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- 胃 张廖
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1 指导原则编号 : H G P H 11-1 合成多肽药物药学研究技术指导原则 二 00 七年九月
2 一 前言 目 录 二 合成多肽药物药学研究的基本考虑三 合成多肽药物药学研究的主要内容 ( 一 ) 制备工艺研究 ( 二 ) 结构确证研究 ( 三 ) 制剂处方工艺研究 ( 四 ) 质量研究与质量标准 ( 五 ) 稳定性研究四 名词解释五 参考文献六 著者 1
3 合成多肽药物药学研究技术指导原则一 前言多肽类化合物是一类重要的生物活性分子 20 世纪 70 年代生物技术在生命科学领域的应用, 使多肽等生物技术药物的研究进展迅速 ; 与此同时, 随着多肽固相合成技术及高效液相色谱 (HPLC) 纯化 分析技术等的发展, 合成多肽药物的开发也成为药物研究中的一个活跃领域 采用化学合成方法制备多肽, 可以对天然多肽的结构进行修饰, 从而增加多肽与受体的亲和力 选择性, 增强对酶降解的抵抗力或改善药代动力学特性, 甚至由受体的激动剂变为拮抗剂 ; 此外, 新技术的发展, 例如以多肽固相合成和组合化学为基础的组合肽库合成技术, 使得在短时间内获得大量的多肽化合物成为可能, 药物筛选的效率不断提高 因此, 将会有越来越多的采用化学合成方法制备的多肽类化合物成为治疗用药物 合成多肽药物是指采用化学合成方法制备的多肽类药物 这类药物的药学研究同样遵循国家食品药品监督管理局已经发布的相关技术指导原则的一般性要求 但是, 由于多肽主要由氨基酸 ( 包括天然氨基酸和非天然氨基酸 ) 构成, 这使得多肽类药物在制备方法 结构确证 质量研究等方面又有与一般药物不同的独特问题 本指导原则就是在已有的相关指导原则基础上, 对合成多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析, 结合国内对多肽药物研究和评价的实践经验, 提出多肽药物药学各项研究的一般性要求 当然, 具体品种研究 1
4 的内容与深度还要取决于品种本身的特性 本指导原则适用于采用液相或固相合成方法制备的多肽药物 二 合成多肽药物药学研究的基本考虑合成多肽药物药学研究的主要内容 研究思路 研究方法及一般性的技术要求与其他类型的化学药物基本一致 但是, 由于多肽药物的特点, 在进行药学研究时还应注意考虑以下问题 1 关于多肽( 原料药 ) 合成工艺选择的考虑多肽的化学合成是有机合成的一个非常特殊的分支, 目前主要有液相合成和固相合成两种方法 液相合成是经典的多肽合成方法, 一般采用逐步合成或片段缩合方法 逐步合成法通常从链的 C' 末端氨基酸开始, 向不断增加的氨基酸组分中反复添加单个 α- 氨基保护的氨基酸 片段缩合一般先将目标序列合理分割为片段, 再逐步合成各个片段, 最后按序列要求将各个片段进行缩合 液相合成的优点是每步中间产物都可以纯化 可以获得中间产物的理化常数 可以随意进行非氨基酸修饰 可以避免氨基酸缺失, 缺点是较为费时 费力等 固相合成是将目标肽的第一个氨基酸的羧基以共价键的形式与固相载体 ( 树脂 ) 相连, 再以这一氨基酸的氨基为合成起点, 使其与相邻氨基酸 ( 氨基保护 ) 的羧基发生酰化反应, 形成肽键 然后让包含有这两个氨基酸的树脂肽的氨基脱保护后与下一个氨基酸的羧基反应, 不断重复这一过程, 直至目标肽形成为止 其优点是简化了每步反应的后处理操作, 避免因手工操作和物料转移而产生的损失, 产率较 2
5 高且能够实现自动化等 ; 其缺点是每步中间产物不可以纯化, 必须采用较大的氨基酸过量投料, 粗品纯度不如液相合成物, 必需通过可靠的分离手段进行纯化等 液相合成和固相合成各有优缺点, 应根据合成的实际需要选择适合的工艺 一般而言, 液相合成法较适于合成短肽 ; 固相合成法更适于合成中 长肽 当然, 也可以将两种方法结合应用, 比如采用液相方法合成短肽片断, 然后将该片断应用到固相合成中 无论是液相合成还是固相合成, 均是按照设计的氨基酸顺序, 通过定向形成酰胺键方法得到目标分子 从理论上讲这并不复杂, 但实施起来需要考虑的因素还是比较多 简单的羧酸与胺之间形成酰胺键, 一般是先将羧基转变成一个活泼的羧基衍生物 ( 如酰氯或酸酐 ) 再与胺作用, 或者在反应体系中加入缩合剂 但是, 氨基酸之间形成酰胺键情况则复杂得多, 这是由于每一个氨基酸既含有氨基, 同时又含有羧基 如果将一种氨基酸的羧基活化, 则其可以和同一种或另一种氨基酸分子的氨基反应 ; 如果将几种氨基酸混合在一起, 加入缩合剂, 则只能得到由具有多种不同氨基酸顺序的多肽组成的混合物 因此, 多肽合成的研究中不仅需要关注活化方法 偶联方法等, 更要关注保护 / 脱保护策略的选择 在多肽合成过程中, 会产生一些与目标肽结构类似的杂肽, 例如因氨基酸消旋化产生的非对映异构体 因部分氨基酸未连接上产生的缺失肽 因肽键断裂产生的断裂肽等 因此, 需要考虑选择可靠的分离和纯化方法使多肽的纯度达到要求 多肽药物的纯化通常采用色谱 3
6 方法, 但在一些情况下, 有机合成中常见的纯化方法 ( 例如重结晶 ) 也可能适用 2 关于多肽结构确证研究的考虑鉴于多肽分子主要是由各种氨基酸构成, 单纯运用有机化合物结构研究常用的一些方法例如紫外光谱 红外光谱 核磁共振谱等来解析多肽的结构可能有一定的困难 ; 一般而言, 氨基酸组成分析 质谱 氨基酸序列测定等对其结构确证有重要意义 氨基酸组成分析可说明多肽的组成是否正确 ; 质谱可以提供分子量以及序列信息 上述两项数据除用于证明多肽的结构外, 还能在一定程度上反映测试样品的纯度 ( 是否含有合成杂质 ) 氨基酸序列测定可以直观地说明氨基酸的连接顺序是否正确, 对于说明合成多肽的结构尤其是中 长肽的结构有非常重要的价值 在进行多肽药物的结构研究时, 应注意结合多肽的合成工艺 ( 包括中间体的结构研究 ) 多肽的分子大小( 包括组成多肽的氨基酸数量和种类 ) 拟解决的结构问题 各种测试方法所能提供的结构信息等, 综合考虑选用合适的研究方法 对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽, 应进行必要的立体化学研究 3 关于多肽制剂处方工艺研究的考虑合成多肽药物制剂研究的总体目标和要求与其它类型化学药物制剂是一致的, 即通过一系列研究工作, 保证制剂剂型选择依据充分 处方合理 工艺稳定 生产过程得到有效控制, 并能实现工业化生产 4
7 但是, 由于多肽药物的生物活性可能和其空间结构相关, 多肽分子中存在大量的酰胺键, 另外还可能有羧基 羟基 氨基 巯基等较为活泼的基团, 较易水解或降解, 因此了解合成多肽药物的物理化学稳定性和生物学稳定性对选择适宜的剂型和合理的处方 制备工艺有重要作用 4 关于多肽药物质量研究的考虑多肽药物 ( 包括原料药和制剂 ) 的质量研究的主要项目 相关检测方法建立和验证的要求与其它类型化学药物基本一致 但是, 多肽药物的一些特点在质量研究中需要给予充分的考虑, 在研究时需要增加一些特别的考察项目, 例如氨基酸组成分析等 ; 对于一些中 长肽, 生物特性例如效价 免疫原性和抗原活性等也有必要进行研究 此外, 由于合成工艺 结构等方面的独特性, 合成多肽药物在部分质控项目的检测方法建立和方法学验证方面也有一些特殊的考虑 例如, 合成多肽原料药中工艺杂质的来源和一般化学药物有所不同, 其可能的工艺杂质如 : 缺失 ( 不完全 ) 肽 断裂肽 去酰胺多肽 氨基酸侧链的不完全脱保护所形成的副产物 氧化肽 二硫键交换的产物 非对映异构的多肽 低聚物和 / 或聚合物及合成中所用的毒性试剂和溶剂等 在合成多肽药物的有关物质检查方法的研究中需要充分考虑这些可能的工艺杂质, 对这些工艺杂质检出能力的验证是方法学验证的重要方面 5 关于多肽药物稳定性研究的考虑 5
8 由于多肽的结构特点, 这类药物的稳定性相对较差, 引起多肽药物不稳定的原因主要有水解 氧化 外消旋化 二硫键的断裂及重排 β 消除 凝聚 沉淀 吸附等 稳定性研究应根据多肽药物稳定性的特点合理选择试验条件 考察项目 三 合成多肽药物药学研究的主要内容合成多肽药物的药学研究内容和一般化学药物一样, 主要包括原料药的制备工艺研究和结构确证研究 制剂的处方工艺研究 质量研究和质量标准的制订 稳定性研究等 这些研究内容的一般性的技术要求也和一般化学药物基本一致 但是, 正如前面所讨论的, 多肽药物还有一些特殊的方面需要在研究中予以考虑, 以下主要是针对多肽药物药学研究的特殊内容及其技术要求进行讨论, 这些技术要求也包括了对申报资料内容的一些要求 ( 一 ) 原料药制备工艺研究 1 工艺选择研究者可以根据目标肽的结构 自身生产条件等考虑选用液相合成或固相合成工艺 但无论采用何种合成工艺, 均需要提供化学反应式 工艺流程图 操作过程等, 对工艺参数 ( 如投料量 反应条件 反应试剂 ) 要有详细的描述, 包括对于多肽的修饰 ( 例如二硫键的形成等 ) 2 起始原料 试剂的质量控制 (1) 氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生物作为多肽合成的起始原料, 其质量对合成多肽 6
9 的质量有重要影响, 因此应关注氨基酸及其衍生物的来源 质控方法等 对于起始原料的质量控制应足以保证其质量的一致性, 以最终保证合成的多肽批间质量的稳定 作为起始原料的氨基酸及其衍生物的质量标准一般应包括性状 熔点 比旋度 化学纯度 色谱纯度及光学纯度 含量等, 其中对于起始原料的化学纯度和光学纯度的控制尤为重要 如果使用了特殊的氨基酸或其衍生物, 例如经过复杂修饰的非天然氨基酸 采用新工艺合成的氨基酸等, 申报资料中还应提供其合成工艺及结构研究的相关资料 (2) 树脂采用固相合成方法制备多肽, 应提供树脂的来源 质量标准和检验报告, 并对树脂的摩尔取代系数 在不同溶剂中的膨胀系数 所用合成条件下的稳定性情况 交联度等予以说明 常用树脂包括聚苯乙烯 - 苯二乙烯交联树脂 聚丙烯酰胺和聚乙烯 - 乙二醇类树脂及衍生物等, 应根据目标多肽 C 末端氨基酸的不同类型 ( 如羧酸型 酰胺型等 ) 选择特定用途的树脂, 并说明选择的依据 (3) 试剂和溶剂可以参考 化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 的基本要求 3 工艺的过程控制 (1) 反应终点监控 7
10 液相合成属于常规有机合成, 一般可采用色谱法 ( 如 TLC 法 HPLC 法 ) 监测 ; 固相合成偶合反应的终点可采用茚三酮法 三硝基苯磺酸 (TNBS) 法和四氯苯醌等监测 二硫键连接的终点可用 Ellman 试验或 HPLC 法监测 除上述方法外, 其他合适的方法也可以使用 (2) 中间体质量控制对于液相合成, 应参照 化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则 对中间体的质量进行控制, 特别要对缩合片段制订合适的质量标准 ( 例如对比旋度 熔点和纯度等进行控制 ), 含有较长序列的中间体还应进行结构研究 ( 例如氨基酸组成分析 氨基酸序列分析 质谱 比旋度等 ) 对于固相合成, 一般无中间体分离过程 但如果多肽从树脂上切割后还需进行后续反应, 对中间体的质量也要进行相应控制, 同时还要进行相应的结构研究 4 分离和纯化在多肽合成过程中, 会产生一些与目标多肽结构和性质类似的杂肽, 例如缺失肽 非对映异构体等, 随着肽链的增长, 可能存在的杂肽数量也随之增加 因此, 应研究合适的纯化方法将目标肽从杂肽中分离出来 多肽纯化方法的选择需要综合考虑多肽和杂肽的肽链长短 极性和荷电性 粗品的纯度等 可用于多肽纯化的方法包括重结晶 逆流分布 电泳 离子交换色谱 凝胶过滤色谱 反相色谱等 目前已上市多肽药物常见的纯化方法是采用凝胶柱脱盐后, 再用制备型高效液 8
11 相色谱进行纯化 对于选定的纯化方法, 应提供详细的验证性资料例如纯化前后样品的代表性色谱图以说明纯化效果 同时应提供详细的纯化过程和相关的工艺参数 纯化工艺的研究可结合质量研究中杂质分析方法的验证进行 纯化后样品的干燥方法也应明确 常用的干燥方法为冻干法, 如果多肽对温度不敏感, 也可采用室温或高温干燥 ( 二 ) 结构确证研究多肽结构研究的主要目的是要说明其氨基酸组成和序列是否正确 多肽分子中如有半胱氨酸, 应明确其状态 ( 氧化态或还原态 ), 对含有多个半胱氨酸的多肽, 应明确二硫键的正确连接位点 对于某些长肽, 可能还需要采用核磁共振 园二色谱等方法对其空间结构 ( 例如二级 三级结构 ) 进行研究 对于短肽, 采用元素分析 红外光谱 核磁共振谱 氨基酸组成分析 质谱等常见方法, 有时就足以说明其结构特征 如果上述测试取得的信息难以进行合理解析和归属, 应进行氨基酸序列测定 对于中 长肽应进行氨基酸组成和氨基酸序列分析 阐明氨基酸序列的通用方法是 Edman 降解, 这种方法是测定 N 端氨基酸的一种化学方法 ; 基于多种技术的质谱, 如快原子轰击 电喷雾 场解析和激光解析质谱, 可提供多肽的分子量及其序列信息, 是对 Edman 降解的很好补充 中 长肽的结构研究中, 尽管紫外光谱 红外光谱 核磁共振谱 9
12 等能够提供的可供分析的信息有限, 但在一些情况下, 上述研究还应考虑进行 例如, 在可获得结构确证对照品时, 进行上述谱图的对比测定, 对于说明所研制产品的结构有重要意义 ; 对于全新结构的多肽, 进行上述研究, 也可为说明多肽结构提供辅助信息, 并为质量研究和质量标准的制订提供信息 对于含有 20 个以上氨基酸残基的多肽, 如不能直接确定其序列, 可根据多肽分子量大小及氨基酸组成特点, 使用专一性较强的蛋白水解酶 ( 一般为肽链内切酶 ) 将多肽裂解成小片段, 再分析各小片段的序列 当多肽中含有非天然氨基酸及氨基酸衍生物时, 结构研究中应予以证明 此时, 应在相应的研究中, 考察这些非天然氨基酸及氨基酸衍生物的色谱行为 ( 三 ) 制剂处方工艺研究了解合成多肽的物理化学稳定性和生物学稳定性对选择适宜的剂型和合理的处方 制备工艺有重要作用 在进行多肽药物的制剂处方工艺研究时, 了解原料药的色泽 ph pi 比旋度 立体化学 水分 溶解度 油 / 水分配系数 溶剂化或水合状态等, 特别是原料药在固态和 / 或溶液状态下 ( 不同 ph) 在光 热 湿 氧等条件下稳定性情况等信息是十分必要的 另外, 多肽药物的空间结构与生物活性密切相关, 任何导致多肽折叠结构解体或松散以及损害立体结构的因素都会影响其生物活性, 在处方工艺研究时对这些因素需要有全面的了解 10
13 1 剂型的选择对于全新结构多肽药物的剂型开发, 或者对已上市多肽制剂改变剂型时, 全面研究并分析药物的物理化学稳定性和生物学稳定性对于选择合适的剂型是十分重要的 与其他化学药物相比, 合成多肽药物多具有以下特点 :(1) 稳定性差, 包括存在化学和构象不稳定性 ;(2) 易被胃肠道中的蛋白质水解酶降解 ;(3) 体内生物半衰期短, 被快速消除或降解 ;(4) 脂溶性差, 不易通过生物屏障等 因此, 多肽药物通常选择注射途径给药, 主要剂型为冻干粉针剂和注射液 对于研究结果显示药物在溶液状态下不稳定的, 不宜选择注射液等液体剂型 对于需频繁注射给药的合成多肽药物, 存在患者使用不便 顺应性差等问题, 选择适宜的非注射给药途径也是此类制剂的研究热点, 目前研究最多的主要有鼻腔给药 肺部给药 经皮给药和口服给药等 同时, 为了减少给药次数, 也可考虑采用缓释或控释技术, 使药物在给药部位缓慢释放, 达到理想的治疗效应 2 处方筛选及工艺研究合成多肽药物处方筛选及工艺研究的重点是通过选择适宜的处方和工艺条件, 保证药物的物理化学稳定性和生物学稳定性 处方筛选通常通过选择适宜的辅料提高制剂的物理化学稳定性和生物学稳定性 通过前期的研究工作, 详细了解外界条件 ( 如 ph 温度 光照 氧浓度等 ) 对多肽稳定性的影响, 已基本可以确定引起某一多肽药物不稳定的主要因素 在处方设计中, 通过使用适宜的辅 11
14 料来提高多肽药物制剂的稳定性是目前的主要方法, 尽管使用添加剂可以提高多肽药物稳定性的机制还不十分清楚 对于多肽药物的二级或三级结构可能对药物生物活性产生直接影响的, 选择适宜的辅料可能会保证药物空间结构更加稳定 研究中首先需注意多肽药物和辅料相容性的考察, 可参照 化学药物制剂研究技术指导原则 等进行 在此基础上, 处方筛选可通过设计相应的试验进行, 重点考察不同处方下药物的有关物质变化和活性的改变 例如, 对于制剂 ph 变化可能引起多肽凝聚沉淀, 使药物变性失去生物活性的, 可以考察不同 ph 值的系列处方, 或添加不同稳定剂 ( 如抗氧剂 ) 的处方, 在不同条件下降解产物和活性等的变化情况 多肽药物生产过程可能会对其稳定性和制剂质量产生影响, 这些因素包括 ph 热处理环节 冻干环节和剪切力 压力等, 需注意对影响多肽药物稳定性的生产过程因素进行深入的研究 由于多肽药物特殊的理化性质, 无菌制剂一般不采用终产品热压灭菌的生产工艺, 多数情况下采用膜过滤的无菌生产工艺 对制剂基本项目考察合格的样品, 可选择两种以上处方样品进行影响因素试验, 重点考察药物物理化学稳定性和生物学稳定性, 筛选出相对满意的处方 同时, 制剂处方和制备工艺也需根据后期临床试验的需求和临床试验结果进行相应的调整 ( 四 ) 质量研究与质量标准 1 质量研究 (1) 原料药的质量研究 12
15 合成多肽原料药的质量研究除参考一般化学药物的研究思路进行常规项目的研究外, 还应根据合成多肽的结构特征 制备工艺特点和生物学特点等进行针对性的研究, 研究项目一般包括 : 外观性状 理化常数 鉴别 氨基酸组成分析 水分 反离子含量 纯度 有机溶剂和反应试剂残留量 生物学安全性检查 含量和 / 或活性效价测定等 检测方法研究和验证的基本思路和要求与已颁布的相关技术指导原则相一致 对于合成多肽药物, 除常规项目外, 理化常数一般需要关注其比旋度 等电点 (pi) 溶解性( 主要为水和缓冲液中 ) 等 一般而言, 多肽药物的常规检查项目与其它化学药物相同 此外, 与多肽药物的结构及合成特点相关的一些检查项目, 例如氨基酸组成分析 反离子 ( 例如三氟醋酸或醋酸根 ) 含量 反应试剂残留量 ( 例如从树脂上裂解多肽使用了氢氟酸, 需要检查氟化物残留量 ) 等, 则需要在原料药质量研究中予以重视 相关肽检查 ( 或称有关物质检查 ) 是反映多肽化学纯度的重要指标之一, 根据多肽的理化性质 分子大小, 可选择合适的色谱 电泳等方法进行 短肽可参考一般化学药品有关物质检查的研究思路选用适宜的方法 ; 长肽的有关物质检查方法除常见的 RP-HPLC 外, 还可考虑使用高效离子交换色谱 (HPIEC) 毛细管电泳技术等, 非解离条件下的高效分子排阻色谱 (HPSEC) 聚丙烯酰胺凝胶电泳 (PAGE) 以及激光散射粒度测定等技术可用于聚合体 / 低聚体的检查 有关物质检查的方法学验证应能证明所采用的方法可以有效分离目 13
16 标多肽与工艺杂质 ( 例如缺失肽等 ) 降解产物 ( 例如二硫键交换或氧化产物等 ) 聚合物等 一般应考察两种以上不同原理的方法, 高效液相色谱法至少应包括一种梯度洗脱方法, 并采用多肽粗品和强制降解试验等对方法的专属性等进行考察 对比, 此外还应注意研究多波长检测的结果并选择合适的检测波长等 合成多肽因结构特征不同于通常的小分子化学药品, 纯度检查有时难以从根本上有效控制产品安全性, 需要进行必要的生物学安全性检查 ( 如过敏试验 降压物质 升压物质 异常毒性等 ) 以全面控制产品质量 保证安全性 此外, 根据产品具体情况, 对于长肽, 有时尚需进行免疫原性或抗原活性等生物特性的研究 含量测定是评价多肽质量的重要指标之一, 理化方法测定其含量时称为 含量测定, 生物学方法或酶化学方法测定其效价时称为 效价测定 对于短肽, 理化方法测得的含量可以反映其有效程度时, 首选简单 通用的含量测定方法 ; 对于具有一定空间结构才能发挥其活性的多肽, 需进行生物学方法或酶化学方法测定药物活性 ( 效价 ) 的研究, 包括含量与活性的关系 相应的方法学验证等 (2) 制剂的质量研究合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照 化学药物质量标准建立的规范化过程指导原则 化学药物制剂研究指导原则 等相关内容, 根据合成多肽的具体特点, 在原料药质量研究的基础上, 结合剂型特点 处方工艺以及临床使用特点, 重点研究所用辅料和制剂工艺对产品质量的影响 制剂辅料和制剂产生的降解产物对检测方 14
17 法的影响以及与剂型相关的质量要素 研究项目一般亦应包括性状 鉴别 检查 ( 安全性 均一性 纯度要求与有效性指标等 ) 含量或效价测定等几个方面 2 质量标准合成多肽药物质量标准的制订原则 要求与 化学药物质量标准建立的规范化过程指导原则 是一致的 即, 在系统的质量控制研究基础上, 充分考虑药品安全 有效 质量可控的要求, 以及生产 流通和使用等环节的影响, 确定能够揭示 控制药物内在品质的检测项目 分析方法和限度要求, 如原料药质量标准应包括氨基酸组成 等电点 中长肽的肽图等 合理可行的质量标准应能有效控制产品质量以保证临床用药的安全性和有效性, 并有效地控制药品批间质量的一致性 相关质控项目的限度确定也应参考相关的指导原则, 例如对于有关物质检查限度的确定可以参考 化学药物杂质研究技术指导原则 已有国家药品标准的品种同时还可参考 已有国家标准化学药品研究技术指导原则 等的原则性要求, 并结合产品本身的特性及临床使用情况, 视具体情况而定 随着药物研发进程的深入, 研究数据积累的不断丰富 方法学研究的完善和药物研究技术的不断发展, 质量标准在不同研究阶段需要不断修订和完善 ( 五 ) 稳定性研究合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循 化学药物稳定性研究的技术指导原则 的一般性要求 15
18 与一般化学药物相比, 多肽药物的稳定性较差 引起多肽药物不稳定的原因主要有水解 氧化 外消旋化 二硫键的断裂及重排 β 消除 凝聚 沉淀 吸附等 当多肽处于溶液中或高湿下保存时, 其降解或聚合的速度会比干燥条件下大为增加 因此, 稳定性研究应根据多肽药物稳定性的特点合理选择试验条件 考察项目 加速试验和长期留样试验的试验条件应依据药物对温度 湿度和光照等条件的敏感程度考察 ( 影响因素试验 ) 基础上选择 ; 考察项目除常规项目 ( 例如原料药的比旋度 有关物质和含量等 ) 外, 根据具体情况, 可能还需要考察其生物活性的变化 与其他化学药物不同, 多肽药物可能具有一定程度的表面活性, 有与直接接触药品的包装材料和容器发生吸附等相互作用的可能, 从而引起制剂效价 生物活性下降 例如有些多肽分子能够与玻璃表面的硅醇基发生相互作用 因此, 在包装材料的选择方面需注意其与多肽药物相互作用的研究, 有些情况下可选择特殊处理后的包装容器, 如表面经硅烷化处理的容器等 四 名词解释非天然氨基酸 : 除自然界生物体中存在的氨基酸外, 其它由人工合成制备的氨基酸 反离子 : 和多肽形成离子对的带有相反电荷的离子 五 参考文献 1.Guidance for Industry for the Submission of 16
19 Chemistry,Manufacturing,and Controls Information for Synthetic Peptide Substances,FDA, 合成多肽专题研讨会会议纪要, 药品审评中心, 多肽药物分析方法研究进展, 叶晓霞, 俞雄, 中国医药工业杂志,2003,34(7) 六 著者 合成多肽药物药学研究技术指导原则 课题研究组 17
材料导报 研究篇 年 月 下 第 卷第 期 种球的制备 单步溶胀法制备分子印迹聚合物微球 洗脱处理 种子溶胀聚合机理 种球用量的影响
水相中 组氨酸单分散分子印迹聚合物微球的合成 表征及其识别性能研究 李思平等 李思平 徐伟箭 较佳工艺条件下 在水性体系中选用无皂乳液聚合法制得的单分散微米级聚苯乙烯微球为种球 分别以组氨酸 甲基丙烯酸 或丙烯酸胺 乙二醇二甲基丙烯酸酯 为模板分子 功能单体和交联剂 合成了 组氨酸分子印迹聚合物微球 研究了形貌 粒径及其分布以及模板分子与功能单体之间的相互作用 分别以 激光粒度分析仪紫外分光光度法和红外光谱表征功能单体与交联剂之间的共聚情况
化学药品申报资料撰写格式和内容
化学药物综述资料的撰写格式和内容的 技术指导原则 药学研究资料综述 目 录 一 概述 1 二 原料药药学研究资料综述的格式和内容 1 ( 一 ) 制备工艺研究 1 ( 二 ) 结构确证研究 2 ( 三 ) 质量研究和质量标准的制订 2 ( 四 ) 稳定性研究 3 ( 五 ) 直接接触药品的包装材料或容器 3 ( 六 ) 综合分析与评价 3 ( 七 ) 参考资料 3 三 制剂药学研究资料综述的格式和内容
不同基源石斛属 植物 不同来源商品石斛
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煤 炭 学 报 仪器与药品 黏土矿物的提纯 黏土样品的制备 红外光谱 分析 射线衍射 分析 射线光电子能谱 分析
张明青 刘炯天 单爱琴 刘汉湖 为了深刻认识煤泥水中 同黏土矿物颗粒之间的相互作用 笔者用 溶液在不同 值条件下分别同高岭土和蒙脱土作用 测定黏土作用前后的 射线衍射 红外光谱和 射线光电子能谱 实验证实了在 溶液中 在黏土表面以静电形式吸附 在 溶液中 以 沉淀和静电形式吸附 此外 在 以上的溶液中还可能存在一 羟基络合吸附形式 提出了 沉淀吸附和一羟基络合吸附的吸附过程模式 黏土颗粒表面的 沉淀使颗粒间形成的非选择性
第 期 黄雪莲等 响应面优化绿色木霉菌培养基 材料与方法 菌种 仪器与试剂 菌种的活化 单因素试验 响应面优化试验 优化工艺的验证 数据处理 结果与分析
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 响应面优化绿色木霉菌培养基 黄雪莲 于新 仲恺农业工程学院轻工食品学院 广东广州 利用响应面分析法对绿色木霉菌的培养基进行优化 通过测量不同营养条件下绿色木霉 菌落生长直径研究其生物学特性 在单因素实验的基础上 选定葡萄糖添加量 丙氨酸添加量和磷酸二氢钾添加量 个因素进行中心组合实验 建立二次回归方程 并应用响应面分析法进行优化 结果表明 绿色木霉菌最佳培养基为葡萄糖
中国科学技术大学 材料工程 05 校外调剂 0870 化学工程 吉林大学 应用化学 05 校外调剂 0870 化学工程 四川大学 制药
045700000787 东北大学 07030 分析化学 05 校外调剂 07030 无机化学 68 66 94 04 34 063700000004 沈阳药科大学 07030 分析化学 04 校内跨专业调剂 070303 有机化学 73 56 9 00 30 0007008903 北京大学 0780Z 药学类 05 校外调剂 070303 有机化学 75 67 09 8 4 085750830 苏州大学
材料! 方法! # 基因的扩增及其序列分析
生物技术通报 黄艳燕 黄靖华 卢福芝 孙靓 彭立新 周兴 黄日波 利用 的方法从鼠李糖乳杆菌基因组 中扩增到 乳酸脱氢酶基因 并连接到载体 上 构建表达质粒 将重组质粒 转化大肠杆菌 重组菌株经 诱导表达 电泳分 析表明 在大肠杆菌中实现了表达 表达产物的分子量约为 同时采用紫外分光光度法测定 乳酸脱氢酶的酶活 测得重组菌株的 乳酸脱氢酶活力为 最适反应温度为 最适 乳酸脱氢酶 克隆 表达 鼠李糖乳杆菌
材料 方法
生物技术通报 陆敏 许黎明 吴宏宇 张继恩 李国栋 黄青山 溶葡萄球菌酶 是一种能高效裂解葡萄球菌细胞壁的肽链内切酶 已有研究表明其能够有效预防和去除奶牛乳腺中葡萄球菌的感染 但该酶在牛奶中的性质研究还缺少详细的研究数据 现对重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的一些性质进行研究 检测了加入溶葡萄球菌酶后牛奶性状的变化和重组溶葡萄球菌酶在牛奶中的酶活的稳定性以及溶葡萄球菌酶在牛奶中的抑 杀菌活性 结果显示 重组溶葡萄球菌酶未改变牛奶的外观性状
第 期 甘金华等 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 材料与方法 试剂及溶液
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 甘金华 邓薇 李进平 艾晓辉 中国水产科学研究院长江水产研究所 湖北荆州 武汉纺织大学环境与城建学院 湖北武汉 采用改进的碳二亚胺两步法将强力霉素半抗原与载体蛋白 连接制备强力霉素 牛血清白蛋白 人工免疫抗原 并用同样方法将强力霉素与载体蛋白 连接制备人强力霉素 卵清白蛋白 人工包被抗原 经紫外扫描分析和动物免疫试验证实 强力霉素人工抗原合成成功
福建农业学报 材料与方法 试验菌株 引物 主要仪器 主要试剂 细菌培养 模板的制备 反应条件 扩增产物的检测 特异性试验 敏感性试验 分离菌株检测 产物的克隆及序列测定 结果与分析
材料 方法
生物技术通报 姜燕 采用鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 和胶体金标记鼠抗人血红蛋白 单克隆抗体 及对照抗体羊抗鼠 利用双抗体免疫夹心反应原理特异性地结合人血红蛋白抗原 在 内可得到胶体金显色结果的原理研制便潜血单克 隆一步法胶体金检测试卡 用于诊断因各种原因引起的消化道出血疾病 应用杂交瘤技术制备两株鼠抗人血红蛋白 抗 体 方法检测 效价 免疫胶体金技术制备胶体金检测试卡 法检测 效价的结果显示 鼠抗人
赵世嘏 高乃云 楚文海 微曝气工艺是在常规 基础上发展起来的 试验表明在紫外光强 投加量为 三氯乙酸 初始浓度约为 的情况下 后该工艺对 的去除达到 以上 工艺效果受 光强 投加量 初 始浓度和 的影响 其他条件一定时 随着 光强和 投加量的增大 去除率增加 然而 投加量超过 后 去除效果增加缓慢 对不同初始浓度 时去除率最 高 而后浓度增加 去除率下降 中性或弱酸性 条件下更有利于降解 消毒副产物
结果与讨论
苏德森 陈涵贞 林 虬 对花生油 大豆油 菜籽油 玉米油和葵花籽油分别进行加热试验 采用气相色谱法测定其不同加热温度和不同加热时间脂肪酸组成 分析研究食用油中反式脂肪酸形成和变化特点及其影响因素 结果表 明食用油加热至 时 其反式脂肪酸含量是未加热时的 倍以上 随着加热温度的升高或加热时间的延 长 食用油中反式脂肪酸种类和含量都增加 加热温度 加热时间和食用油中脂肪酸组成均是影响反式脂肪酸形成和变化的因素
第 期 牛文翰等 模板辅助合成氮掺杂的多孔碳基氧还原电催化剂的研究进展!"#$ %&' ' () * +,,,,,,( *,( - -, ( '+, *, -,,, +, ',,. /, ',,+, " $ 2 * ' /+ / / / (+ 5 (/(
第 # 卷第 # 期 # 年 月 =2>3(8 &27& "432"? @543A B 1%&# &&&( %&# 8-*%&&# & - % # CD%1/)* / % # # & # 9&,%&# " &%&./01 &-. # 9& ; ##&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& ( -& ; # #; ; & &&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&&& 9CC1/)*
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 山药多糖研究进展 王洪新 王远辉 江南大学食品学院 江苏无锡 山药是药食兼用植物 山药多糖被认为是山药中重要的活性物质 综述山药多糖的提取分离工艺 纯化方法 化学结构分析和生理活性研究的现状 为未来研究山药多糖的新提取工艺 探讨构效关系 作用机制提供参考 山药多糖 研究进展 提取与分离 食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 第 期 王洪新等 山药多糖研究进展
三 消除阶段的监测 2
中疾控传防发 2015 139 号附件 全国消除疟疾监测方案 (2015 版 ) 一 原则与目的 二 监测相关定义 1 三 消除阶段的监测 2 3 4 5 6 7 8 四 消除后阶段的监测 9 10 11 五 数据的收集 分析和反馈 六 监测能力维持 12 13 七 质量控制 14 八 组织管理 15 九 附件和附表 16 附件 1 一 调查时间 二 调查方法 三 注意事项 17 附件 2 一 监测时间
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关卫和等 我国压力容器行业 检测技术的应用和进展中国工业检验检测网
中国工业检验检测网 http://www.industryinspection.com 合肥通用机械研究院国家压力容器与管道安全工程技术研究中心 合肥 兰州兰石机械制造有限责任公司 兰州 技术是 世纪 年代末期发展起来的一项无损检测技术 在国外压力容器等 行业已得到了广泛的应用 自 年以来 随着国家质检总局特种设备安全监察局 号文的发布 技术在我国压力容器行业的应用有了突飞猛进的发展 年 月 日 固定式压
程汉良 夏德全 吴婷婷 孟学平 吉红九 董志国 陈淑吟 对文蛤 青蛤 硬壳蛤 江户布目蛤 薄片镜蛤 和菲律宾蛤仔 种帘蛤科贝类和 个地理种 群文蛤 大连 连云港 湛江 防城港 的细胞色素 氧化酶亚基 基因片段的核苷酸序列进行了分析 以探讨这一序列在种质鉴定 种群遗传结构和分子系统发生研究中的应用价值 测序结果 表明 所有物种扩增片段长度均为 序列 含量 明显高于 含量 物种间共有变异位点 个 其中简约信息位点
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大 学 化 学 第 卷 第 期 年 月 微 囊化技 术 在 生 物 医 学 中的 应 用 俞 耀 庭 陈 长 治 南 开 大学分 子 生物研 究 所 本 文 概 述 了微囊 固 定化技术基 本 应 用 原 理 摘要 的生 物 血液 相溶性 及 通透 性能 胞 在治 疗 肾 衰 肝 衰 及 清除 人体 内 中毒药物 般 性介 绍 微 囊 人 工 细 胞 的 一 般制 备方 法 各种 膜 材 料 对 人
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生物制品生产检定用菌毒种管理规程 和 生物制品生产检定用动物细胞基质制备及检定规程 的相关要求 生产质量管理应符合中国现行 药品生产质量管理规范 的要求 2.2 聚乙二
1 人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品总论 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 1 概述聚乙二醇 (polyethylene glycol,peg) 是一类由环氧乙烷聚合而成的化合物, 具有一定分子量分布与亲水性特点, 呈线性 分支型及其他特殊类型的分子形态 人用聚乙二醇化重组蛋白及多肽制品是通过聚乙二醇端基的活性基团与重组蛋白或多肽的氨基酸侧链基团
生命科学研究 房 蓓 武泰存 王景安 以玉米沈单 号为材料 用溶液培养的方法研究了缺锌 低锌和正常供锌对玉米生长发育的影响 进一步明确了一定量低锌比缺锌对玉米的伤害更大 并对其 同工酶谱及蛋白质表达进行了分析 结果表明 一定浓度的低锌培养使玉米生长受抑及受害最重 且地上部分比地下部分更敏感 低锌和缺锌处理时 种同工酶的酶谱和蛋白表达与正常供锌时均有明显的差异 尤其在一定量低锌浓度时 有些同工酶的表达增强或被特异性诱导
获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 22
获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 21 获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 22 获奖类别及等级 : 完成单位 : 主要完成人员 : 主要内容及重要影响 : 23 五 论文和专利 六 新承担和在研的国家科研任务 序号 项目名称 总经费 ( 万元 ) 起止年限 项目种类 24 七 国际合作与区域交流 完成了第四次横断山区植物多样性科学考察
结果与讨论
金青哲 谢 峰 丁志华 施峰华 王兴国 利用碳同位素比值法进行花生油和玉米油掺合物的检测研究 用气相色谱仪获得 转化途径 的玉米油和 转化途径的花生油的脂肪酸组成 再用气相色谱 燃烧 同位素比值质谱仪确定三种主要脂肪 酸 的 值 利用所测得的数据 构建了玉米油与花生油混合油中主要脂肪酸的 值 混合比例的标准曲线 结果表明 玉米油与花生油的 值差异很大 应用试验中将花生油与一种未知的其他植物油进行掺和
华中农业大学硕士学位论文液相色谱串联质谱法检测粮谷中三嗪类除草剂的残留量姓名 : 李育左申请学位级别 : 硕士专业 : 农药学指导教师 : 王沫 ; 张睿 20090601 液相色谱串联质谱法检测粮谷中三嗪类除草剂的残留量 作者 : 李育左 学位授予单位
于达等 :-, : ; τ = ( ) / ρ ; ; ; ρ ; θ ; ; τ ; ;,,,,,, : = ( +.. ) ρ = μ = π = ρ πμ ; ; ; μ ( ), : = -.. ( ), ( ),, :. = [ -. ] ( ) ( ) 试验条件,,. ~. /,....
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- * (( )) :-,,, ( ) ~ 与常规管中气 - 液两相流动不同, 水平管气 - 液两相变质量流动存在沿程管壁入流 在水平管单相变质量流动试验研究的基础上, 考虑了管壁入流对管壁摩阻系数的影响, 提出了孔缝 管管壁摩阻系数相关式 将气 - 液两相混合物看作均匀介质, 使水平管气 - 液两相变质量流的均相流模型的基本模型等同于单相变质量流的流动模型, 重点研究了气 - 液两相变质量流均相流模型中
中 国 公 路 学 报 年
第 卷 第 期年 月 中 国 公 路 学 报 孟 瑾 朱 平 胡志刚 根据耐久性试验中常用的整车台架试验方法 通过多体动力学模型仿真模拟整车在四轮路面 激励下的运动状态 提取车身与底盘连接位置的载荷历程 采用有限元法分析动载荷作用下的车身 结构响应 基于传统的应力 寿命方法 方法 寻找车身薄弱环节 辨识危险零件应力 双轴性 并选择多轴疲劳损伤参量预测车身疲劳寿命 分析结果表明 结合多体动力学与多轴疲劳的寿命
第一章 图 １ １ 传染病的特征 ９ Ｔ ｈ１ Ｔ ｈ２ 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 Ｔ Ｎ Ｆα 和 ＩＦＮγ 可抑制放线菌的生长而 ＩＬ ６ 的作用则 反之 ＩＬ １ ２ 和 ＧＭ ＣＳＦ 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 ＩＬ １ｒａ 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与
402 刘倩, 李震, 张媛, 吴彦霖, 蔡彤, 谭德讲, 高华 * ( 中国食品药品检定研究院, 北京 ) 建立供含量测定用的首批醋酸特利加压素化学对照品 应用红外光谱和液质联用仪 等对醋酸特利加压素进行结构确证, 采用高效液相色谱法测定样品色谱纯度 醋酸含量及氨基酸比值, 同时测定水
402 刘倩, 李震, 张媛, 吴彦霖, 蔡彤, 谭德讲, 高华 * ( 中国食品药品检定研究院, 北京 100050) 建立供含量测定用的首批醋酸特利加压素化学对照品 应用红外光谱和液质联用仪 等对醋酸特利加压素进行结构确证, 采用高效液相色谱法测定样品色谱纯度 醋酸含量及氨基酸比值, 同时测定水分和残留溶剂, 以质量平衡法计算醋酸特利加压素的含量 确定首批醋酸特利加压素 对照品含量为 85.4%
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Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö Ñ Ö Ö Ù Ñ Ö Ö Ñ Ö Ö Ö Ö Ö Ö 中国药典 年版药用辅料标准起草工作交流会 月 日于西宁召开 国家药典委员会于 年 月 日组织承担药用辅料标准起草任务的 个药品检验所在青海省西宁市召开辅料 标准起草工作交流会 国家局药品注册司派员参加了会议 青海省食品药品监督管理局魏富财副局长到会致欢迎词 中国药 品生物制品检定所和上海市食品药品检验所就药用辅料标准起草工作进行了大会经验交流
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徐二明 陈 茵 以企业资源基础理论为基础 从企业吸收能力这一概念入手 剖析企业吸收能力与企业竞争优势的关系 研究组织管理机制对企业吸收能力构建和发展的影响 依据吸收能力经典文献对吸收能力的前因进行重新梳理和归类 对现有文献中各种思路有一定的整理和明示作用 通过研究两种吸收能力的 类影响因素 辨识出中国企业在吸收能力培养和发展方面的优势和弱势 通过实证方法全面衡量和验证潜在吸收能力与实际吸收能力两者之间以及两能力与企业竞争优势的关系
Fig1 Theforceappliedtothetrainwhenrunning :w = w j +w q (3) :w = w = w 0 +w j (4) w i 121 基本阻力 w r = 600 R ( N/kN) (8) :R : [2] w s [3] w s =0
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31 4 2012 8 JournalofLanzhouJiaotongUniversity Vol31No4 Aug2012 :1001-4373(2012)04-0097-07 * 张友兵 张 波 ( 100073) : 分析了列车运行过程中的受力情况 给出了制动过程中减速度的计算方法 并采用正向 反向两种迭代方式计算列车制动曲线 两种方式计算出的制动曲线一致 证明了计算制动曲线的方法是正确的
< E39B2B9BFBCC3FBB5A52D2D2E786C73>
2018 年 9 月全校本科生补考安排 ( 南校区 ) 时间科目专业地点考试形式与时间 84 期制药工程 84 期环境科学 ( 食品药学 ) 84 期生物医学工程 8 月 30 日 83 期生物医学工程 ( 星期四 ) 计算机程序设计基础 12:15-13:15 82 期生物医学工程 资源与开发 制药 ( 日语 ) 制药 资源第一教学楼 C 区四 机考 1 小时楼计算机机房 84 期临床药学 84
广东省果梅种质资源主要性状的鉴定评价 周碧容 易干军 甘廉生 吴和原 李宝林 谢耀明 黄永红 张海彪 阐述了广东省果梅种质资源的果实主要性状 生物学特性和植物学特征 主要包括栽培类型 果形 果重 肉质 果实可食率 果实内含物 果核核尖尖度 果实成熟期 花 树型和抗病性等 结果表明 广东果梅种质资源变异广泛 蕴含有大量可供生产利用的优良种质 栽培上有白梅 青梅 红梅和黄梅 类 成熟期 月上旬至 月上旬
第 期 等 乙腈 碳酸氢钠溶液混合物电嫁接叔丁氧羟基 乙二胺 7B7! " # $% # &'#! "% #!! #& (& )&# &#&# #*$% + %!, # $% "( ( # ( # "! #-.& #% & (& %" & %& & #& (& & )&# &#& # & "%&/
第 (, 卷第 ( 期 ( 1 年 月 )0 2032 =F 0=< D@ 6 G H7!.2(,222 7.2( $&.22( 1,./.,( EI.! "&7. B ( 2 '>20.2*' & &.201 21 -(5>2, 22222222222222222222222 # /, B, 1 -( 15 (, 2 2222222222222222222222222222222 >EE! "&7..:.!
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第一章 化学反应中的质量关系和能量关系
第 章酸碱反应和沉淀反应习题参考答案 解 :(1)pHlg (H )1.00 ()0.050mol HOA 溶液中, HOA H OA 平 /(mol ) 0.050 (H ) (OA ) a 1.8 (HOA ) 0.050 (H ) 9.5 mol ph lg (H ).0. 解 :(1)pH 1.00 (H ) 0.mol ph.00 (H ) 0.0mol 等体积混合后 :(H ) (0.mol
论文,,, ( &, ), 1 ( -, : - ), ; (, ), ; ;, ( &, ),,,,,, (, ),,,, (, ) (, ),,, :. : ( ), ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ), ( ),,,, 1 原译作 修补者, 但在英译版本中, 被译作
* 夏传玲 : 本文简要回顾了国内外定性研究在最近 多年的发展概况, 总结 了定性研究的六个发展趋势和分析策略上的三种流派 在上述两种背景下, 本文探讨了计算机辅助的定性分析给定性研究带来的机遇和挑战, 特别是它和手工操作对比时的优势和劣势, 以及应用这种定性分析技术所可能面临的困难 : 定性研究定性分析 文化差异,, (, ),,,, ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) ( - ) (
生物技术通报 改善食品原料品质 改良食品工业用菌种 生产酶制剂 改良食品加工性能 生产保健食品
生物技术通报 张占军 王富花 综述基因工程技术在改善食品原料品质 改良食品工业用菌种和食品加工性能 生产酶制剂和保健食品方面的应用 同时对转基因食品及其安全性问题进行了总结归纳 最后对基因工程技术在食品中的发展前景进行展望 基因工程 转基因食品 食品安全 应用 基因工程定义 发展 生物技术通报 改善食品原料品质 改良食品工业用菌种 生产酶制剂 改良食品加工性能 生产保健食品 食品检测 转基因食品定义
气溶胶光学厚度 的测量原理 Ê
肖钟湧 江洪 余树全 周国模 陈然 宋晓东 焦荔 洪盛茂 常杰 江波 南京大学国际地球系统科学研究所 南京 浙江林学院国际空间生态与生态系统生态研究中心 杭州 杭州市环境监测总站 杭州 浙江大学生命科学学院 杭州 浙江省林业科学研究院 杭州 气溶胶光学厚度 的测量原理 Ê 仪器和观测 实验场地 数据处理 气溶胶光学厚度的高光谱反演 浑浊度系数 波长指数 Ê Ê 精度检验 气溶胶光学厚度 浑浊度系数
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火炸药学报! 第 卷第 期 年 月 0 1 0 0 2 0 0 8 0 (0 1 2 1 2 2!2 8 0(0 2 1 50 0 0 0 ( 0 1 0 3 0 1 0 ( 2 1 1 0 1 2 5 0 0 2 1 0 0 3 0 2 1 11 00 A 2 1 2 5 0 1 3 2 3 0 2 1 0 0 3 0 2 1 11 00 A 2 1 2 5 0 0 0 8 0 0 0 2 2 (2
第 卷第 年 月 电化学 I3JA=*"3<'"'7 A37B'K AL M C =C * C# # ),,C C -.G, N $ 0 #G & >> 1 1-4C;42C 62C1! "
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天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所 结核病防治所结核病防治所疾病预防控制中心疾病预防控制中心 中心血站 0 专技岗 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 专技岗 专技岗 专技岗 0 03
天津市 06 年度卫生系统公开招聘事业单位工作人员计划 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 专技岗 3 03 0 专技岗 4 04 0 专技岗 5 05 0 专技岗 6 06 0 专技岗 7 07 0 专技岗 8 08 0 专技岗 0 0 专技岗 0 0 招聘招聘条件招聘代人数简介专业学历其他码 从事临床麻醉工作 从事临床药学工作 从事放疗物理师工作从事临床影像诊断工作 从事临床影像技术工作 0 临床医学
应包含原料药结构确证样品的精制方法 纯度及其检测方法 ; 采用的结构确证手段 ; 有无立体异构体 多晶现象及结晶溶剂 ; 有无文献数据及图谱 所用对照品 / 标准品来源 批号 用途 纯度及提供单位的资质 重点评价所做研究工作是否能够确证本品的结构 遵循原则 : 兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指
兽用化学药品药学研究技术评审标准一 药学研究资料综述 全部药学研究工作及结果的总结 分析和自我评价 ; 各项药学研究工作的关联性, 以及与非临床研究和临床研究工作的关联性 ( 一 ) 基本要求 1. 原料药药学研究资料综述 : 简述制备工艺 结构确证 质量研究和质量标准的制订 稳定性考察等方面的研究结果, 并对结果进行综合分析与评价 2. 制剂药学研究资料综述 : 简述剂型选择 处方筛选与制备工艺
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考生编号政治政治分外语外语分科目 1 科目 1 分科目 2 科目 2 分总分专业代码专业名称考试方式报名号 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 药理学全国统考 思想政治理论
100019008910001 思想政治理论缺考英语一 45 生物综合 38 生理学缺考 83 078006 药理学全国统考 110190172 100019008910002 思想政治理论 61 英语一缺考药学综合 ( 缺考生理学 51 112 078006 药理学全国统考 110199187 100019008910003 思想政治理论缺考英语一缺考生物综合缺考 生物化学与分子生物学 缺考 --
李俊新 崔 敏 刘艳春 姚艳君 周广芬 孙 宝 河北科技大学理学院 河北石家庄 滦南县职业教育中心基础部 河北滦南 在物理化学实验的基础上 对一级反应的 种不同数据处理模型进行比较和分析 通过对 实验数据处理模型进行系统的比较 来改善传统实验数据处理中存在的一些问题 从而简化数据处 理 减小作图工作量与作图误差 提升实验水平 提高数据处理结果的准确性 一级反应 数据处理模型 过氧化氢 图 过氧化氢分解实验装置图
第 卷第 期 年 月 火炸药学报! " "' " % '! $ ) )! "(! $ "& ' $' (%" $)#. "' 5 / A)#. "- / %'- "* 71 ' / A)#. A1 "4#. A #.- / 2 / #' /9 '6 + % %1% - 21 '% #'
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乔永民 黄长江 于 年 月在汕头湾采集了 个表层沉积物样品 测定了它们的细粒级组分 总有机质 铝 铁 锰 铜 锌 铅 镉 铬 镍 钴的含量 对其分布特征及其彼此之间相关性进行了分析 并以南 海陆架区重金属含量为背景值计算了汕头湾表层沉积物重金属元素的富集系数 结果表明 铁 锰 铜 锌 铅 镉 铬 镍 钴的含量范围分别为 其分布由汕头湾上游的榕江口至湾口呈波浪状递减 锰除外 汕头湾表层沉积物中各重金属
总经理工作报告
关于广东华南药业集团有限公司胶囊剂药品铬限量检验合格的公示 按照国家食品药品监督管理局要求, 我公司已完成 2012 年 6 月 19 日前生产的 9 个品种,330 批次胶囊剂药品的铬限量检验, 我 公司产品全部符合规定 现将检验结果公示如下 : 序号 药品名称 批准文号 产品批号 铬含量检验结果 检验报告书编号 检验机构 1 利福平胶囊 国药准字 H44020771 100302 符合规定 12051527(S)
( 一 ) 外来农民进入城市的主要方式, %,,,,,, :., 1,, 2., ;,,,,,, 3.,,,,,, ;,,, ;.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, :,??,?? ( 二 ) 浙江村 概况.,,,,,, 1,, 2,, 3
: 王汉生刘世定孙立平项飚 本文从农村人口进入城市的方式这一新的视角, 对北京著名的外来农村人口聚 居区 浙江村 的形成过程和基本状况进行了生动描述和深入分析 指出 : 浙江村的独特之处在于它不同于一般意义上的 劳动力 的流动, 它是带着综合性资源的 经营者的流动 浙江村村民进入城市的过程是不断寻找市场和开拓市场的过程, 并 在城市中形成了一个以聚居为基础的产业加工基地, 作者将这种类型的流动称为产
Microsoft Word - 多肽疫苗生产及质控技术指导原则.doc
多肽疫苗生产及质控技术指导原则 前言多肽疫苗是按照病原体抗原基因中已知或预测的某段抗原表位的氨基酸序列, 通过化学合成技术制备的疫苗 传统疫苗一般由两种方式制备, 一种为能诱发免疫力却不致病的减毒疫苗, 例如黄热病 脊髓灰质炎和麻疹疫苗或卡介苗 ; 另一种为灭活疫苗 ( 例如百日咳杆菌 狂犬病毒 伤寒杆菌 ) 多肽疫苗由于完全是合成的, 不存在毒力回升或灭活不全的问题 特别是一些还不能通过体外培养方式获得足够量的抗原的微生物病原体
Q6ib
Q6b 人用药品注册技术要求国际协调会 ICH 三方协调指导原则 质量标准 : 生物技术产品及生物制品 的检测方法和验收标准 1999 年 3 月 10 日由 ICH 指导委员会推荐 (ICH 进程第四阶段 ) 按照 ICH 程序, 本指导原则由相应的 ICH 专家工作小组制定, 并已通过向各监管部门的咨询 本指导原则处于为欧盟 日本 和美国监管机构所采用的最终草案进程的第四个阶段 Q6B 文件历史
3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品 3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性 3.2.S.7.1 稳定性总结 3.2.S.7.2 上市后稳定性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据
附件 2 化学仿制原料药 CTD 格式申报资料撰写要求 一 目录 3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制 3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价
第 期 赵金莲等 荧光光谱法分析花茶对羟自由基 诱导的 氧化损伤的保护作用!!!!!!!! 花茶冲泡方法 荧光扫描方法 # 稳定性试验方法 重复性试验方法
年 月 华南师范大学学报 自然科学版 年第 期 赵金莲 曾佑炜 李 宽 彭永宏 采用荧光光谱扫描法定性定量研究了 种花茶对羟自由基 诱导的 氧化损伤的保护作用 结果表明 桂花茶 复合花茶 绿茶和芍药花茶的保护作用要优于红玫瑰花茶和金莲花茶 且各花茶的保护作用在 范围内均随质量浓度的增加而增强 该方法的稳定性和重复性都较好 花茶 氧化损伤 荧光光谱扫描 第 期 赵金莲等 荧光光谱法分析花茶对羟自由基
沈阳药科大学硕士学位论文新型抗心绞痛药物雷诺嗪的合成工艺研究及其衍生物的合成姓名 : 陆文超申请学位级别 : 硕士专业 : 药物化学指导教师 : 郭春 ; 方林 2003.6.1 新型抗心绞痛药物雷诺嗪的合成工艺研究及其衍生物的合成 作者 : 陆文超 学位授予单位 : 沈阳药科大学 被引用次数 :
臧晓南 张学成 王高歌 刘金姐 张晓辉 刘 滨 对两种丝状蓝藻 钝顶节旋藻和盐泽螺旋藻 在基因工程中常用作选择试剂的 种抗生素 氯霉素 氨苄青霉素 红霉素 链霉素 卡那霉素 庆大霉素和新霉素 的敏感性作比较实验 结果表明 两种蓝藻对抗生素的敏感性既有共同的特点 也有 明显的差异 它们对红霉素 氯霉素和链霉素最敏感 致死浓度分别为 和 两种蓝藻对氨苄青霉素比较敏感 的氨苄青霉素即可抑制 和 的生长 但
1984 1295 43 500 700 2 3 65 50 10 1 3 5 5 10 1757 150 100 1950 100 60 1953 1968 118 05 142 45 1976 601 2 523 8 1968 4 20 1983 513 6 56 96 36
16 11 6 9 1920 900 31 350 60 3 5 36 150 50 60 2000 1000 1974 8200 1978 25000 1983 2097 7 35 1984 1295 43 500 700 2 3 65 50 10 1 3 5 5 10 1757 150 100 1950 100 60 1953 1968 118 05 142 45 1976 601 2 523
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2005-11
2005-11 看 不 见 的 星 球 告 诉 我 一 些 迷 人 的 星 球 吧, 我 不 喜 欢 残 酷 和 恶 心 的 场 面 你 说 好 吧, 我 笑 着 点 点 头, 当 然, 没 问 题 希 希 拉 加 希 希 拉 加 是 一 个 迷 人 的 星 球, 鲜 花 和 湖 泊 让 所 有 旅 人 过 目 不 忘 在 希 希 拉 加, 你 见 不 到 一 寸 裸 露 的 土 壤, 每 一 块
除外責任修正條文對照.doc
宏 泰 人 壽 住 院 醫 療 保 險 附 約 除 外 責 任 本 次 送 審 條 文 前 次 送 審 條 文 說 明 第 十 一 條 : 被 保 險 人 因 下 列 原 因 所 致 之 疾 病 或 傷 害 而 住 院 診 療 者, 本 公 司 不 負 給 付 該 被 保 險 人 各 項 保 險 金 的 責 任 一 被 保 險 人 之 故 意 行 為 ( 包 括 自 殺 及 自 殺 未 遂 ) 二
卫生监督信息2(12).FIT)
目 录 惠 州 监 督 信 息 匀 哉 陨 在 匀 韵 哉 陨 晕 云 韵 砸 酝 粤 栽 陨 韵 晕 韵 云 匀 耘 粤 蕴 栽 匀 陨 晕 杂 孕 耘 悦 栽 陨 晕 本 刊 专 稿 我 所 召 开 野 三 打 冶 工 作 推 进 会 专 题 专 栏 渊 1 冤 圆 园 员 2 年 第 2 期 渊 总 第 猿 7 期 冤 三 打 两 建 惠 州 卫 监 人 在 行 动 渊 2 冤 野 三 德 冶
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11 12 12 14 14 16 16 18 18 19 19 20 21 22 22 23 24 26 26 33 38 39 42 44 49 52 54 55 55 87 99 132 141 141 143 144 146 147 148 152 158 159 159 160 161 161 162 162 165 172 173 173 174 183 184 184 185 199
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附件 1 标签要素的分配 附件 1 标签要素的分配 É Í f y fq f Ì ú qè Ê p Šü ºp«g²±q l rqy Ì f Ìq É Í q i 爆炸物 z f g 1.1 È 1.2 È 1.3 È 1.4 È 1.5 È 1.6 È 1.5, 1.6, w z f g î «f ( µ ² ±) f g ƒf f g e ² f g f ² 1.1 1.2 1.3 ² ³ ùœ
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嘉 義 縣 104 年 新 港 溪 北 六 興 宮 正 黑 麵 三 媽 盃 小 六 學 藝 競 試 國 文 試 卷 一 一 般 選 擇 題 : 1. 下 列 選 項 中, 哪 一 組 字 的 讀 音 是 相 同 的?(A) 躡 足 / 攝 影 (B) 淒 慘 / 妻 兒 (C) 漠 不 關 心 / 眼 角 膜 (D) 韋 編 / 偉 人 2. 下 列 內 的 部 首, 何 者 正 確?(A) 黎 明
凡 例 一 高 淳 县 历 史 悠 久, 文 物 古 迹 颇 丰, 为 全 面 系 统 地 保 存 各 类 文 物 资 料, 介 绍 文 物 工 作 情 况, 达 到 教 育 后 人, 提 供 专 业 研 究 的 目 的, 特 编 纂 本 志 二 本 志 采 用 记 志 述 图 表 等 多 种 体 裁, 翔 实 记 载 高 淳 县 自 旧 石 器 时 代 至 民 国 年 间 的 文 化 遗 存 文
康體藝術
320 321 0.12% (340 ) 3.44% (1.001 ) 0.30% (860 ) 5.93% (7.542 ) 7.83% (2.277 ) ( 7,960 1,810 ) 3.36% (9,770 ) 9.08% (2.642 ) 20.27% (5.898 ) ( ) 29.67% (8.63 ) 322 π 323 324 325 326 327 328 329 330 331
第 期 曹 源 等 形式化方法在列车运行控制系统中的应用
第 卷 第 期 年 月 交通运输工程学报 曹 源 唐 涛 徐田华 穆建成 为了确保列车运行控制系统设计和开发的正确性 比较了仿真 测试和形式化 种能够验证 系统设计正确性的方式 根据列车运行控制系统对安全的苛求性 提出了 个与系统安全相关的重要特性 即实时性 混成性 分布 并发 性 反应性 并分析了与这些特性相关的具体形式化方法 通 过对每种形式化方法的数学基础和应用范围的分析和归类 给出了各种方法的优势和不足
器之 间 向一致时为正 相反时则为负 ③大量电荷的定向移动形成电 流 单个电荷的定向移动同样形成电流 ３ 电势与电势差 １ 陈述概念 电场中某点处 电荷的电势能 Ｅ ｐ 与电荷量 ｑ Ｅｐ 的比值叫做该点处的电势 表达式为 Ｖ 电场中两点之间的 ｑ 电势之差叫做电势差 表达式为 ＵＡＢ Ｖ Ａ ＶＢ ２ 理解概念 电势差是电场中任意两点之间的电势之差 与参考点的选择无关 电势是反映电场能的性质的物理量
厦门创兴科技股份有限公司
600389 2005 2005... 1... 1... 3... 4... 4... 8... 13... 51 2005 1 2 3 4 1 Nantong Jiangshan Agrochemical&Chemicals Co.Ltd JiangShan Co.Ltd 2 A A A 600389 3 35 35 226006 www.jsac.com.cn jspc@public.nt.js.cn
科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心 www.aboo 科学出版社职教技术出版中心
考生编号政治政治分外语外语分科目 1 科目 1 分科目 2 科目 2 分总分专业代码专业名称专业排名考试方式报名号 思想政治理论 缺考 英语一 缺考 数学三 缺考 思想政治理论 60 英语一 78 数学三
100019000470001 思想政治理论 英语一 数学三 100019000470002 思想政治理论 60 英语一 78 数学三 119 100019000470003 思想政治理论 61 英语一 72 数学三 121 100019000470004 思想政治理论 62 英语一 82 数学三 108 100019000470005 思想政治理论 英语一 数学三 100019000470006
第六章 按摩与保健 ２０５ 图 ６唱 １７ 常用穴位示意图 三 选穴原则 穴位按摩是针对穴位进行点 按 揉 推等多种手法的刺激 引起局部出现 酸 麻 胀 痛或温热感觉 一般每天按摩 １ ２ 次 每次可选用 ３ ６ 个 对 穴 位交替进行按摩 同时 穴位的选择应根据人体的体质和病情 从全身的穴位中 选出一些对某种病症有效的穴位 也称配穴 才能达到应有的治疗效果 一 一般规律 虽然全身的穴位很多 每个穴位的主治功能又有不同
学年 ( 上 ) 期末考试安排 (84 期,2017 级 )(2-2) 2018 年 1 月 9 日 (20 周周二 ) 2018 年 1 月 11 日 (20 周周四 ) 无机化学 大学英语 Ⅰ 药物分析 1 三教 101 环境科学 1 2 三教 304 药物分析 2 三教 1
2017-2018 学年 ( 上 ) 期末考试安排 (84 期,2017 级 )(2-1) 2017 年 12 月 8 日 (15 周周五 ) 2017 年 12 月 14 日 (16 周周四 ) 2018 年 1 月 2 日 (19 周周二 ) 高等数学基础药学基地班图一 计算机程序设计基础 葡萄与葡萄酒工程学科导论 中医学基础 基础药学基地班 图一 葡萄与葡萄酒工程三教 102 中药资源与开发三教
对象 方法
艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化