冰冻血浆外, 全血各种红细胞制剂及浓缩血小板单采血小板, 都需要进行辐照处理, 以灭活淋巴细胞

13 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 10 辐照血国内外研究及应用情况 10.1 辐照剂量 : 美国 AABB 规定辐照仪中心位置照射剂量为 25Gy, 辐照场中最小照射剂量不低于 15Gy; 日本 JSBT 要求照射剂量在 15~50 Gy 范围内, 具体剂量根据血液制品不同而有所区别 ; 欧洲学术委员会制定的照射剂量为 25~40Gy 10.2 推广应用情况 : 美国 1996 年前已开始推广辐照血, 约 10% 的血液经照射后使用日本自 1998 年起全面推广, 目前 95% 以上的血液进行照射在一般输血中, 只要供者与受者有血缘关系的情况, 以及存在免疫缺陷或免疫抑制的病人, 在国外辐照血已经作为常规输注我国起步较晚, 近些年已日益受到重视, 卫生部已在 2000 年新修订的血站基本标准中将血液辐照仪列为中心血站的必须设备目前已有不少血站购买血液辐照仪, 开展辐照血服务在接受骨髓移植和造血干细胞移植的病人中, 国内辐照血也已经作为常规使用但总体来说, 我国还未引起足够重视, 主要表现在 : 临床对 TA-GVHD 缺乏了解和足够的重视 ; 尚需进行更多的辐照效果及对其他细胞损伤的实验室研究

14 辐照血 ( 血液辐照 ) 概述 11 辐照血的应用前景日本由于人群 HLA 的相似性,95% 以上的血液经过辐照处理, 美国则是在高危人群中应用辐照血, 占临床用血的 10% 我国的情况与美国类似, 也应在高危人群中积极推广应用辐照血预期最大辐照血应用量 :2015 年全国全血采集约为 2210 万单位, 如果按 10% 计算, 我国辐照血用量大约为 200 万单位左右

15 国内科研情况上海交通大学附属第六人民医院 : 60 Co 辐照血红细胞功能研究上海市卫生局科技发展基金结论 : 在一定照射剂量范围内, 不影响红细胞 CR1 分子基因表达 ; 随着照射剂量逐渐增大, 离体全血红细胞 CR1 分子数目逐渐升高且呈正相关宁波市中心血站 :γ- 射线辐照对红细胞超微结构的影响宁波市医学科研项目结论 (1) 25 Gy 137Cs 辐照红细胞, 既能有效地抑制淋巴细胞活化增殖, 其它细胞成分的损伤也较小 (2) 对 TA-GVHD 高风险病人, 能有效地防止 TA-GVHD 的发生

16 国内科研情况卫生行业科研专项子项目课题输血安全相关技术与标准研究课题 :25 Gy 60 Co 辐照对不同保存时间的机采血小板理化性质和凝血功能的影响结论 : 60 Co γ 射线辐照不会损伤保存过程中血小板的理化性质和凝血功能, 但为保证最好的疗效, 建议不论是普通血小板制品还是辐照血小板制品, 均应尽早输用河南省科技发展计划项目 -- 肿瘤临床手工辐照血小板的应用研究结论 : 临床疗效观察, 患者输后有明显症状改善者, 辐照组和非辐照组分别为 71% 和 65%; 单采血小板和手工组分别为 68% 和 63% 结论: 手工辐照血小板可用于缓解单采血小板供给不足情况下的患者输注

17 国内科研情况 -- 温州市科技计划项目 -- 血液病患者辐照血小板输注效果调查分析结论 : 采用常规剂量 X 射线对血小板进行辐照处理不会影响血小板输注效果 -- 上海市卢湾区课题 -- 输注辐照血小板后血液病患者免疫参数变化的临床观察结论 : 输注 γ 辐照机采血小板可以在一定程度上减轻患者的体液免疫反应, 提高输注效率 - 北京血液中心系统研究了不同剂量辐照对淋巴细胞的杀伤效果不同剂量辐照对红细胞活性功能的影响以及对血小板活性功能的影响, 并研究了辐照血液制品在保存过程中红细胞血小板活性功能的变化等, 从而确定了适合我国的有效预防 TA-GVHD 的辐照最低剂量, 同时确定了血液制品经辐照处理后可保存的时间 ; 建立了辐照血制备工艺规程辐照血质量标准辐照血管理等规程

18 国内科研情况北京血液中心课题 -- 北京市科学技术三等奖研究结果 : ⑴ 辐照剂量 : 25Gy 剂量辐照可有效抑制淋巴细胞的增殖能力 ⑵ 辐照对血小板制品的影响及辐照血小板的保存时间 :50Gy 剂量辐照对血小板的聚集释放功能及低渗休克反应恢复率均无显著影响 ⑶ 辐照对红细胞制品的影响及辐照红细胞制品的保存时间 :45Gy 剂量辐照对红细胞活性 (ATP 含量 ) 携氧功能(2.3-DPG 含量 ) 无显著影响,pH 和血浆游离 Hb 含量均与不辐照组比较差异无显著性 ; 经 25Gy 35Gy 45Gy 辐照处理的红细胞制品最长可保存至 35 天 28 天 21 天 (4) 辐照红细胞制品的注意事项 : 值得注意的是, 辐照可使红细胞制品 K + 含量迅速升高, 游离 K + 在辐照后的 1 周内迅速升高, 明显高于不辐照组, 脆性试验也表明辐照各组红细胞抵抗低渗能力低于不辐照组, 表明辐照对红细胞膜有一定的损伤, 并显示出一定的剂量关系因此应注意较高 K + 的问题, 对不能耐受较高 K + 的新生儿早产儿肾功能不全患者及需要快速大量输血的患者等, 辐照后应立即输用, 不能用储存的辐照血

19 国内发表的相关论文 γ- 射线辐照浓缩血小板研究初探结论 : 辐照是一个慢性损伤的过程, 辐照后即刻对血小板的影响是轻微的, 随时间的延长, 在血小板保存期末 ( 第五天 )245GY 的辐照剂量对血小板的损伤有显著性的影响 25Gy γ 射线辐照对手工富集人血小板 CD62p 表达的影响结论 : γ 射线照射不影响血小板的数量和质量, 但手工血小板液态储存时间应尽可能缩短输注辐照血小板后血液病患者免疫参数变化的临床意义结论 : 在对血液病患者的免疫参数进行测量时, 循环免疫复合体补体免疫球蛋白可能引起血小板的输注无效, 利用 γ 辐照机来对患者的血小板进行辐照, 可以降低患者体内的体液免疫反应, 提升输注的效率

20 国内发表的相关论文输注辐照单采血小板治疗急性白血病患者的疗效观察结论 : 急性白血病患者血小板减少时, 输注血小板对急性白血病止血明显有效, 但多次输注和感染会影响治疗效果为了预防输血相关性移植物抗宿主病 (TA-GVHD) 发生, 可用辐照血小板替代未辐照血小板输注治疗辐照血液成分的临床应用研究结论 : 随着对 TA-GVHD 认识的进一步深入, 临床对辐照血液成分的重视程度加大, 辐照血液成分的使用量也不断增加

21 国内发表的相关论文 25 ~ 45Gy γ 射线辐照对红细胞制品质量的影响辐照对红细胞有一定的损伤, 损伤程度与剂量有一定的相关性, 但总体来说损伤不大, 对红细胞活性及功能的影响并不严重据此建议, G y 辐照的 CPDA- 全血分别可保存至 d, 但游离 K + 在辐照后的 1 周内迅速升高, 应注意较高 K + 的问题 137Cs γ 射线照射全血后对淋巴细胞 Fas FasL 及 Fas /FasL ( 跨膜糖蛋白 ) 表达的影响 137Cs γ 射线辐照可促使离体全血淋巴细胞凋亡, 辐照量增加细胞凋亡率呈线性增加, 可应用凋亡相关 Fas FasL 蛋白表达率作为判断离体全血淋巴细胞经 137Cs γ 射线辐照后是否灭活的参考指标

22 国内发表的相关论文 γ 射线照射红细胞超微结构的扫描和透射电镜观察结论 : 红细胞经 γ 射线照射处理后形态发生了变化, 正常红细胞减少, 异常形态的红细胞增多, 其中以棘形红细胞最多见, 且随辐照剂量的提高, 红细胞畸形率逐渐增高, 提示辐照红细胞超微结构变化存在明显的剂量效应国外学者报道健康人外周血双凹圆盘形红细胞约占 52.8% 本研究中辐照剂量在 45Gy 以下时, 红细胞正常率均在上述标准以上, 而 55Gy 辐照处理后畸形率为 58.45%, 与上述报道的数据接近, 表明 45Gy 以下为可接受的辐照剂量范围我国血站使用的辐照剂量一般为 25Gy, 结合本研究结果, 笔者认为该剂量对红细胞超微形态结构虽有一定的影响, 但是是安全的

23 国家相关法律法规 GB 全血及成分血质量要求定义 -- 辐照血液使用辐照强度为 25Gy~30Gy 的 γ 射线对血液制剂进行辐照, 使血液制剂中的 T 淋巴细胞失去活性所制成的成分血冰冻解冻去甘油红细胞和血浆成分不需要辐照处理, 红细胞成分应在全血采集后 14 天内完成辐照, 经辐照后的血液制剂, 其质量控制要求与原血液制剂的要求相同临床输血技术规范 2000 成分输血的临床应用没有提及

24 国家相关法律法规血站技术操作规程血液辐照辐照室应符合电离辐射防护与辐射源安全基本标准的要求按照辐照仪使用说明书设置辐照参数血液辐照最低剂量为 25 Gy, 血液任何位点的辐照剂量不宜超过 50 Gy 红细胞在采集后 14 天内可辐照, 辐照后可再储存 14 天血小板在保存期内均可辐照, 辐照后可保存至从采集算起的正常保存期限粒细胞宜在采集后尽快辐照, 辐照后宜尽快输注在辐照过程中应严格区分未辐照和已辐照血液的标识冰冻解冻去甘油红细胞和血浆不需辐照处理

25 辐照血液使用指南英国血液学标准委员会 2011

26 辐照血液使用指南辐照血液使用指南从输血相关移植物抗宿主病 (transfusion associated graftversus-hostdisease, TA-GVHD) 的监控与预防辐照血液的制备临床适应证和输注 4 个方面提出了 33 条推荐意见

27 辐照血液使用指南 TA-GVHD 概述 TA-GVHD 是输注含有淋巴细胞的血液成分所引发的一种罕见的致死性输血并发症, 常见于免疫功能受抑制的患者, 但也可能发生在免疫功能正常的患者, 尤其是所输注的血液成分是来自 HLA 半相合非亲缘供者或家庭成员时每次输血发生 TA-GVHD 风险的高低取决于血液成分中残留淋巴细胞的数量和活性受血者免疫系统对移植物的敏感性以及献血者和受血者之间免疫系统 (HLA) 的差异程度关于引发移植物抗宿主反应所需要输入淋巴细胞最低数量目前仍未知, 可能因不同的临床情况而异血细胞成分辐照是预防 TA-GVHD 的主要有效手段

28 辐照血液使用指南受血者组织相容性抗原与献血者存在差异时, 输注含有活性 T 淋巴细胞的血液成分后就有可能发生 TA-GVHD 除了具有与异基因干细胞移植所致 TA-GVHD 相同的皮肤肠道和肝脏的典型临床表现以外, TA-GVHD 的临床特征是重度骨髓发育不全, 死亡率高达 90% 以上当献血者和受血者具有相同的 HLA 单体型, 如家庭成员或单体型多样性比较有限的人群, 受血者发生 TA-GVHD 的风险就特别高日本人 TA-GVHD 的发病率是北美白人的 10 ~ 20 倍

29 辐照血液使用指南许多研究表明受血者中, TA-GVHD 发生与人类 HL A 单倍基因有密切关系一级亲属间 ( 父母与子女 ) 输血合并 TA-GVHD 的预测危险性较非亲属间输血, 在美国人群中高 21 倍, 德国人高 18 倍, 日本人则高 11 倍其机理可能是由于 HL A 杂合子的受血者接受了与其 HLA 单倍型基因完全相同的纯合子供血者血液后, 受血者的淋巴细胞识别供血者的淋巴细胞为自身细胞而不于排斥然而供血者的淋巴细胞则不能识别受血者淋巴细胞, 视为非自身细胞予以排斥由于诸原因导致免疫缺陷, 使受血者缺乏抗供血者的反应, 输血后受血者的 T 淋巴细胞不能识别供血者的淋巴细胞, 误认为是自身细胞而不予排斥, 但供血者的淋巴细胞可识别受血者的淋巴细胞, 认为是非自身细胞而予以排斥, 也就导致 T A-GVHD, 因此受血者缺乏抗供血者反应是导致 TA-GVHD 的主要原因

30 TA-GVHD 概述 TA-GVHD 的早期症状是患者在输血后 1 ~ 2 周出现发热斑丘疹腹泻和肝炎骨髓受累时出现严重骨髓造血功能障碍, 表现为全血细胞减少 TA-GVHD 诊断的主要依据是皮肤肠或肝脏活检发现献血者淋巴细胞采用聚合酶链反应 (PCR) 技术检测患者外周血, 或者采用短串联重复序列分析技术检测受血者标本 ( 外周血皮肤病变和非病变部位活检标本 ) 和相应献血者的外周血, 证实存在源于献血者的细胞

31 辐照血液使用的推荐意见辐照要求 : 剂量 :25 Gy ~ 50 Gy 辐照源 :γ 或 X 未使用的辐照血液可退回, 按照一般血液使用辐照血液有标识, 使用辐照敏感的仪器对单位血液实施监测, 监测记录永久保存

32 辐照血液使用的推荐意见需辐照的血液品种所有血细胞品种 : 红细胞白细胞和血小板 1 级或 2 级亲属捐献的血液 HLA 配型的血液辐照时间红细胞 : 采集后 14 d 内可辐照, 辐照后可再储存 14 d, 高钾血症风险较高的患者另有要求血小板 : 保存期内均可辐照, 辐照后可保存至正常保存期限

33 辐照血液使用的推荐意见胎儿 / 新生儿用血的辐照要求宫内输血的全部红细胞曾有宫内输血史, 或献血者为 1 级或 2 级亲属的新生儿换血使用的红细胞不存在输血延误风险的其他新生儿换血宫内输血和换血时宜选择采集后 5 d 以内 ( 含 5 d) 的血液做辐照, 并在辐照后 24 h 内输注早产儿和足月儿常规红细胞补充输注不必使用辐照红细胞, 除非有宫内输血史或献血者是 1 级或 2 级亲属同种免疫血小板减少症患儿宫内输注的血小板宜辐照, 随后从预产期 (40 周 ) 算起 6 个月内输注的红细胞和血小板均宜辐照, 其它早产儿和足月儿输注的血小板如果不是来自 1 级或 2 级亲属则无需辐照

34 辐照血液使用的推荐意见婴儿 / 幼儿用血的辐照要求严重的 T 淋巴细胞免疫缺陷综合征常见病毒感染 HIV 抗体阳性或艾滋病婴幼儿不必使用辐照血液心脏手术婴幼儿不必使用辐照血液

35 辐照血液使用的推荐意见应使用辐照血液的疾病异体造血干细胞移植受者从化放疗预处理开始就应使用辐照血液, 且持续至 TA- GVHD 预防性治疗停止为止 ; 如果患者存在 TA-GVHD 或需要继续给予免疫抑制治疗, 则一直使用辐照血液骨髓和外周造血干细胞捐献者在捐献前 7d 内或采集当日自体骨髓或外周造血干细胞移植患者从开始化放疗直至移植后 3 个月 ( 采用全身辐照预处理则为 6 个月 ) 采集自体骨髓或外周造血干细胞以供回输的患者在骨髓或外周造血干细胞采集前 7 d 和采集期间任何临床分期的霍奇金氏淋巴瘤患者接受抗胸腺细胞球蛋白和 / 或阿仑单抗免疫抑制治疗的再生障碍性贫血患者

36 辐照血液使用的推荐意见注意事项采用警示卡书面告知 TA-GVHD 高风险患者需要输注完善药房和疾病诊断服务的实验室及临床信息管理系统, 并对其与政策要求的符合性开展定期审核尽快建立特殊输血需求数据的记录与传输的国家标准化体系

37 TA-GVHD 的监控与预防 1 TA-GVHD 所有病例均宜上报英国输血严重不良反应监控系统 (SeriousHazardsofBloodTransfusion,SHOT) 所有幸免病例 ( 高风险患者输注未辐照血液但没有发生不良反应 ) 也宜全数上报自 1996 年建立以来, 英国 SHOT 共收到 13 例 TA-GVHD 死亡病例报告自从在英国全面使用储存前滤除白细胞血液以来仅报告 1 例, 从 2001 年起再也没有病例报告 1996 ~ 2008 年, SHOT 收到报告高风险患者输注非辐照血液共 405 例, 其中许多患者接受嘌呤类药物氟达拉滨治疗, 但没有 TA- GVHD 病例报告, 表明储存前滤除白细胞如果不能完全消除至少是大幅降低了 TA-GVHD 的风险

38 TA-GVHD 的监控与预防 2 使用经确认的辐照系统对血液做 γ 或 X 辐照是预防 TA-GVHD 的推荐方法 TA-GvHD 的主要预防方法是给血液做辐照以灭活淋巴细胞达到相应特定吸收剂量时, γ 射线和 X 射线对血液中的 T 淋巴细胞灭活能力相似 ; 但 γ 辐照仪价格昂贵, 且退役后难以处置, 在医院环境中使用高放射性核源可能存在安全风险由于放射源会衰变, 因此应做定期校准, 辐照时间也因此而需要逐步延长 X 射线血液辐照仪没有放射源, 仪价格低, 法规监管要求较低, 已经投放市场并在北美广泛使用数年, 英国输血服务机构正在引进已发表的资料表明, 经过 X 射线和 γ 射线照射的血液, 其红细胞通透性存在细微差别但没有临床意义英国输血服务机构联合专业咨询委员会委托开展的关于 X 辐照仪的进一步研究表明, γ 射线和 X 射线在血液辐照功效方面是等效的, 二者均适合临床安全使用

39 TA-GVHD 的监控与预防 3 血液辐照最低剂量宜为 25 Gy, 血液任何位点的辐照剂量不宜超过 50 采用敏感的有限稀释淋巴细胞反应试验所做的研究表明, 在血液中间平面部位辐照剂量达到 25 Gy, 就不发生混合淋巴细胞反应关于有效辐照剂量, 美国血库协会 (AABB) 建议辐照血液中心部位剂量为 25 Gy, 且其他部位不宜小于 15 Gy, 日本输血协会指南的推荐剂量与 AABB 相似, 英国推荐的最低剂量为 25Gy, 且辐照容器中血袋的任何部位不宜超过 50 Gy 为确保达到有效剂量分布要求, 应强制要求向提供支持服务的物理学者咨询

40 TA-GVHD 的监控与预防 4 高风险患者使用的红细胞血小板和粒细胞均宜辐照, 解冻去甘油红细胞新鲜冰冻血浆冷沉淀或血浆蛋白组分制品不必辐照在保存的红细胞中, 淋巴细胞活性至少可维持 3 周输注全血红细胞血小板和粒细胞后均可发生 TA-GVHD 解冻去甘油红细胞经过解冻洗涤后, 白细胞已被彻底清除, 因此输注该品种不会发生 TA-GVHD 输注冷沉淀新鲜冰冻血浆或血浆蛋白组分制品, 如凝血因子浓缩物白蛋白和静脉注射免疫球蛋白等, 不会发生 TA- GvHD

41 TA-GVHD 的监控与预防 5 即使患者免疫功能正常, 输注来自 1 级或 2 级亲属的血液均宜辐照

42 TA-GVHD 的监控与预防 6 即使患者免疫功能常, 输注经过 HLA 选择的血小板均宜辐照由于家庭成员具有共同的 HLA 单体型, 故输注家庭成员的血液发生 TA-GVHD 的风险最大输注家庭成员的红细胞粒细胞血小板和新鲜血浆均可发生 TA-GVHD, 来自 1 级和 2 级亲属的血液 TA-GVHD 的风险最高日本人群 HLA 单体型多样性比较有限, 因此输注来自于 HLA 同一单体型或 HLA 同型供者血液的几率较高, 已有数例 TA- GVHD 报告因存在同种免疫致使任意献血者血小板输注无效的患者, 当输注来自经过 HLA 选择的非家庭成员血小板时, 发生 TA-GVHD 的几率增加, 尤其是当血小板捐献者是受者 1 个 HLA 单体型的纯合子时 ( 血液类似于来自家庭成员内或基因多样性有限的种族人群 ) 土耳其最近报道了 1 例 TA-GVHD, 患者免疫功能正常, 所输注的血液来自非亲缘 HLA 纯合子供者 ; 随后又报道了 4 例免疫功能正常患者发生 TA-GVHD, 输注的血液来自亲属且未经辐照输注来自 HLA 选择的非纯合子献血者捐献的血小板发生 TA-GVHD 的风险尚未确定然而, 许多输血中心专门为血小板输注无效的患者准备了纯合子献血者, 因此从实际出发, 更稳妥的推荐是对所有 HLA 选择性血小板做辐照, 此举可避免一些血小板不匹配的风险

43 辐照血液的制备 1 在红细胞采集后 14d 内可辐照, 辐照后可再储存 14 d 在给高钾血症所致风险特别大的患者输血时, 如宫内输血或新生儿换血, 宜输注辐照后 24 h 内的红细胞或经过洗涤的辐照红细胞说明 : 血液辐照从属于血液制备过程责任部门应遵从欧盟生产质量管理规范的相关规定红细胞在采集后 14 d 内可辐照, 辐照后至少可再储存 14 d 而其活性没有明显丧失红细胞经过 γ 辐照后, 输血后红细胞回收率尽管仍 >75% 的最低标准, 但将随着保存期的延长而降低红细胞经过 γ 和 X 辐照后, 细胞内钾离子漏出加快, 使细胞外钾离子水平增高, 但以标准流速输血补充血液时, 即使在早产儿也不会发生高钾血症的风险在快速大量输血如新生儿换血或宫内输血时, 细胞外钾离子过高可能具有临床重要性不必常规去除红细胞上清并做洗涤如果对辐照红细胞加以洗涤, 宜在洗涤后 3 ~ 4 h 之内输注辐照红细胞在储存过程中, 游离血红蛋白水平将增高, 但将保持在可接受范围内辐照对红细胞的 ph 值葡萄糖消耗 ATP 或 2, 3-DPG 水平的影响没有临床意义

44 辐照血液的制备 2 血小板在保存期内均可辐照, 辐照后可保存至从采集算起的正常保存期限说明 : 尚无证据表明血小板经过 <50Gy γ 照射后, 其临床止血功能受到明显影响

45 辐照血液的制备 3 血液辐照未被原定受血者使用时可安全退回, 供无需使用辐照血液的受血者输注, 但应注意保存期已缩短辐照对血液成分的可能损害有 : 1) 辐照引起细胞恶性变化, 血液成分所接受的辐照剂量率 [Gy/min] 很高, 已超过致死剂量, 细胞已经彻底死亡, 不可能发生转化 ; 2) 潜伏病毒激活, γ 照射可激活潜伏病毒, 因此在理论上可导致受血者罹患输血传播感染, 但目前尚未有病例报告, 而且血液辐照所采用的辐照剂量已显著超过诱导病毒激活的剂量 ; 3) 增塑剂漏出, 对于输注大量辐照血液的受血者, 尤其是新生儿, 血袋增塑剂漏出具有理论风险应对可能用于血袋生产的许多新型塑料和增塑剂做辐照效应的评估和监测

46 辐照血液的制备 4 辐照血液宜有专门标识, 如使用经批准的条形码标签宜使用辐照敏感器械对每单位血液的辐照状态实施监测, 宜以人工或计算机方式永久记录监测结果 1) 标签和记录要求辐照血液应以经批准的标签粘贴牢固, 标签宜耐久, 宜包括辐照日期和已经缩短的保存期限宜使用经批准的条形码标签 2) 应确保血液受到适宜的辐照对辐照敏感从未辐照变成已辐照的标签已有商品化供应应将变成已辐照所需剂量印制在标签上推荐每袋辐照血液都使用辐照敏感型标签也可使用热释光剂量仪对辐照血液实施批控制辐照敏感型标签的使用不可代替定期对辐照剂量进行精确计量 3) 血液辐照记录应包括辐照批次的详细信息献血条码血液成分类型辐照地点辐照时间及操作人员, 记录应永久保存

47 辐照血的临床输注一儿科 1 宫内输血和换血 1 宫内输血宜使用血液辐照 2 如果先前接受过宫内输血, 或者献血者为 1 级或 2 级亲属, 新生儿换血宜使用辐照血液 3 如果不存在输血延误的风险, 其他新生儿换血时宜使用辐照血液 4 宫内输血和换血时, 宜选择采集后 5 d ( 含 5 d) 的血液做辐照, 宜在辐照后 24 h 内输注

48 辐照血的临床输注说明 : 新生儿特别是早产儿由于生理性免疫功能低下, 发生 TA-GVHD 的风险较高在换血后 6 ~ 8 周的新生儿血循环中仍可存在献血者淋巴细胞, 2 ~ 4 年前因患新生儿或胎儿溶血症接受宫内输血治疗而目前健康的小儿仍可检出异体细胞免疫功能正常小儿 TA-GVHD 病例报告中的大多数患儿具有宫内输血和换血病史, 提示存在输血诱导的免疫耐受或免疫抑制宫内输血和换血的几种情形 :1) 单纯宫内输血, 尽管几乎没有单纯宫内输注非亲缘血液后发生 TA-GVHD 的病例报告, 但发育非常不成熟的胎儿需要输注大量新鲜血液时, 还是推荐使用辐照血液 ;2) 宫内输血加换血, 尽管报告病例很少, 但已发表的证据支持宫内输血加换血时使用辐照血液的谨慎策略 ;3) 单纯换血, 早产儿和足月儿单纯换血后发生 TA-GVHD 的报告病例很少综合评估现有证据后认为, 早产儿和足月儿换血使用辐照血液是谨慎的, 但不是强制性的, 应同时评估 TA-GVHD 和输血延误 ( 因等待血液辐照的所需时间所致 ) 这 2 方面的风险, 做出是否输注辐照血液的决定

49 辐照血的临床输注 2 足月儿和早产儿红细胞补充输血早产儿和足月儿常规红细胞补充输注不必使用辐照红细胞, 但有 2 种情况宜输注辐照红细胞 :1) 有宫内输血史, 从预产期 (40 周 ) 算起 6 个月以内的输血 ;2) 献血者是 1 级或 2 级亲属 : 说明 :1 早产儿虽常多次输血, 但 TA-GVHD 报告病例却很少 ; 2 随着妊娠周数的增加, 输血对免疫耐受性的诱导能力呈下降趋势足月或近足月婴儿似乎具备对输入细胞产生适当反应的能力即使在采用体外膜氧合而需要多次输血的患儿, 也只有 1 例 TA-GVHD 报告, 表明足月儿不是特别易患 TA-GVHD

50 辐照血的临床输注 3 胎儿和婴儿血小板输血同种免疫血小板减少症患儿宫内输注的血小板宜辐照, 随后从预产期 (40 周 ) 算起 6 个月内输注的红细胞和血小板均宜辐照其他早产或足月儿输注的血小板如果不是来自 1 级或 2 级亲属则无需辐照说明 : 目前尚无单纯输注血小板发生 TA-GVHD 的报告病例, 但由于血小板可能含有少量残留淋巴细胞, 因此有关使用辐照红细胞的推荐也同样适用于血小板有 2 种情况宜输注辐照血小板 :1 同种免疫血小板减少症患儿宫内输注血小板 ; 2 有宫内输注红细胞或者血小板病史, 从预产期 (40 周 ) 算起 6 个月内输注血小板

51 辐照血的临床输注 4 粒细胞输血任何年龄的受血者输注的粒细胞均宜辐照, 且辐照后宜尽快输注说明 : 虽然至今尚无肯定是由粒细胞输注引起 TA- GVHD 的病例报告, 但由于粒细胞血液成分残留有大量淋巴细胞, 而且是非常新鲜时就应输注, 因此儿童和成人输注的粒细胞均宜辐照

52 辐照血的临床输注 5 婴幼儿先天性免疫缺陷严重的 T 淋巴细胞免疫缺陷综合征患儿宜使用辐照血液一旦诊断疑似免疫缺陷, 不要等待进一步确诊就宜使用辐照血液遇有不确定时宜向临床免疫学专家咨询说明 : 在以 T 淋巴细胞缺失或 T 细胞功能严重缺陷为特征的重度原发性 T 淋巴细胞免疫缺陷的小儿, 有发生 TA-GVHD 的病例报告新生儿免疫缺陷综合征的临床表现, 如心脏疾病低钙血症血小板减少症湿疹等, 可能与免疫缺陷无关, 因此对出生 6 个月以内患有反复或顽固性呼吸道或胃肠道感染的婴儿, 应高度怀疑此病迄今尚无单独体液免疫缺陷患者 TA-GVHD 的报告

53 辐照血的临床输注 6 儿童获得性免疫缺陷状态常见病毒感染 HIV 抗体阳性或艾滋病婴幼儿无需常规使用辐照血液但应继续对这一推荐做评估 ;HIV 抗体阳性或艾滋病成人无需常规使用辐照血液说明 : 儿童常见病毒感染结核病麻风病自身免疫病营养不良和烧伤等, 虽可出现 T 细胞功能短暂性缺陷, 但未曾有 TA- GVHD 病例报告, 因此不推荐使用辐照血液尽管 HIV 感染者存在 T 细胞严重缺陷, 但至今没有儿童和成人 HIV 感染者发生 TA-GVHD 的病例报告

54 辐照血的临床输注 7 新生儿和婴儿心脏手术心脏外科手术婴儿无需使用辐照红细胞或血小板, 除非有临床或实验室证据表明同时存在 T 淋巴细胞免疫缺陷综合征说明 : 免疫功能正常新生儿做体外循环手术时发生 TA-GVHD 的报告很少, 应高度怀疑 TA-GVHD 病例同时存在心脏缺陷和免疫缺陷疑似同时存在心脏缺陷和免疫缺陷时, 应使用辐照血液直至确诊如果确诊为具有 T 细胞免疫严重缺陷的免疫缺陷综合征, 如先天性胸腺发育不全或 CHARGE 综合征 ( 心脏生殖器耳异常综合征 ) 则应使用辐照血液先天性胸腺发育不全相关的心脏择期手术 ( 主动脉弓畸形肺动脉狭窄 ) 或疑似先天性胸腺发育不全所致畸形的成人患者宜使用辐照血液, 因为无法确定罹患 TA-GVHD 的风险

55 辐照血的临床输注二儿童和成人急性白血病与骨髓或外周造血干细胞移植 1 急性白血病患者急性白血病成人或小儿患者不必使用辐照红细胞或血小板, 除非是选用经过 HLA 配型的血小板或者血液来自 1 级或 2 级亲属说明 : 仅接受强化化放疗而未行造血干细胞移植术的患者发生 TA- GVHD 的病例报告很少, 自 1988 年以来仅 1 例急性髓性白血病 (AML) 成人发生 TA-GVHD 报告在儿童患者, 国际文献仅报道了 8 例急性淋巴细胞白血病 (ALL) 和 2 例急性骨髓性白血病患儿发生 TA-GVHD 根据英国成人和小儿白血病调查, 所有医疗中心均没有为未做骨髓或外周造血干细胞移植的急性白血病患者常规使用辐照血液, 且至今没有 TA-GVHD 的病例报告

56 辐照血的临床输注 2 异体骨髓或外周造血细胞移植 1 异体造血干细胞移植受者从化放疗预处理开始就应使用辐照血液 2 患者只要继续接受 GVHD 预防性治疗就宜继续使用辐照血液, 一般直至移植后 6 个月或淋巴细胞计数 >1 10 /L 如果患者存在慢性 GVHD 或需要继续给予免疫抑制治疗, 则宜一直使用辐照血液 3 骨髓和外周造血干细胞捐献者在捐献前 7d 内或采集当日需要输注异体血液时宜使用辐照血液说明 : 在过去 30 年中一直习惯给异体造血干细胞移植受者输注辐照血液至今仍没有 A 级水平的证据可用于判断何时停止输注辐照血液才安全根据欧洲血液学院编著的欧洲骨髓移植手册 (2008 版 ), 推荐一直使用辐照血液至免疫抑制治疗停止为止 ( 大多数病例至少为 6 个月 ) 异体造血干细胞移植供者在捐献造血干细胞前 7 d 内需要输血时宜使用辐照血液由于慢性 GVHD 导致明显的免疫抑制, 因此慢性活动性 GVHD 患者宜使用辐照血液

57 辐照血的临床输注 3 自体骨髓或外周造血干细胞移植 1 采集自体骨髓或外周造血干细胞以供回输的患者在骨髓或外周造血干细胞采集前 7 d 和采集期间宜使用辐照血液, 以防止采集到可耐受冷冻保存的具有活性的异体 T 淋巴细胞 2 自体骨髓或外周造血干细胞移植患者从开始化放疗直至移植后 3 个月 ( 采用全身辐照预处理则为 6 个月 ) 宜使用辐照血液说明 : 实际上英国所有医疗中心目前对自体造血干细胞移植患者均使用辐照血液, 大多数都在骨髓或外周造血干细胞采集之前或采集期间使用目前没有证据表明辐照血液何时方可安全停用辐照血液宜继续使用直至移植物开始造血和类淋巴细胞重建 ( 单纯化疗预处理至少 3 个月, 全身辐照则应至少 6 个月 )

58 辐照血的临床输注三其它患者 1 淋巴瘤患者 1 任何临床分期的霍奇金氏淋巴瘤成人和儿童患者宜终生输注辐照红细胞和血小板说明 : 所有类型的淋巴组织增生性疾病均有 TA-GvHD 的病例报告, 但以霍奇金氏淋巴瘤患者最为常见罹患 TA-GvHD 的风险与治疗方法和疾病分期无关非霍奇金式淋巴瘤发生 TA-GvHD 的病例报告较少, 且大多数发生在高分化级别患者 2 用嘌呤类似物 ( 氟达拉滨克拉屈滨和脱氧助间型霉素 ) 治疗的患者均宜无限期使用辐照血液

59 辐照血的临床输注 3 尽管目前尚不清楚使用其他嘌呤拮抗剂, 如苯达莫司汀和氯法拉滨, 是否会导致淋巴细胞减少, 但考虑到这些药物的作用方式相似, 因此宜使用辐照血液采用阿仑单抗 ( 抗 -CD 52 ) 治疗后宜使用辐照血液目前不推荐在利妥西单抗 ( 抗 -CD 20 ) 治疗之后采用阿仑单抗治疗新的强免疫抑制药物及生物药物投入临床应用时, 需要定期对这些推荐进行评审

60 辐照血的临床输注说明嘌呤类似物氟达拉滨克拉屈滨 (CdA) 以及脱氧助间型霉素 (DCF) 可引起严重的淋巴细胞减少症, CD4 淋巴细胞数量很少, 这一情形可持续存在至治疗后数年已有一些关于用氟达拉滨及克拉曲滨治疗低分化 B 细胞恶性淋巴瘤后发生 TA- GvHD 的病例报告目前尚不清楚新一代嘌呤拮抗剂, 如苯达莫司汀及氯法拉滨使用是否会导致淋巴细胞减少在获得安全证据之前, 为谨慎起见, 推荐使用氯法拉滨及其他新的嘌呤类似物以及相关药物的患者输注辐照血液去淋巴细胞抗体疗法, 如阿仑单抗 ( 坎帕斯 : 抗 -CD 52 ) 与利妥西单抗 ( 美罗华 : 抗 -CD 20 ) 正开始应用于临床 1 项关于氟达拉滨 + 利妥西单抗诱导后加用阿仑单抗治疗慢性淋巴细胞白血病的临床 2 期研究, 报道了 1 例致死性 TA-GvHD 病例美国 FDA 最近修订了阿仑单抗的使用推荐, 其中包括除了病情急需立即输血以外均宜输注辐照血液目前认为利妥西单抗治疗时没有必要使用辐照血液

61 辐照血的临床输注 2 常见外科手术实体瘤 HIV 感染自身免疫病实体器官移植后的患者常规外科手术实体瘤 HIV 感染自身免疫病实体器官移植后的患者 ( 除非采用阿仑单抗 ( 抗 -CD 52 ) 预处理 ) 不必使用辐照血液应持续监控刚投入临床应用的新的化疗和免疫治疗药物的影响

62 辐照血的临床输注说明 :1) 常规外科手术有一些关于免疫功能正常患者做矫形手术胆囊切除术和其他常见手术后发生 TA-GvHD 的报告, 考虑到这些常见手术患者数量非常庞大, 可以认为这类患者发生 TA- GvHD 的风险极低 2) 实体瘤, 偶见一些实体瘤治疗后出现 TA-GvHD 的个例报告, 然而儿童及青壮年大剂量化疗的影响尚不清楚, 应予以监测 3) 实体器官移植 TA-GvHD 罕见于实体器官移植后, 而且可能是由于供者器官中的淋巴细胞所致不必使用辐照血液, 除非使用阿仑单抗预处理虽然在实体器官移植患者中尚未见与阿仑单抗使用有关的 TA-GvHD 的病例报告, 但考虑到在其他患者出现的与该药物使用相关的 TA-GvHD 风险, 谨慎的策略是使用辐照血液 4) 自身免疫病阿仑单抗刚被用于治疗多发性硬化以及风湿性关节炎等疾病 ; 虽然没有在这种情况下发生 TA-GvHD 的报告, 谨慎的策略是使用辐照血液 5) 获得性免疫缺陷, 尽管 HIV 感染者存在 T 细胞免疫缺陷, 但目前没有发生 TA-GvHD 的病例报告

63 辐照血的临床输注 3 再生障碍性贫血鉴于新近已由采用马抗人胸腺细胞球蛋白转向采用免疫抑制作用更强的兔抗人胸腺细胞球蛋白, 接受抗胸腺细胞球蛋白和 / 或阿仑单抗免疫抑制治疗的再生障碍性贫血患者宜使用辐照血液但无法对抗胸腺细胞球蛋白治疗后辐照血液宜继续使用多长时间提出确切建议

64 辐照血的临床输注说明 1) 动物实验数据显示, 异体骨髓移植前使用辐照红细胞及血小板可降低次要组织相容性抗原致敏风险和移植物排斥风险再生障碍性贫血国际专家委员会在再生障碍性贫血治疗共识 (2000 年版 ) 一文中推荐, 再生障碍性贫血患者等待移植阶段宜使用辐照血液尽管采用这一防范措施是欧洲和美国的习惯, 但尚无临床证据支持, 而且常规使用储存前去除白细胞的血液已明显降低再生障贫血患者产生异体免疫的风险 2) 马抗人胸腺细胞球蛋白已被免疫抑制作用更强的兔抗人胸腺细胞疫球蛋白所替代欧洲骨髓移植协会重再生障碍性贫血专业委员会最近对欧洲 12 所和美国 2 所医疗中心的调查发现, 其中的 12 所对于抗胸腺细胞球蛋白后患者无一例外地常规使用辐照血液, 关于辐照血液宜使用多久仍无共识 ; 该项调查确定 2 例 TA-GvHD, 1 例是已接受抗人胸腺细胞球蛋白治疗 20 年的重度再生障碍性贫血, 另 1 例是已接受抗人胸腺细胞球蛋白治疗 10 多年的肝脏移植受者

65 辐照血的临床输注 3) 在目前正在开展的阿仑单抗治疗再障碍性贫血的研究中, 患者使用辐照血液, 尽管发生 TA-GVHD 的风险尚未明了 4) 与 BCSH( 英国血液学标准委员会 )2009 年发布了再生障碍性贫血诊断与治疗指南的意见一致, 在获得明确证据之前, 推荐接受免疫抑制治疗的再生障碍性贫血患者使用辐照血液目前没有辐照血液使用时间长短的决定依据, 2009 年的指南推荐至少要持续使用到淋巴细胞计数 >10*10 9 /L

66 启示我国至今尚未建立输血不良反应的监控与报告机制, 目前也没有 TA-GVHD 发病率的准确数据, 根据一些研究报道, TA-GVHD 发病率可高达输血病例的 0.52%~ 2% 血液辐照仪十分昂贵, 目前仍有许多血站特别是中小规模的血站无力购置目前仍有一些临床医生不清楚如何使用辐照血液, 不知道可获得辐照血液, 而另一个极端是有些血站全部提供辐照血液, 造成辐照血液大量不必要使用在国家统一制定有关辐照血液制备保存和临床适应证的相关技术规范或标准之前, 建议以英国辐照血液使用指南作为参照, 指导辐照血液的制备保存和临床使用

67 附注 : 推荐强度的含义临床指南是临床人员做好患者管理的重要依据, 临床人员需深入学习, 透彻理解和娴熟应用在临床指南的学习与应用的过程中, 首先应准确理解其所采用的证据质量和推荐强度分级标准的含义各种指南所采用的证据质量和推荐强度分级标准各不相同, 但全球广泛接受的是 GRADE 系统, 该系统主要用于制定和阐述患者管理推荐强度分级, 采用 2 种描述方法 ( 符号描述法和数字 / 字母描述法 ) 表达证据质量和推荐强度, 多数临床指南采用数字 / 字母描述法, 数字表示推荐强度, 1 为强推荐, 2 为弱推荐, 字母 A B C D 分别表示高质量中等质量低质量和极低质量证据

68 附注 : 推荐强度的含义 1) 高质量 (A 级 ): 进一步研究也不可能改变该疗效评估结果的可信度 ; 2) 中等质量 (B 级 ): 进一步研究很可能影响该疗效评估结果的可信度, 且可能改变该评估结果 ; 3) 低质量 (C 级 ): 进一步研究极有可能影响该疗效评估结果的可信度, 且该评估结果很可能改变 ; 4) 极低质量 (D 级 ): 任何疗效评估结果都很不确定

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学

2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注病理学与病理生理学病理学与病理生理学 2017 年医学院 ( 含转化院遗传所 ) 硕士研究生入学考成绩准考证号报考专业外语政治业务 1 业务 2 总成绩备注 103357000912484 病理学与病理生理学 72 72 242 0 386 103357000912003 病理学与病理生理学 71 72 242 0 385 103357000911503 病理学与病理生理学 77 73 234 0 384 103357000911098