20 陳 資 濤 蘇 健 吳 健 樑 表 一 :WHO 之 肺 高 壓 分 類 分 類 定 義 1. 肺 動 脈 高 壓 (PAH) 1.1 不 明 原 因 性 肺 動 脈 高 壓 (IPAH) 1.2 家 族 性 肺 動 脈 高 壓 (FPAH) 1.3 與 下 列 疾 病 相 關 之 肺 高 壓

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1 內 科 學 誌 2009;20:19-29 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 陳 資 濤 蘇 健 吳 健 樑 馬 偕 紀 念 醫 院 胸 腔 內 科 摘 要 肺 動 脈 高 壓 的 初 期 表 徵 不 明 顯, 因 此 常 常 在 臨 床 上 被 忽 略, 但 是 嚴 重 肺 動 脈 高 壓 的 患 者 往 往 引 發 致 命 性 且 不 可 逆 的 心 肺 衰 竭 我 們 可 以 藉 由 經 胸 廓 心 臟 超 音 波 的 估 算 或 肺 動 脈 導 管 的 放 置 來 測 量 肺 動 脈 壓, 並 及 時 投 以 藥 物 治 療 以 減 緩 肺 心 症 的 發 生 目 前 在 治 療 肺 動 脈 高 壓 的 藥 物 研 究, 已 有 血 管 升 壓 劑 與 強 心 劑 肺 動 脈 擴 張 劑 利 尿 劑 毛 地 黃 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 的 相 關 研 究, 其 中 又 以 肺 動 脈 擴 張 劑 的 發 展 最 為 蓬 勃 外 科 治 療 的 角 色 因 其 適 應 症 的 受 限, 目 前 應 用 範 圍 不 大 本 文 簡 要 回 顧 目 前 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 方 式, 以 為 臨 床 醫 師 用 藥 之 參 考 關 鍵 詞 : 肺 動 脈 高 壓 (Pulmonary arterial hypertension) 肺 高 壓 (Pulmonary hypertension) 肺 血 管 擴 張 劑 (Pulmonary vasodilator) 簡 介 肺 動 脈 高 壓 為 一 種 初 期 表 現 不 明 顯 的 病 徵, 詳 細 的 盛 行 率 尚 不 明 瞭, 但 有 一 些 特 定 疾 病 所 引 發 肺 高 壓 的 盛 行 率 研 究, 如 規 模 較 大 的 阻 塞 性 睡 眠 呼 吸 中 止 症 研 究, 就 發 現 有 大 約 15-20% 的 肺 高 壓 盛 行 率 1 以 區 域 而 言, 肺 動 脈 高 壓 尤 其 多 見 於 居 住 在 高 山 地 區 的 住 民 在 埃 及 與 巴 西 等 地 區, 血 吸 蟲 病 已 被 證 實 與 肺 動 脈 高 壓 相 關 ; 而 原 本 就 罹 患 地 中 海 型 貧 血 或 鏈 刀 形 血 球 症 (sickle cell disease) 的 病 友, 肺 動 脈 高 壓 更 是 造 成 致 命 的 主 因 之 一 肺 動 脈 高 壓 的 定 義 為 : 肺 動 脈 收 縮 壓 大 於 35 毫 米 汞 柱, 或 是 平 均 肺 動 脈 壓 於 休 息 狀 態 大 於 25 毫 米 汞 柱 或 活 動 時 大 於 30 毫 米 汞 柱 2 輕 度 肺 動 脈 高 壓 的 初 期 表 現 並 不 明 顯, 頂 多 也 是 一 些 運 動 性 呼 吸 困 難 或 疲 倦 等 非 特 異 性 的 症 狀 中 等 至 嚴 重 程 度 的 肺 動 脈 高 壓 病 患 常 常 會 急 速 惡 化, 並 且 普 遍 對 心 肺 復 甦 術 反 應 不 佳 3 依 據 世 界 衛 生 組 織 在 2003 年 更 新 的 肺 高 壓 分 類 ( 表 一 ), 我 們 可 以 依 病 因 對 肺 高 壓 有 更 進 一 步 的 認 識 4 病 因 學 與 病 生 理 學 肺 動 脈 高 壓 的 成 因 可 以 由 三 個 主 要 機 轉 來 解 釋, 它 們 分 別 是 : 血 管 重 塑 (remodeling) 血 聯 絡 人 : 蘇 健 通 訊 處 :10449 台 北 市 中 山 區 中 山 北 路 二 段 92 號 馬 偕 紀 念 醫 院 胸 腔 內 科

2 20 陳 資 濤 蘇 健 吳 健 樑 表 一 :WHO 之 肺 高 壓 分 類 分 類 定 義 1. 肺 動 脈 高 壓 (PAH) 1.1 不 明 原 因 性 肺 動 脈 高 壓 (IPAH) 1.2 家 族 性 肺 動 脈 高 壓 (FPAH) 1.3 與 下 列 疾 病 相 關 之 肺 高 壓 : 膠 原 性 血 管 疾 病 (collagen vascular disease) ( 如 硬 皮 症 狼 瘡 等 ) 先 天 性 系 統 肺 血 管 分 流 (systemic to pulmonary shunts) 門 脈 高 壓 HIV 感 染 藥 物 與 毒 素 其 他 ( 肝 糖 屯 積 症 glycogen storage disease, 高 雪 氏 症 Gaucher disease, 遺 傳 性 出 血 性 微 血 管 擴 張 症 hereditary hemorrhagic telangiectasia, 血 紅 素 疾 病 hemoglobinopathies, 骨 髓 增 生 性 疾 病 myeloproliferative disorder, 脾 臟 切 除 ) 1.4 與 特 定 靜 脈 和 微 血 管 相 關 之 肺 高 壓 肺 靜 脈 閉 合 性 疾 病 (pulmonary venoocclusive disease) (PVO) 肺 微 血 管 瘤 (PCH) 1.5 持 續 性 肺 高 壓 2. 與 左 心 疾 病 相 關 之 肺 靜 脈 高 壓 2.1 左 心 房 或 左 心 室 疾 病 2.2 左 側 心 臟 瓣 膜 疾 病 3. 與 缺 氧 血 症 相 關 之 肺 高 壓 3.1 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 3.2 間 質 性 肺 病 3.3 睡 眠 呼 吸 障 礙 3.4 肺 泡 換 氣 不 足 疾 病 3.5 長 期 高 海 拔 地 區 居 住 3.6 生 長 發 育 障 礙 4. 慢 性 血 管 栓 塞 造 成 之 肺 動 脈 高 壓 4.1 近 端 肺 動 脈 栓 塞 4.2 遠 端 肺 動 脈 栓 塞 4.3 肺 栓 塞 ( 腫 瘤, 寄 生 蟲, 異 物 ) 5. 其 他 5.1 類 肉 瘤, X 型 組 織 球 增 生 症 (histiocytosis X), 淋 巴 管 瘤 (lymphangiomatosis), 肺 血 管 受 到 壓 迫 ( 腺 體 病 變, 腫 瘤, 纖 維 化 縱 膈 腔 炎 ) 管 收 縮 (vasoconstriction) 血 小 板 功 能 異 常 與 血 栓 生 成 5 血 管 重 塑 可 能 是 造 成 肺 動 脈 高 壓 最 重 要 的 因 子, 特 徵 為 在 呼 吸 腺 泡 (respiratory acini) 上 原 本 不 含 平 滑 肌 細 胞 的 肺 動 脈, 異 常 出 現 平 滑 肌 細 胞 ; 其 中 血 管 的 發 炎 與 內 皮 細 胞 增 生 扮 演 了 重 要 的 角 色 5 血 管 收 縮 是 由 血 管 內 皮 功 能 異 常 與 動 脈 平 滑 肌 上 電 位 控 制 型 鉀 離 子 通 道 (voltage-gated potassium channels) 異 常 造 成 血 管 內 皮 功 能 異 常 使 血 管 收 縮 因 子 ( 如 : 第 一 型 內 皮 素 ) 被 過 量 製 造, 反 之 亦 減 少 血 管 擴 張 因 子 ( 如 : 一 氧 化 氮 前 列 環 素 血 管 活 性 腸 vasoactive intestinal peptide) 的 生 成 電 位 控 制 型 鉀 離 子 通 道 異 常 則 使 缺 氧 性 肺 血 管 收 縮 (hypoxic pulmonary vasoconstriction) 機 制 的 調 節 受 到 影 響 5 血 小 板 功 能 異 常 與 血 栓 生 成 使 肺 動 脈 血 管 阻 抗 (vascular resistance) 增 加, 然 而 它 們 與 血 管 壓 力 上 升 的 關 係 孰 為 因 果 仍 然 不 明 5 肺 動 脈 高 壓 可 由 原 有 肺 血 管 疾 病 慢 性 肺 疾 心 臟 疾 病 肝 臟 疾 病 所 引 發 ; 也 可 在 胸 腔 或 心 臟 手 術 後 發 生 某 些 慢 性 肺 疾, 如 間 質 性 (interstitial) 肺 病 與 慢 性 阻 塞 性 肺 病, 會 因 為 缺 氧 造 成 血 管 壁 破 壞 而 造 成 肺 動 脈 高 壓 目 前 已 知 在 慢 性 缺 氧 血 症 的 患 者 (PaO2<60 mm Hg 或 血 氧 飽 和 度 低 於 90%) 會 惡 化 肺 動 脈 高 壓 的 表 現 6 在 急 性 肺 損 傷 (acute lung injury) 或 急 性 呼 吸 窘 迫 症 (ARDS) 患 者 則 可 見 缺 氧 與 血 管 內 纖 維 蛋 白 ( f i b r i n ) 與 細 胞 碎 片 堆 積 所 致 血 管 閉 塞 (obliteration) 而 造 成 的 肺 動 脈 高 壓 7 不 明 原 因 性 的 肺 動 脈 高 壓 會 因 為 微 細 動 脈 的 血 管 收 縮 肺 血 管 重 塑 血 管 內 膜 細 胞 異 常 引 發 血 栓 血 管 平 滑 肌 細 胞 增 生 與 新 血 管 內 膜 形 成 而 引 發 8 許 多 因 子 已 被 證 實 與 肺 動 脈 高 壓 有 關, 包 括 一 氧 化 氮 (NO) 前 列 環 素 (prostacyclin) 等 內 生 性 血 管 擴 張 因 子 ; 以 及 第 一 型 內 皮 素 (endothelin-1) 這 類 內 生 性 血 管 收 縮 胜 (peptide) 都 在 肺 動 脈 高 壓 病 患 身 上 被 發 現 異 常, 其 中 高 濃 度 的 第 一 型 內 皮 素 尤 其 與 不 明 原 因 性 肺 動 脈 高 壓 關 係 密 切 7 因 此 現 今 的 治 療 多 以 如 何 重 新 建 立 以 上 因 子 的 平 衡 為 方 向 另 外 神 經 傳 導 因 子, 如 血 清 素 (serotonin) 與 其 受 器 傳 導 子 (transporter) 也 與 肺 動 脈 高 壓 相 關 其 他 如 dexfenfluramine 與 aminorex 等 提 升 體 內 血 清 素 濃 度 的 食 慾 抑 制 劑 也 會 增 加 肺 動 脈 高 壓 的 發 生 率 9

3 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 診 斷 肺 動 脈 高 壓 可 經 由 置 入 肺 動 脈 導 管 (pulmonary artery catheter) 直 接 測 得, 或 者 藉 由 經 胸 廓 心 臟 超 音 波 估 算 之 肺 動 脈 導 管 是 目 前 公 認 診 斷 肺 動 脈 高 壓 的 首 選, 許 多 有 用 的 資 訊 都 可 以 由 此 量 測 獲 得 譬 如 混 合 靜 脈 血 氧 飽 和 度 (mixed venous oxygen saturation) 就 可 以 幫 我 們 診 斷 是 否 有 心 內 分 流 (intracardiac shunt); 肺 微 血 管 楔 型 壓 (PCWP) 低 於 15 mmhg 則 幫 我 們 排 除 左 心 室 衰 竭 或 肺 靜 脈 10 相 關 的 疾 病 即 時 (realtime) 肺 動 脈 壓 (PAP) 心 輸 出 量 (CO) 與 肺 血 管 阻 抗 (PVR) 的 監 測 可 以 協 助 我 們 評 估 血 管 擴 張 劑 的 效 果 雖 然 尚 存 爭 議, 目 前 大 部 分 的 研 究 以 肺 動 脈 壓 下 降 至 少 1 0 mmhg 至 多 40 mmhg, 合 併 心 輸 出 量 不 改 變 或 11 些 微 上 升 定 義 為 對 於 擴 張 劑 有 反 應 對 擴 張 劑 12 有 反 應 的 患 者 一 般 對 藥 物 治 療 的 預 後 也 較 佳 然 而 嚴 重 三 尖 瓣 逆 流 引 致 的 肺 動 脈 高 壓 也 往 往 造 成 置 入 肺 動 脈 導 管 的 困 難, 此 時 常 需 藉 助 放 射 影 像 (fluoroscopy) 的 幫 忙 肺 動 脈 導 管 置 入 術 本 身 對 右 心 室 過 勞 (strain) 合 併 肺 動 脈 高 壓 的 患 者 也 會 造 成 不 利 的 影 響, 如 造 成 心 臟 灌 流 時 間 不 足 的 心 搏 過 速 (tachyarrhythmia) 往 往 帶 來 致 命 性 的 傷 害 ; 況 且 肺 動 脈 壓 太 高 的 患 者 也 會 增 加 測 量 肺 微 血 管 楔 型 壓 的 困 難 經 胸 廓 心 臟 超 音 波 可 以 幫 助 我 們 間 接 量 測 肺 動 脈 壓 力 和 評 估 右 心 房 與 右 心 室 功 能, 並 找 出 是 否 有 潛 在 左 心 室 衰 竭 心 內 分 流 二 尖 瓣 狹 窄 (mitral stenosis) 或 逆 流 (regurgitation) 造 成 肺 動 脈 壓 上 升, 因 此 也 不 失 為 篩 選 肺 動 脈 高 壓 的 13 好 工 具 較 為 特 異 性 的 肺 動 脈 高 壓 在 心 臟 超 音 波 的 表 現 有 右 心 室 擴 張 或 肥 厚 心 收 縮 末 期 或 心 舒 張 初 期 的 心 中 膈 向 左 心 室 彎 曲 ( 所 謂 的 D-shaped LV) 右 心 室 活 動 不 佳 (hypokinesis) 三 尖 瓣 逆 流 右 心 房 擴 大 和 脹 大 的 下 腔 靜 脈 (inferior vena cava) 14 經 食 道 心 臟 超 音 波 則 在 診 15 斷 肺 栓 塞 上 有 較 高 的 敏 感 度 與 準 確 性 心 電 圖 檢 查 可 見 右 心 室 肥 厚 (RVH) 心 軸 右 偏 移 (RAD) V1 導 程 的 R/S 比 例 大 於 1 合 併 R 波 大 於 0.5mV 與 肺 P 波 (p pulmonale), 這 些 表 現 可 達 90% 的 特 異 性 (specificity), 對 於 不 明 原 因 性 的 16,17 肺 動 脈 高 壓 患 者 更 是 顯 著 的 死 亡 預 測 因 子 胸 腔 X 光 在 肺 動 脈 高 壓 的 診 斷 價 值 很 有 限, 因 為 典 型 的 右 心 室 肥 厚 右 心 房 擴 大 與 脹 大 的 肺 動 脈 所 致 aortopulmonary window 邊 緣 模 糊 很 難 在 攜 帶 式 (portable) X 光 攝 影 上 發 現 其 他 的 影 像 學 檢 查, 如 電 腦 斷 層 血 管 攝 影 (computerized tomographic angiography) 通 氣 - 灌 流 掃 描 (ventilation-perfusion scan) 肺 動 脈 攝 影, 則 可 以 幫 助 我 們 鑑 別 由 肺 動 脈 栓 塞 所 致 的 肺 動 脈 高 13 壓 為 了 找 出 肺 動 脈 高 壓 的 成 因, 我 們 也 需 借 助 理 學 檢 查 與 其 他 檢 驗 來 作 整 體 評 估 通 常 右 心 衰 竭 的 患 者 頸 靜 脈 壓 (jugular venous pressure) 會 有 大 的 v 波, 心 音 可 以 聽 到 明 顯 的 第 二 心 音 之 肺 瓣 膜 音 (P2) 三 尖 瓣 脫 垂 所 致 全 收 縮 期 心 雜 音 (holosystolic murmur), 或 者 摸 到 右 心 室 震 動 (RV heave) 18 其 他 表 現 也 可 能 見 到 四 肢 水 腫 腹 水 脈 動 性 肝 腫 大 (pulsatile hepatomegaly) 肺 水 腫 (pulmonary edema) 並 不 見 於 單 純 性 右 心 室 衰 竭 (isolated right ventricular failure) 的 患 者 相 反 的, 左 心 室 衰 竭 或 非 心 因 性 疾 病 ( 如 ARDS) 比 較 容 易 引 發 肺 水 腫 實 驗 室 檢 查 可 見 慢 性 缺 氧 所 致 的 紅 血 球 增 多 症 (polycythemia), 應 檢 查 甲 狀 腺 與 肝 功 能 病 毒 性 肝 炎 抗 原 HIV 病 毒 抗 原 結 締 組 織 病 變 ( 如 棘 皮 症 與 紅 斑 性 狼 瘡 ) 的 血 液 標 記 以 為 進 一 步 鑑 別 診 斷 所 需 心 臟 酵 素 檢 查 (cardiac enzymes) 中, 曾 有 肺 動 脈 栓 塞 致 右 心 室 疲 勞 (strain) 而 使 troponin I 上 升 19 的 病 例 血 液 中 B 型 利 鈉 胜 (BNP) 濃 度 對 嚴 重 20 肺 動 脈 高 壓 患 者 而 言 是 很 好 的 預 後 預 測 指 標 然 而 BNP 在 一 些 嚴 重 的 手 術 後 病 患 休 克 或 者 任 何 原 因 導 致 的 心 衰 竭 皆 有 可 能 升 高, 因 此 在 加 護 病 房 應 用 的 角 色 未 明 治 療 一 概 論 由 於 多 數 肺 動 脈 高 壓 患 者 最 後 常 死 於 右 心 衰 竭, 現 今 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 策 略 主 要 以 降 低 肺 血 管 阻 抗 (PVR) 從 而 減 少 右 心 室 後 負 荷

4 22 陳 資 濤 蘇 健 吳 健 樑 (afterload) 為 目 標 我 們 可 以 根 據 世 界 衛 生 組 織 在 2003 年 公 佈 的 肺 高 壓 分 類 來 制 定 治 療 原 則 對 於 不 等 嚴 重 程 度 的 WHO 分 類 第 一 型 病 患, prostacyclin sildenafil 長 期 bosentan 治 療 都 有 幫 助 若 是 出 現 無 法 代 償 的 肺 動 脈 高 壓, 需 積 極 使 用 肺 血 管 擴 張 劑 與 強 心 劑 來 治 療 右 心 室 衰 竭 對 於 肺 實 質 疾 病 或 低 血 氧 造 成 的 肺 高 壓, 就 需 積 極 解 決 潛 在 的 病 因 對 於 WHO 分 類 第 二 型 病 患, 改 善 左 心 衰 竭 與 心 瓣 膜 疾 病 是 治 療 主 軸 嚴 重 的 病 患 應 處 理 其 血 流 動 力 學 的 異 常 ( 如 併 發 休 克 ), 並 治 療 造 成 的 原 因, 如 敗 血 症 或 左 心 室 衰 竭, 反 而 不 應 使 用 肺 血 管 擴 張 劑 急 性 肺 動 脈 栓 塞 所 致 的 肺 高 壓, 治 療 應 包 括 抗 凝 血 劑 血 栓 溶 解 劑 與 血 栓 切 除 術 (thrombectomy) 積 極 的 體 液 平 衡 對 於 無 法 代 償 的 肺 高 壓 與 右 心 室 衰 竭 是 十 分 重 要 的 ; 不 管 是 體 液 過 少 或 過 剩 都 會 影 響 心 臟 前 負 荷 (preload) 而 造 成 心 輸 出 量 減 少 其 中 右 心 室 衰 竭 的 患 者 更 要 注 意 維 持 竇 性 心 律 與 房 室 同 步 化, 因 為 這 些 病 患 若 合 併 心 房 震 顫 或 完 全 房 室 阻 滯 (complete 22 AV block) 的 產 生 容 易 產 生 極 大 危 險 這 類 病 患 在 血 壓 不 穩 定 時, 使 用 一 些 強 心 劑 ( 如 Dobutamine) 是 有 幫 助 的 在 難 治 性 (refractory) 右 心 室 衰 竭 病 患, 早 期 安 排 心 房 間 隔 擴 孔 術 (atrial septostomy) 心 臟 或 心 肺 移 植 或 置 入 右 23 心 室 輔 助 裝 置 可 以 保 命 二 呼 吸 器 的 影 響 對 肺 高 壓 合 併 呼 吸 衰 竭 的 病 患, 使 用 呼 吸 器 可 能 造 成 不 可 挽 回 的 傷 害 肺 容 積 的 增 加 與 功 能 性 肺 餘 量 (functional residual capacity) 的 減 少 會 增 加 肺 血 管 阻 抗 (PVR) 與 右 心 室 後 負 荷 這 種 程 度 的 增 加 對 健 常 人 並 不 會 造 成 影 響, 但 對 瀕 臨 右 心 室 衰 竭 的 患 者, 些 微 的 肺 過 度 充 氣 與 吐 氣 末 正 壓 (positive end-expiratory pressure) 增 加 就 24 足 以 降 低 心 輸 出 量 而 致 命 目 前 研 究 顯 示 吐 氣 末 正 壓 維 持 在 3 到 8cmH2O 反 而 有 助 於 降 低 因 肺 25 充 氣 所 致 右 心 輸 出 阻 抗 增 加 這 種 低 肺 容 積 的 通 氣 策 略 跟 急 性 呼 吸 窘 迫 症 候 群 相 似, 但 是 前 者 應 避 免 容 許 性 高 二 氧 化 碳 血 症 (permissive hypercapnia) 產 生, 因 為 它 會 增 加 肺 血 管 阻 抗 而 26 不 利 於 肺 高 壓 三 藥 物 個 論 ( 一 ). 血 管 升 壓 劑 與 強 心 劑 治 療 目 標 為 降 低 肺 血 管 阻 抗 增 加 心 輸 出 量 改 善 全 身 性 低 血 壓 並 避 免 心 律 過 速 這 類 藥 物 目 前 僅 有 小 部 分 在 人 體 試 驗 獲 得 驗 證, 在 動 物 試 驗 也 僅 限 於 急 性 肺 高 壓 或 急 性 右 心 室 衰 竭 的 研 究 ; 尚 無 法 證 實 在 長 期 肺 動 脈 高 壓 合 併 右 心 衰 竭 的 患 者 身 上 獲 致 成 效 因 此 這 類 藥 物 應 該 依 病 患 個 人 的 藥 物 反 應 量 身 訂 作, 也 常 須 合 併 其 他 藥 物 治 療 1.Dobutamine 主 要 作 用 在 β1 交 感 神 經 受 器 上, 可 增 強 心 肌 收 縮 力 與 降 低 左 心 室 後 負 荷 動 物 試 驗 中 劑 量 低 於 5μg/kg/min 可 有 效 降 低 肺 血 管 阻 抗 而 些 微 增 加 心 輸 出 量 劑 量 介 於 5~10μg/kg/min 反 而 27 會 顯 著 增 加 心 律 而 不 會 改 善 肺 血 管 阻 抗 在 一 項 犬 類 的 研 究 顯 示 dobutamine 比 norepinephrine 更 28 能 調 控 肺 血 管 擴 張 並 改 善 右 心 室 功 能 若 將 dobutamine 合 併 使 用 吸 入 性 一 氧 化 氮 或 其 他 肺 血 管 擴 張 劑 治 療 急 性 或 慢 性 肺 高 壓, 則 無 論 人 類 或 動 物 都 可 改 善 心 輸 出 指 數 (cardiac index) 降 29 低 肺 血 管 阻 抗 提 升 PaO2/FIO2 比 值 然 而 因 為 dobutamine 也 會 作 用 在 周 邊 β 交 感 神 經 受 器 而 造 成 全 身 性 低 血 壓, 反 而 增 加 norepinephrine 等 升 壓 劑 的 使 用 2.Norepinephrine 它 主 要 刺 激 α1 與 β1 交 感 神 經 受 器, 因 此 會 使 肺 動 脈 高 壓 病 患 的 平 均 肺 動 脈 壓 與 肺 血 管 阻 抗 上 升, 但 仍 可 維 持 或 輕 度 增 加 心 輸 出 量 選 擇 性 地 灌 注 norepinephrine 於 左 心 房, 合 併 使 用 前 列 腺 素 E1 (prostaglandin E1) 於 右 心 房, 有 助 於 急 性 肺 高 壓 病 患 脫 離 體 外 循 環 (cardiopulmonary bypass) 30 整 體 而 言,norepinephrine 升 壓 的 效 果 遠 大 於 強 心, 因 此 它 在 肺 高 壓 的 實 用 性 不 如 dobutamine 3.Dopamine 它 是 交 感 神 經 與 多 巴 胺 受 體 激 動 劑 (agonist), 會 增 加 血 壓 與 心 輸 出 但 是 心 輸 出 量 的 增 加 常 需 付 出 心 律 加 快 的 代 價, 反 而 使 左 心 室 前 負 荷 減 少, 惡 化 心 肌 缺 血 的 程 度 動 物 試 驗 顯 示

5 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 23 dopamine 用 於 急 性 栓 塞 肺 高 壓 可 以 增 加 心 輸 出 31 量 與 降 低 肺 血 管 阻 抗, 但 在 人 體 上 並 非 如 此 4.Phenylephrine 它 是 α1 交 感 神 經 受 體 激 動 劑, 也 是 強 力 的 動 脈 收 縮 劑, 因 此 可 以 改 善 右 心 室 冠 狀 動 脈 灌 流 但 在 慢 性 肺 高 壓 的 病 患, 它 會 增 加 平 均 肺 動 脈 壓 與 肺 血 管 阻 抗 並 降 低 心 輸 出 量, 因 此 反 32 而 惡 化 右 心 室 內 壓 的 升 高 它 也 會 誘 發 反 射 性 心 律 過 緩 (reflex bradycardia), 惡 化 右 心 室 的 血 流 動 力 表 現, 因 此 在 肺 高 壓 患 者, 此 藥 應 盡 量 避 免 使 用 5.Isoproterenol 它 是 β1 與 β2 交 感 神 經 受 體 激 動 劑, 因 此 自 古 以 來 在 手 術 中 被 用 來 治 療 肺 高 壓 它 可 以 改 善 心 輸 出 量 與 肺 血 管 阻 抗, 但 對 肺 動 脈 壓 無 影 響 因 為 它 比 dobutamine 對 心 律 改 變 的 影 響 更 大, 常 常 會 造 成 過 速 性 心 律 不 整 (tachyarrhythmia), 因 而 侷 限 了 它 的 應 用 性 33 6.Epinephrine 它 是 強 力 的 α 與 β 交 感 神 經 受 體 激 動 劑, 雖 然 廣 泛 被 用 來 對 低 血 壓 的 病 患 改 善 心 輸 出 量 與 提 高 全 身 性 血 管 阻 抗 (systemic vascular resistance), 目 前 仍 缺 乏 在 肺 高 壓 的 相 關 研 究 7.Vasopressin 它 是 弱 效 的 非 交 感 神 經 性 血 管 加 壓 劑, 咸 34 信 可 以 提 高 全 身 血 壓 並 選 擇 性 讓 肺 血 管 擴 張 然 而 在 一 項 急 性 肺 高 壓 的 動 物 試 驗 裡, 大 約 1.16 unit/kg/hr 濃 度 的 vasopressin 反 而 使 平 均 肺 動 脈 壓 35 與 肺 血 管 阻 抗 增 加, 並 降 低 了 心 輸 出 量 這 代 表 vasopressin 的 使 用 劑 量 不 宜 過 高, 但 是 低 劑 量 的 使 用 在 肺 高 壓 患 者 是 否 真 有 益 處 還 有 待 進 一 步 的 研 究 ( 二 ). 肺 血 管 擴 張 劑 肺 血 管 擴 張 劑 可 以 分 為 三 類 : 一 類 為 增 加 cgmp(cyclic guanosine monophosphate) 與 camp(cyclic adenosine monophosphate) 的 生 成, 例 如 一 氧 化 氮 與 前 列 腺 素 類 (prostanoids); 另 一 類 為 減 少 cgmp 與 camp 的 分 解, 前 者 如 sildenafil 與 zaprinast, 後 者 如 milrinone; 還 有 一 類 是 內 皮 素 受 器 的 阻 斷 劑 (endothelin receptor antagonists) 1.Nitric Oxide 內 源 性 的 一 氧 化 氮 是 經 由 乙 醯 膽 鹼 (acetylcholine) 刺 激 內 皮 細 胞, 並 經 由 一 氧 化 氮 合 成 脢 (synthase) 所 合 成 在 肺 臟 裡 合 成 的 場 所 包 括 血 管 內 皮 上 皮 細 胞 平 滑 肌 細 胞 神 經 細 胞 發 炎 細 胞 ( 如 macrophage) 36 藥 理 上, 一 氧 化 氮 是 強 效 的 血 管 擴 張 劑, 可 以 擴 張 吸 入 途 徑 的 肺 血 管 而 改 善 氧 合, 逆 轉 缺 氧 性 肺 血 管 收 縮, 並 降 低 肺 動 脈 壓 它 也 會 增 加 氣 道 纖 毛 擺 動 頻 率 抑 制 或 刺 激 黏 液 分 泌 抑 制 血 小 板 凝 集 抑 制 表 面 張 力 素 (surfactant) 活 性, 與 提 供 殺 菌 效 果 36,37 一 氧 化 氮 在 體 內 很 快 會 被 肺 微 血 管 裡 的 血 紅 素 不 活 化 (inactivate), 因 此 不 會 造 成 全 身 性 的 血 管 擴 張 反 應 目 前 已 有 很 多 關 於 一 氧 化 氮 應 用 在 肺 高 壓 的 研 究, 其 中 指 出 ARDS 合 併 敗 血 症 的 病 患 可 以 因 一 氧 化 氮 的 吸 入 短 暫 改 善 氧 合 狀 態, 但 對 長 期 存 活 率 並 無 幫 助 38 在 慢 性 肺 動 脈 高 壓 的 病 患, 吸 入 一 氧 化 氮 可 以 顯 著 降 低 平 均 肺 動 脈 壓 與 肺 血 管 阻 抗 而 不 會 影 響 全 身 血 管 阻 抗 與 心 輸 出 量 29 在 一 項 急 性 右 心 症 候 群 的 26 人 研 究 裡,35ppm 的 一 氧 化 氮 吸 入 改 善 了 14 人 的 血 流 動 力 狀 態, 平 均 降 低 了 38% 的 肺 血 管 阻 抗, 增 加 36% 的 心 輸 出 量, 並 提 升 28% 的 PaO2/FIO2 比 值 39 但 是 一 氧 化 氮 的 使 用 也 並 非 絕 對 安 全 的, 如 長 期 高 濃 度 的 使 用 會 增 加 變 性 紅 血 球 (methemoglobinemia) 產 生 的 機 會 40 ; 而 且 若 合 併 使 用 高 濃 度 氧 氣 會 合 成 二 氧 化 氮, 對 肺 組 織 產 生 強 烈 的 刺 激 作 用, 令 哮 喘 咳 嗽 及 喘 鳴 惡 化 36 突 然 的 一 氧 化 氮 減 量 (withdrawl) 在 48% 病 患 會 造 成 反 彈 的 肺 高 壓 與 血 壓 不 穩 定 41 雖 然 有 這 些 使 用 上 的 限 制, 一 氧 化 氮 吸 入 合 併 使 用 dobutamine 或 milrinone 仍 是 治 療 肺 高 壓 的 好 方 法 2.Prostaglandins 早 期 動 物 試 驗 研 究 前 列 腺 素 E1(PGE1) 與 前 列 環 素 (prostacyclin) 使 用 在 肺 高 壓, 可 以 有 效 降 低 肺 血 管 阻 抗 與 平 均 肺 動 脈 壓, 並 提 升 心 輸 出 42 量 PGE1 與 prostacyclin 比 isoproterenol 與 nifedipine 有 效, 可 降 低 約 40% 肺 血 管 阻 抗 與 改 善 35% 的 心 輸 出 量 最 新 研 究 顯 示 吸 入 型 皮 下 注 射 型 或 靜 脈 注 射 型 p r o s t a c y c l i n ( 如 : iloprost treprostinil) 俱 有 效 果 43, 其 中 有 回 溯 性

6 24 陳 資 濤 蘇 健 吳 健 樑 研 究 33 位 合 併 肺 高 壓 與 缺 氧 血 症 的 加 護 病 房 患 者, 發 現 吸 入 型 prostacyclin 可 以 改 善 平 均 肺 動 44 脈 壓 與 缺 氧 的 情 況, 然 而 目 前 仍 缺 乏 大 型 前 瞻 性 的 相 關 研 究 長 期 靜 脈 注 射 前 列 腺 素 之 一 的 epoprostenol 已 被 證 實 用 在 肺 動 脈 高 壓 合 併 右 心 室 衰 竭 病 患 可 以 保 命 但 是 因 為 它 的 半 衰 期 短 ( 約 3~6 分 鐘 ), 因 此 建 議 持 續 靜 脈 注 射, 初 始 劑 量 為 1~2mcg/kg/ min, 可 每 15 至 30 分 鐘 逐 步 調 整 0.5~1mcg/kg/min 直 到 心 輸 出 量 增 加 與 肺 動 脈 壓 和 肺 血 管 阻 抗 降 低 在 一 項 隨 機 試 驗 裡, 3 ~ 1 8 個 月 的 epoprostenol 治 療 可 以 改 善 血 液 動 力 學 增 加 運 43 動 耐 受 度 並 提 高 存 活 率 但 epoprostenol 的 使 用 也 因 副 作 用 而 受 限, 諸 如 : 全 身 性 低 血 壓 頭 痛 嘔 吐 噁 心 與 腹 瀉 要 注 意 的 是, 長 期 靜 注 epoprostenol 的 病 患 如 突 然 停 止 投 藥, 會 在 數 11 分 鐘 內 產 生 嚴 重 反 彈 性 肺 高 壓 與 死 亡 3.Phosphodiesterase Inhibitors 它 可 以 抑 制 phosphodiesterase 造 成 之 cgmp 與 camp 的 不 活 化, 因 此 保 全 了 cgmp 與 camp 在 血 管 平 滑 肌 的 活 性, 加 強 並 延 長 一 氧 化 氮 與 45 prostacyclin 的 血 管 擴 張 作 用 (1).Milrinone 它 是 選 擇 性 PDE-3(phosphodiesterase-3) 阻 斷 劑, 有 強 心 與 血 管 擴 張 的 效 果 動 物 試 驗 中 不 論 是 急 性 或 慢 性 肺 高 壓 均 可 有 效 降 低 肺 血 管 阻 46,47 抗 與 改 善 右 心 室 功 能 若 合 併 使 用 吸 入 性 一 氧 化 氮, 在 先 天 性 心 臟 病 術 後 的 孩 童 與 接 受 心 臟 手 術 的 動 物 可 產 生 選 擇 性 與 加 成 性 的 肺 血 管 46,48 擴 張 然 而 與 zaprinast( 一 種 選 擇 性 的 PDE-5 阻 斷 劑 ) 相 比,milrinone 會 更 顯 著 地 造 成 全 身 動 脈 49 壓 降 低, 因 此 在 臨 床 上 PDE-5 阻 斷 劑 的 使 用 似 乎 優 於 milrinone (2).Sildenafil 它 是 選 擇 性 的 PDE-5 阻 斷 劑, 對 急 性 或 慢 性 肺 高 壓 均 有 效 果, 服 用 後 15 分 鐘 內 開 始 藥 理 作 用, 約 30 至 60 分 鐘 達 到 尖 峰 有 一 項 回 溯 性 研 究 8 位 二 尖 瓣 修 補 術 後 或 左 心 室 放 置 強 心 裝 置 併 發 肺 高 壓 的 病 患, 使 用 sildenafil 可 以 顯 著 降 低 平 均 肺 動 脈 壓 與 肺 血 管 阻 抗, 且 僅 影 響 些 微 全 身 動 脈 壓 而 已, 可 以 縮 短 吸 入 型 或 靜 脈 注 射 型 肺 50 血 管 擴 張 劑 的 使 用 時 間 穩 定 的 病 患, 單 獨 使 用 s i l d e n a f i l 或 合 併 使 用 吸 入 型 一 氧 化 氮 或 epoprostenol 可 以 降 低 平 均 肺 動 脈 壓 與 肺 血 管 阻 51 抗, 並 增 加 心 輸 出 量 一 般 相 信 這 類 藥 物 可 以 加 強 與 維 持 吸 入 型 一 氧 化 氮 或 iloprost 在 體 內 的 52 作 用 時 間 也 有 學 者 相 信 sildenafil 可 以 改 善 心 53 臟 繞 道 手 術 後 肺 臟 與 心 肌 的 血 液 灌 流 使 用 上 要 小 心 與 硝 酸 鹽 類 藥 物 併 用 所 產 生 的 嚴 重 低 血 壓 4.Endothelin receptor antagonists 第 一 型 內 皮 素 是 強 效 的 血 管 收 縮 調 節 子 (modulator), 可 引 動 (trigger) 平 滑 肌 細 胞 增 生 與 54 血 管 肥 厚, 造 成 肺 動 脈 高 壓 血 漿 與 肺 組 織 中 第 一 型 內 皮 素 濃 度 與 肺 高 壓 的 嚴 重 程 度 成 正 相 55 關 肺 血 管 組 織 有 兩 種 內 皮 素 受 器 :A 型 受 器 位 於 肺 血 管 平 滑 肌 細 胞 中, 活 化 會 促 進 血 管 收 縮 與 細 胞 增 生 ;B 型 受 器 主 要 位 於 肺 血 管 內 皮 細 胞, 少 量 在 血 管 平 滑 肌 細 胞 裡, 活 化 會 刺 激 一 氧 化 氮 與 前 列 環 素 的 釋 放, 調 節 肺 中 內 皮 素 的 廓 清 ( 但 是 位 於 血 管 平 滑 肌 細 胞 的 B 型 受 器 活 化 反 而 刺 激 血 管 收 縮 ) 56 雖 然 B 型 內 皮 素 受 器 有 這 樣 的 雙 向 作 用, 目 前 這 兩 種 受 器 的 拮 抗 劑 都 被 使 用 在 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 上 (1).Bosentan 它 是 口 服 的 非 選 擇 性 內 皮 素 受 器 拮 抗 劑, 動 物 試 驗 裡 可 以 預 防 肺 動 脈 高 壓 與 右 心 室 衰 竭 57 的 發 生, 逆 轉 肺 血 管 重 塑 人 體 試 驗 可 以 改 善 血 流 動 力 學 運 動 耐 受 性 減 緩 肺 高 壓 惡 化 的 58 速 度 Bosentan 的 副 作 用 包 括 異 常 肝 功 能 貧 11 血 睪 丸 萎 縮 男 性 不 孕, 和 可 能 的 致 畸 胎 性 因 此 美 國 食 品 暨 藥 物 管 理 局 建 議 使 用 此 藥 應 每 月 監 測 肝 功 能 指 數 與 血 色 素 濃 度 (2).Sitaxsentan and ambrisentan 它 們 是 選 擇 性 的 A 型 內 皮 素 受 器 拮 抗 劑, 而 後 者 已 於 2007 年 中 經 FDA 核 准 上 市, 而 目 前 未 上 市 的 類 似 成 分 研 究 藥 品 尚 有 50 幾 種 它 們 雖 然 可 以 改 善 血 流 動 力 學 與 運 動 耐 受 性, 其 中 sitaxsentan 也 被 發 現 用 在 NYHA 功 能 分 級 第 三 級 的 肺 動 脈 高 壓 病 患 身 上 可 以 提 高 六 分 鐘 的 行 走 距 離, 但 與 bosentan 相 比 並 未 顯 著 降 低 肺 高 壓 的 59 死 亡 率

7 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 25 5.Nesiritide 它 是 最 新 發 展 的 重 組 人 類 大 腦 利 鈉 胜 (brain natriuretic peptide, BNP), 可 以 增 加 cgmp 並 擴 張 血 管 平 滑 肌 細 胞, 因 而 降 低 左 右 心 室 的 前 負 荷, 因 此 用 來 對 付 雙 心 室 衰 竭 併 發 的 肺 高 60 壓 特 別 有 效 雖 然 在 最 近 一 項 小 型 人 體 試 驗 中, 單 獨 注 射 BNP 無 法 顯 著 改 善 肺 高 壓, 但 是 它 可 61 以 加 強 sildenafil 血 管 擴 張 作 用 其 它 研 究 顯 示 它 會 降 低 全 身 血 管 阻 抗, 讓 肺 動 脈 高 壓 合 併 右 62 心 衰 竭 的 病 患 陷 入 全 身 性 低 血 壓 的 危 險 之 中, 因 此 這 一 類 用 藥 被 建 議 用 在 雙 心 室 衰 竭 且 無 低 血 壓 風 險 的 病 患 上 ( 三 ). 其 他 藥 物 治 療 1. 氧 氣 缺 氧 之 引 起 肺 血 管 收 縮, 是 源 自 於 內 生 性 的 血 管 內 皮 細 胞 與 平 滑 肌 細 胞 自 體 調 節 反 射, 63 但 是 詳 細 機 轉 不 明 氧 氣 吸 入 已 被 證 實 在 任 何 64 原 因 導 致 的 肺 高 壓 都 可 有 效 降 低 肺 動 脈 壓, 而 且 在 COPD 患 者 儘 早 使 用 長 期 氧 氣 治 療 可 以 提 高 65 存 活 率 2. 利 尿 劑 利 尿 劑 已 經 長 期 被 視 為 肺 血 管 疾 病 或 左 心 室 衰 竭 所 致 肺 高 壓 的 傳 統 治 療 藥 物 儘 管 目 前 人 體 試 驗 闕 如, 已 有 動 物 試 驗 用 於 賽 馬 罹 患 的 66 運 動 型 肺 高 壓 利 尿 劑 的 使 用 目 標 為 減 少 衰 竭 的 右 心 室 容 積 負 荷 (volume load) 又 不 影 響 前 負 荷, 因 此 劑 量 的 多 寡 必 須 根 據 血 壓 變 化 作 調 整 3. 毛 地 黃 (digoxin) 毛 地 黃 的 使 用 在 右 心 室 衰 竭 合 併 肺 高 壓 仍 頗 具 爭 議 性 一 項 17 位 嚴 重 原 發 性 肺 高 壓 患 者 的 短 期 研 究 顯 示, 使 用 毛 地 黃 僅 些 微 改 善 心 輸 出 指 數 與 降 低 血 液 中 兒 茶 酚 胺 (catecholamines) 濃 度, 非 但 不 能 改 善 肺 血 管 阻 抗 還 反 而 升 高 肺 平 67 均 動 脈 壓 因 此 毛 地 黃 目 前 不 普 遍 被 使 用 在 肺 高 壓 的 病 患 身 上 4. 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 ( c a l c i u m c h a n n e l blockers) 目 前 此 藥 已 被 視 為 輕 度 肺 高 壓 的 第 一 線 用 68 藥, 但 尚 無 使 用 在 嚴 重 肺 動 脈 高 壓 病 患 的 經 驗, 主 因 是 它 會 降 低 心 臟 收 縮, 從 而 惡 化 右 心 室 衰 竭 即 使 用 在 慢 性 肺 動 脈 高 壓 上, 這 類 藥 物 也 該 限 制 使 用 於 穩 定 且 對 血 管 擴 張 劑 激 發 11 (vasodilator challenge) 有 反 應 的 病 患 因 二 尖 瓣 狹 窄 (stenosis) 引 發 的 肺 高 壓 與 過 速 性 心 律 不 整, 小 心 使 用 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 可 以 幫 助 控 制 心 律 ; 但 仍 不 宜 使 用 會 大 幅 降 低 心 臟 收 縮 的 藥 物, 諸 如 verapamil 5. 抗 凝 血 劑 (anticoagulants) 抗 凝 血 劑 已 被 視 為 不 明 原 因 性 肺 動 脈 高 壓 的 標 準 療 法, 但 是 仍 然 缺 乏 足 夠 的 證 據 支 持 ( 四 ) 外 科 治 療 - 心 房 間 隔 擴 孔 術 (atrialseptostomy) 不 論 是 對 卵 圓 孔 未 關 (patent foramen ovale) 或 先 天 性 心 臟 病 合 併 Eisenmenger's 病 徵 的 肺 高 壓 69 病 患 觀 察, 心 房 中 膈 造 口 可 以 提 升 存 活 率, 也 70 可 以 作 為 心 肺 移 植 前 的 橋 接 (bridge) 手 術 但 是 無 論 如 何, 它 都 不 應 被 施 用 在 右 心 房 壓 >20 mmhg 明 顯 的 缺 氧 血 症 與 肺 血 管 阻 抗 >4400 dynes/sec/cm 5 /m 2 23 的 患 者 身 上 預 後 多 數 肺 動 脈 高 壓 患 者 的 預 後 並 不 佳, 平 均 71 餘 命 約 2.8 年 臨 床 上 我 們 也 可 以 利 用 WHO 公 佈 的 功 能 分 級 ( 表 二 ) 或 紐 約 心 臟 病 醫 學 會 (NYHA) 的 功 能 分 級 來 評 估 存 活 年 限 ( 表 三 ) 其 中 第 一 第 二 級 的 患 者 平 均 存 活 為 6 年, 第 三 級 的 患 者 平 均 存 活 2.6 年, 第 四 級 的 患 者 則 僅 平 12 均 存 活 了 0.5 年 對 於 不 明 原 因 型 肺 動 脈 高 壓 的 患 者, 美 國 胸 腔 學 院 (ACCP) 根 據 實 證 醫 學 的 研 究 提 出 以 下 12 不 良 預 後 的 預 測 因 子 : 1. 較 嚴 重 的 肺 高 壓 功 能 分 級 ( 表 二 表 三 ) 2. 較 短 的 六 分 鐘 行 走 測 試 (6MWT) 距 離 3. 心 包 膜 積 水 的 產 生 4. 平 均 右 心 房 壓 的 上 升 5. 心 輸 出 指 數 下 降 6. 持 續 性 NYHA 功 能 等 級 3-4 的 患 者 至 少 三 個 月 的 epoprostenol 治 療 後 仍 未 降 階 7. 高 平 均 肺 動 脈 壓 8. 都 卜 勒 超 音 波 下 右 心 室 Tei 指 數 的 上 升 9. 運 動 肺 功 能 中 的 最 大 攝 氧 量 (VO2max) 與 低 尖 峰 (peak) 收 縮 壓 與 舒 張 壓

8 26 陳 資 濤 蘇 健 吳 健 樑 表 二 :WHO 之 肺 動 脈 高 壓 患 者 功 能 分 級 分 級 I II III IV 結 語 定 義 日 常 活 動 沒 有 受 限, 亦 不 會 造 成 氣 喘 疲 倦 胸 痛 早 期 暈 厥 活 動 輕 微 受 限 ; 休 息 時 無 不 適, 但 一 般 活 動 會 引 發 氣 喘 疲 倦 胸 痛 早 期 暈 厥 (presyncope) 顯 著 活 動 受 限 ; 休 息 時 無 不 適, 但 輕 微 活 動 會 引 發 氣 喘 疲 倦 胸 痛 早 期 暈 厥 休 息 時 無 法 活 動 ; 可 能 出 現 右 心 衰 竭 的 症 狀 ; 任 何 活 動 皆 會 誘 發 不 適 的 症 狀 產 生 表 三 :NYHA 之 肺 動 脈 高 壓 患 者 功 能 分 級 分 級 定 義 I 日 常 活 動 並 不 會 造 成 症 狀 II 休 息 時 沒 有 症 狀, 但 日 常 活 動 時 有 症 狀 III 休 息 時 沒 有 症 狀, 但 輕 微 活 動 就 有 症 狀 IV 休 息 時 有 症 狀 發 生 10. 心 電 圖 中 第 2 導 程 出 現 幅 度 增 加 的 高 p 波 或 第 V1 導 程 出 現 qr 波 11. 符 合 WHO 診 斷 要 件 的 右 心 室 肥 大 12.BNP 血 液 濃 度 上 升 (>180 pg/ml) 13. 硬 皮 症 (scleroderma) 合 併 肺 高 壓 患 者 出 現 DLCO 下 降 (<45% of predicted) 14. 早 期 被 診 斷 出 來 的 兒 童 型 肺 高 壓 ( 以 上 1.~6. 屬 證 據 等 級 A;7. 屬 證 據 等 級 B;8.~14. 屬 證 據 等 級 C) 根 據 最 新 的 實 證 醫 學 (from ACP PIER: Physicians Information and Education Resource) 查 閱 72, 建 議 對 於 NYHA 功 能 等 級 3-4 的 患 者 先 進 行 背 景 治 療 (background therapy), 包 括 口 服 抗 凝 血 劑 利 尿 劑 與 氧 氣 的 使 用 ( 證 據 等 級 C) 倘 若 效 果 不 佳, 則 建 議 轉 至 專 家 諮 詢, 以 進 行 急 性 血 管 反 應 度 測 試 (acute vasoreactivity test, 方 法 為 單 次 靜 脈 注 射 epoprostenol 或 adenosine; 或 是 單 次 吸 入 一 氧 化 氮 ) 的 安 全 評 估 血 管 反 應 度 測 試 陽 性 ( 平 均 肺 動 脈 壓 下 降 10~40 mmhg 合 併 心 輸 出 量 不 改 變 或 些 微 上 升 ) 者 建 議 口 服 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 ( 證 據 等 級 C), 若 使 用 數 月 後 症 狀 改 善 或 降 為 NYHA 功 能 等 級 1-2, 則 繼 續 使 用 倘 若 血 管 反 應 度 測 試 陰 性 或 上 述 使 用 口 服 鈣 離 子 通 道 阻 斷 劑 反 應 不 佳 者, 則 根 據 NYHA 功 能 等 級 給 藥 NYHA 功 能 等 級 3 者 建 議 使 用 內 皮 素 受 器 阻 斷 劑 ( 證 據 等 級 A) 前 列 腺 素 類 似 物 (analogue) ( 證 據 等 級 B) 或 epoprostenol( 證 據 等 級 A); 若 仍 反 應 不 佳 則 考 慮 加 上 sildenafil ( 證 據 等 級 B)NYHA 功 能 等 級 4 者 建 議 使 用 epoprostenol ( 證 據 等 級 A) bosentan ( 證 據 等 級 B) treprostinil ( 證 據 等 級 B) iloprost ( 證 據 等 級 C) 單 方 或 複 方 治 療, 若 仍 效 果 不 彰 則 考 慮 心 房 間 隔 擴 孔 術 ( 證 據 等 級 C) 或 肺 移 植 ( 證 據 等 級 C) 雖 然 原 發 性 肺 動 脈 高 壓 發 生 率 很 低, 然 而 在 加 護 病 房 裡 我 們 卻 時 常 可 見 次 發 性 的 肺 動 脈 高 壓 患 者 除 了 積 極 去 瞭 解 並 治 療 造 成 肺 高 壓 的 病 因, 尚 須 藉 助 其 它 藥 物 投 予, 如 強 心 劑 與 肺 血 管 擴 張 劑 等 等, 才 能 有 效 控 制 病 情 的 惡 化 在 目 前 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 發 展, 藥 物 方 面 在 肺 血 管 擴 張 劑 的 領 域 有 持 續 性 進 展 ( 最 新 者 如 血 管 活 性 胜 與 重 組 人 類 大 腦 利 鈉 胜 的 人 體 試 驗 ), 而 外 科 治 療 因 為 手 術 條 件 受 限, 至 今 應 用 範 圍 不 大 因 此, 如 何 能 進 一 步 提 升 肺 動 脈 高 壓 病 患 的 存 活 年 限 與 改 善 長 期 存 活 率, 還 有 待 更 大 規 模 且 前 瞻 性 的 研 究 出 現 參 考 文 獻 1. Kessler R, Chaouat A, Weitzenblum E, et al. Pulmonary hypertension in the obstructive sleep apnoea syndrome: prevalence, causes and therapeutic consequences. Eur Respir J 1996; 9: Rubin LJ. Diagnosis and management of pulmonary arterial hypertension. ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: S7-S Hoeper MM, Galie N, Murali S, et al. Outcome after cardiopulmonary resuscitation in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Simmoneau G, Galiè N, Rubin LJ, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: S5-S Omar AM, Marie MB. Diagnostic strategies for suspected pulmonary arterial hypertension: a primer for the internist. Cleve Clin J Med 2007; 74: Gibbs JSR, Higenbottam TW. British Cardiac Society Medical Practice Committee. Recommendations on the management of pulmonary hypertension in clinical practice. Heart 2001; 86: S1-S13.

9 肺 動 脈 高 壓 的 治 療 Weitzenblum E, Chaouat A. Pulmonary hypertension due to chronic hypoxic lung disease. Peacock AJ, Rubin LJ (Eds). Pulmonary Circulation: Diseases and Their Treatment. 2nd ed. New York, NY: Oxford Iniversity Press 2004: Humbert M, Morrell NW, Archer SL, et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: S13-S Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. Appetite-suppressant drugs and the risk of primary pulmonary hypertension. International Primary Pulmonary Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996; 335: Chemla D, Castelain V, Herve P, et al. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2002; 20: Badesch DB, Abman SH, Ahearn GS, et al. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2004; 126: S35-S McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, et al. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. 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10 28 陳 資 濤 蘇 健 吳 健 樑 38.Taylor RW, Zimmerman JL, Dellinger RP, et al. Low-dose inhaled nitric oxide in patients with acute lung injury: A randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: Bhorade S, Christenson J, O'Connor M, et al. Response to inhaled nitric oxide in patients with acute right heart syndrome. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Weinberger B, Laskin DL, Heck DE, et al. The toxicology of inhaled nitric oxide. Toxicol Sci 2001; 59: Christenson J, Lavoie A, O'Connor M, et al. The incidence and pathogenesis of cardiopulmonary deterioration after abrupt withdrawal of inhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Cockrill BA, Kacmarek RM, Fifer MA, et al. Comparison of the effects of nitric oxide, nitroprusside, and nifedipine on hemodynamics and right ventricular contractility in patients with chronic pulmonary hypertension. Chest 2001; 119: Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, et al. 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