狼瘡物治療史的 3 大階段狼瘡物的治療史, 可以分成 3 個重要階段 : 第一階段 1958 年前 : 美國 FDA 只核准阿斯匹靈奎寧類固醇治療紅斑狼瘡第二階段 1970~1980 年 : 靜脈脈衝口服愛得星健保為何不給付自費物? 因為無大規模臨床研究與無實證醫學根據移護寧靜脈脈衝

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窦回羊
9 years ago
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1 全身性紅斑狼瘡常用自費物解析李修身 ( 台北馬偕紀念醫院風濕免疫科主任 ) 全身性紅斑狼瘡是一種複雜的多遺傳基因引起的自體免疫疾病, 且臨床症狀相當多樣化, 會造成皮膚肌肉關節與重要內臟器官, 諸如腎臟心臟等許多傷害, 亞洲人腎炎皮膚炎較嚴重主要的治療物, 是抗發炎與免疫抑制劑, 目前的物治療大多是改善症狀的治療, 這些物會造成非特異性的免疫抑制作用, 而造成病患所有免疫力下降雖然此病之存活率增加, 感染與心血管病變仍是此病主要死因 3

2 狼瘡物治療史的 3 大階段狼瘡物的治療史, 可以分成 3 個重要階段 : 第一階段 1958 年前 : 美國 FDA 只核准阿斯匹靈奎寧類固醇治療紅斑狼瘡第二階段 1970~1980 年 : 靜脈脈衝口服愛得星健保為何不給付自費物? 因為無大規模臨床研究與無實證醫學根據移護寧靜脈脈衝類固醇第三階段 2000 年以後 :MTX MMF 等非生物製劑與莫須瘤 Belimumab 等生物製劑雖然沒有治療狼瘡的新問已經半個紀, 今年 3 月, 美國食品品管理局 (FDA) 已核准 BENLYSTA(belimumab) 用於罹患活動性自身抗體陽性的系統性紅斑狼瘡 (SLE), 且正在接受標準療法的成人患者的治療, 對於紅斑性狼瘡患者來說, 是一項令人為之鼓舞的重大進展台灣之健保, 是全最好的醫療保險, 狼瘡病患為何需要自費物? 原因如下 : 1 健保物無法控制病情, 病患不接受物副作用滿月臉不能生育等 2 病患本身感染 B 型 C 型肝炎, 腎功能不好, 發病時合併敗血症, 病情緊急, 需快速控制病情, 或者屬於頑固型的狼瘡腎炎皮膚炎關節病變血液病變神經精神病變等, 需要取代物以控制病情健保為何不給付自費物? 健保為何不給付自費物? 因為無大規模臨床研究與無實證醫學根據狼瘡自費物包括非生物製劑與生物製劑 ( 標靶療法 ), 非生物製劑如 MMF 山喜多 Myfortic 睦體康環孢靈 (Cyclosporin) Thalidomide 賽得膠囊靜注免疫球蛋白血漿交換 Bosentan(Tracleer) Eltrombopag 4

3 等 ; 生物製劑如 Mabthera 莫須瘤 BENLYSTA(belimumab) 腫瘤壞死因子抑制劑 Abatacept 共激分子抑制劑, 分述如下 : 一山喜多 (MMF) 是 Mycophenolicacid 之 prodrug 前, 是一種選擇性非競爭性, 且可逆性的 inosinemonophosphatedehydrog enase(impdh) 抑制劑,IMPDH 抑制 guanosine 核苷酸的重新合成途徑, 鳥嘌呤核苷 Guanosinenucleotides 是 DNA 合成之主要一步, 進而抑制活 T 與 B 細胞之增生, 造成 T 細胞凋亡, 與抑制 B 細胞製造抗體此多年用於人類器官移植為抗排斥用, 臨床上用於狼瘡腎炎與愛得星 (Endoxan) 比較, 於開放試驗前導治療中,MMF 比愛得星效果好另一臨床經驗於維持治療時, 與 Endoxan 效果類似, 較少出現嚴重副作用大型多國臨床研究顯示,3 年前,6 個月為前導治療 MMF 與靜注脈衝 Endoxan 比較, 沒有安全性優勢, 之後 2 年半的維持治療,MMF 比移護寧 (Imuran) 好對皮膚炎無效, 但是水疱型例外副作用主要包括腹瀉噁心嘔吐輕微感染, 與少數白血球降低, 漸進性多病灶腦白質病如果病患希望懷孕, 山喜多要比愛得星好 ;Myfortic 睦體康是鈉鹽基的 mycophenolicacid(mpa) 與 MMF 山喜多作用機轉相同二環孢靈 (Cyclosporine) 與細胞內蛋白質 cyclophilin 結合, 有抑制 T 細胞的功能對於急性狼瘡皮膚病變, 狼瘡非特異性皮膚病變與第五型狼瘡腎炎具有療效, 能夠減少蛋白尿的產生注意事項停會讓疾病復發, 留意腎毒性與高血壓三賽得膠囊 (Thalidomide) 1955 年在德國合成, 抑制 TNF-a 誘 5

4 發內皮細胞, 白血球表現粘黏分子, 抑常心肌炎 cardiactamponade 末制紫外光破壞角質細胞, 可以快速控制期腎病變舞蹈症多發性神經根病頑固型狼瘡皮膚病變 90~99% 療效, 其變 Myelofibrosis 肺炎膜性, 或中圓盤狀狼瘡亞急性狼瘡皮膚病變反膜性增生性腎炎有效對於難治型應較好, 但對 Lupuspanniculitis 效果則 SCLE( 亞急性皮膚紅斑狼瘡 )42% 有不佳 ( 用 Dapsone) 完全或幾乎完全有效對合併敗血症之輕度至中度活動性狼瘡有效不能做為四靜注免疫球蛋白第一線用免疫球蛋白是由許多人血漿萃取出的血液產品, 高劑量的免疫球蛋白具五血漿置換術 (Plasmapheresis) 有免疫調節作用, 例如調控免疫複合對嚴重型狼瘡患者是一有爭議性體之沉積, 補體調控, 促進 B 淋巴球樹的治療, 主要是移除致病性的自體抗突細胞表現 Fcr 接受體而抑制 B 細胞活化, 使得免疫球蛋白之美國 FDA 於 2010 年 11 月 16 日, 建議許可用於自體抗體陽性活動性狼瘡病患體免疫複合體循環中的發炎介質, 如補體對狼瘡 IgGFc 片段與標的細胞之 FcR 接受體結腎炎無效, 對血栓性血小板減少性紫斑合, 而有許多抗發炎效果,B 細胞上的症冷凝球血症 Hyperviscosity, 預 BCR 與 FcrRIIB 之 Cross-linking 會減少抗防胎兒先天性心臟傳導阻斷有效, 但須體製造合併免疫抑制劑, 以防止抗體反彈無大規模之狼瘡臨床試驗, 但是零星的病例報告, 如狼瘡關節炎六全可利膜衣錠 Bosentan(Tracleer) 發燒血小板減少症神經精神異是 endothelin 的接受器拮抗劑, 可 6

5 以抑制因 endothelin 引起的血管平滑肌收縮, 減低血管阻力而降低血壓, 可用於治療肺動脈高血壓與嚴重型雷諾氏現象七 eltrombopag 是一個血小板生成激素受器促進物 (thrombopoietin-receptoragonist),8 月 1 日起納入健保給付, 這是台灣第一個上市的血小板生成物, 也是全球第一個口服小分子非胜肽類血小板生成物目前健保給付條件, 必須符合下列 3 項 : 1 曾動過脾臟切除術, 且接受類固醇免疫球蛋白等其他治療而失敗的成年慢性病患, 或不適合接受脾臟切除的成年慢性病患 2 合併血小板數目嚴重低下, 小於 2 萬 cumm, 且必須接受外科手術治療的患者 3 限用 6 周, 必須經過事前審查核准後使用八莫須瘤 (Rituximab) 是一種混合型 IgG 單株抗體, 以 CD20 為標靶, 會耗損不成熟 Naive 記憶性, 生發中心的 B 細胞, 但是對 pro- B earlypre-b 細胞與漿細胞沒有作用, 不會降低循環中的抗體, 與自體抗體 CD20 功能不明, 似乎影響鈣離子進入細胞漿膜而影響 B 細胞活化雖然 B 細胞於 2~18 個月已減少, 最大療效於 12 周出現有 1/4 病患,B 細胞於 24 周恢復正常 ; 另有 41%,6 個月狼瘡復發, 須重複治療早期治療低惡性的非何杰金氏淋巴瘤, 之後與 MTX Endoxan 併用對類風濕性關節炎有效對於頑固型 SLE, 用莫須瘤與 Endoxan 之後, 有 1/3 病患平均 3 年緩解期在 2 個大型臨床研究 Explorer(257 無腎炎 12.4~15.9%) Lunar(144 腎炎 57~45.9%) 試驗中, 沒有持別優勢, 但是黑人西班牙人反應較佳可以改善溶血性貧血血小板減少性紫斑症關節炎, 以及中樞神經精神病變, 但是對於間質性肺炎皮膚病變效果不 7

6 確定化 ) 會降低 CD20+B 細胞及 short-lived 漿因莫須瘤不是人類純化抗體, 早細胞, 會減少狼瘡之 Anti-dsDNAtiter 期臨床研究有 1/3 病患有人類抗體出降低疾病活動性類固醇用量減少疲現, 使 B 細胞耗損不佳 ;Sjogren s( 倦延遲復發改善生活品質休格林 ) 氏症患者注射易發生血清美國 FDA 於 2010 年 11 月 16 日, 建症 ;9% 注意嚴重急性感染 (JCvirus- 議許可用於自體抗體陽性活動性狼瘡病 PMLprogressivemultifocalleukoencephal 患早期第 II 期試驗無成效大於 3000 opathy 漸進性多病灶腦白質病 ) 例病患,200 以上醫院第 II III 期臨床已核准用於類風濕關節炎患者, 對老鼠狼瘡有效, 有兩個狼瘡腎炎的臨床試驗正進行中雙盲試驗改善, 一年期兩周靜注 3 次, 之後每月注射,SERENASLEDAI 指數, 無新的 BILAG 系統新器官病變, 無醫師評估之惡化, 但是第 72 週無法持續療效在重症活動性狼瘡性腎炎, 或重症活動性中樞神經系統九 Belimumab(Benlysta) 狼瘡患者中,belimumab 的有效性尚未是一種完全人類化的單株抗經過評估, 與其他生物製品或環磷醯胺體,belimumab 阻斷可溶性 BLyS( 一種 (endoxan) 靜脈聯合用的有效性也 B 細胞生存因子 ) 與 B 細胞上的 BLyS 受尚未經過研究體的結合 belimumab 可抑制 B 細胞 ( 因此, 在這些情況下不推薦使用包括自身反應性 B 細胞的生存減少 B belimumab 亞裔非裔美國人並無特細胞向製造免疫球蛋白的漿細胞的分別療效病患需使用 belimumab 兩個月 8

7 之後, 症狀才會開始改善, 對於病況嚴重的患者來說, 幫助也十分有限十抗腫瘤壞死因子狼瘡患者的腫瘤壞死因子濃度增加, 與疾病活動性有關某些狼瘡患者短期用腫瘤壞死因子抑制劑是安全與有效的, 尤其是狼瘡腎炎皮膚炎腐蝕性關節滑膜炎, 小心感染與血栓問題十一 Abatacept 共激分子抑制劑 T 細胞 - 阻斷 T 細胞活化已核准用於類風濕關節炎患者, 對老鼠狼瘡有效, 有兩個狼瘡腎炎的臨床試驗正進行中貼心叮嚀新發展不如類風濕性關節炎來得好沒有一般免疫抑制劑副作用, 又能控制疾病的新是被期待的請戒煙, 抽煙會降低奎寧的療效紅斑狼瘡是必須治療的疾病, 減少發炎反應, 也可以減少動脈硬化, 與癌症發生的機率臨床症狀之改善比檢驗數據重要可以偵測物血清中濃度, 以有效控制疾病 ( 奎寧環孢靈山喜多 ) 不是所有病患對同一種物有相同的療效(e.g 莫須瘤 Belimumab) 不同物對不同器官組織病變有不同療效(e.g.MMF 對皮膚炎無效 ), 恩博對皮膚炎有效, 但是引發 SCLE 莫須瘤有的有效無反應, 或者病情惡化 9

Microsoft Word - a01.doc

Microsoft Word - a01.doc 台北榮總過敏免疫風濕科主任國立陽明大學內科學系林孝義演講台北市立聯合醫院一般內科林逸君整理什麼是全身性紅斑狼瘡? 全身性紅斑狼瘡, 是一種主要發病於生育年齡女性的自體免疫疾病狼瘡, 是由拉丁文中 Lupus- 狼演變而來, 因患者的頰部及鼻子部位常出現紅斑症狀, 像是被狼咬過的傷痕而得名, 而皮疹常呈紅色, 故稱為紅斑性狼瘡此病幾乎可影響全身各器官, 故正式的名稱訂為全身性紅斑狼瘡