Microsoft Word - Pradaxa仿單_ doc

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1 1. 普 栓 達 膠 囊 75 毫 克 110 毫 克 150 毫 克 Pradaxa Capsules 75 mg 衛 部 藥 輸 字 第 號 110 mg 衛 署 藥 輸 字 第 號 150 mg 衛 署 藥 輸 字 第 號 組 成 : 1 Capsule contains mg, mg or mg of beta-alanine, N-[[2-[[[4(hexyloxy)carbonyl]amino]iminomethyl] phenyl]amino]methyl]-1- methyl-1h-benzimidazol-5-yl]carbonyl]-n-2-pyridinyl-,ethyl ester, methane-sulfonate, being the methane sulfonic acid salt (corresponding to dabigatran etexilate base form 75 mg, 110 mg or 150 mg) 賦 形 劑 : Tartaric acid, acacia, hypromellose, dimeticone, talc, hydroxypropylcellulose. HPMC capsule shell: Carrageenan, potassium chloride, titanium dioxide, Sunset Yellow, Indigo Carmin, hypromellose. Printing ink: Shellac, butyl alcohol, isopropyl alcohol, industrial methylated spirit, Iron oxide black, purified water, propylene glycol. 適 應 症 普 栓 達 膠 囊 75 毫 克 1. 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE) 普 栓 達 膠 囊 110 毫 克 1. 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 2. 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE) 普 栓 達 膠 囊 150 毫 克 1. 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 用 法 用 量 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 用 法 Pradaxa 應 以 開 水 整 顆 吞 服, 空 腹 或 飯 後 服 用 均 可 應 告 知 病 患, 勿 將 膠 囊 打 開, 因 為 這 可 能 增 加 出 血 風 險 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE): 膝 關 節 置 換 手 術 後 的 病 患

2 2. Pradaxa 的 建 議 使 用 劑 量 為 每 次 口 服 150 mg ( 兩 顆 75 mg 膠 囊 ) 或 220 mg( 兩 顆 110 mg 膠 囊 ), 一 天 一 次 治 療 應 於 手 術 結 束 後 1-4 小 時 內 開 始 ( 口 服 一 顆 膠 囊 ), 隨 後 每 次 服 用 2 顆 膠 囊, 一 天 一 次, 總 計 10 天 髖 關 節 置 換 手 術 後 的 病 患 Pradaxa 的 建 議 使 用 劑 量 為 每 次 口 服 150 mg ( 兩 顆 75 mg 膠 囊 ) 或 220 mg( 兩 顆 110 mg 膠 囊 ), 一 天 一 次 治 療 應 於 手 術 結 束 後 1-4 小 時 內 開 始 ( 口 服 一 顆 膠 囊 ), 隨 後 每 次 服 用 2 顆 膠 囊, 一 天 一 次, 總 計 天 以 下 病 患 族 群 的 Pradaxa 每 日 建 議 劑 量 為 150 mg ( 每 次 兩 顆 75 mg 膠 囊 ), 一 天 一 次 : 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 患 ( 肌 酸 酐 清 除 率 [CrCL]30-50 ml/min)[ 請 參 閱 腎 功 能 不 全 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 一 節 ] 併 用 verapamil amiodarone quinidine [ 請 參 閱 Pradaxa 與 中 度 P- 醣 蛋 白 (P-gp) 抑 制 劑 ( 亦 即 amidarone quinidine 或 verapamil) 之 併 用 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 )] 75 歲 或 以 上 的 病 患 [ 請 參 閱 老 年 人 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 )] 接 受 這 兩 種 手 術 者, 若 未 確 定 完 全 止 血, 即 應 延 後 開 始 治 療 的 時 間 若 治 療 未 於 手 術 當 日 開 始, 則 初 始 劑 量 為 一 次 服 用 2 顆 膠 囊, 一 天 一 次 腎 功 能 評 估 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ): 對 於 所 有 的 病 患 : 在 開 始 Pradaxa 治 療 之 前, 應 先 計 算 病 患 的 肌 酸 酐 清 除 率 (CrCL) 評 估 其 腎 功 能, 藉 此 排 除 腎 功 能 嚴 重 不 全 (CrCL< 30 ml/min) 的 病 患 腎 功 能 嚴 重 不 全 的 病 患 禁 止 使 用 Pradaxa 在 進 行 治 療 期 間, 若 出 現 疑 似 腎 功 能 下 降 的 某 些 臨 床 狀 況 ( 例 如 : 低 血 容 [hypovolemia] 脫 水 以 及 併 用 某 些 藥 物 ) 時, 亦 應 進 行 腎 功 能 評 估 在 Pradaxa 的 臨 床 開 發 期 間, 腎 功 能 (CrCL,mL/min) 係 以 Cockgroft-Gault 方 法 估 計 公 式 如 下 : 肌 酸 酐 的 濃 度 單 位 為 μmol/l 時 : 1.23 (140- 年 齡 [ 歲 ]) 體 重 [ 公 斤 ] ( 0.85, 若 為 女 性 ) 血 清 肌 酸 酐 [μmol/l] 肌 酸 酐 的 濃 度 單 位 為 mg/dl 時 : (140- 年 齡 [ 歲 ]) 體 重 [ 公 斤 ] ( 0.85, 若 為 女 性 ) 72 血 清 肌 酸 酐 [mg/dl] 建 議 於 Pradaxa 治 療 之 前 與 治 療 期 間 以 此 方 法 評 估 病 患 的 肌 酸 酐 清 除 率 特 殊 族 群 腎 功 能 不 全 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 嚴 重 腎 功 能 不 全 (CrCL< 30 ml/min) 的 病 患 禁 止 接 受 Pradaxa 治 療 針 對 中 度 腎 功 能 不 全 (CrCL 為 ml/min) 病 患 的 臨 床 經 驗 不 多, 在 為 這 類 病 患 治 療 時, 應 謹 慎 為 之 建 議 劑 量 為 每 次 服 用 150 mg( 兩 顆 75 mg 膠 囊 ), 一 天 一 次 併 用 PRADAXA 與 中 度 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 ( 例 如 amiodarone quinidine 與 verapamil) 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE)

3 3. 對 於 併 用 PRADAXA 與 amiodarone quinidine 或 verapamil 的 病 患, 宜 將 PRADAXA 劑 量 降 為 150 mg( 一 天 一 次, 每 次 服 用 兩 顆 75 mg PRADAXA)( 請 參 閱 交 互 作 用 ) 接 受 重 大 骨 科 手 術 且 已 在 接 受 PRADAXA 治 療 的 病 患, 宜 避 免 開 始 接 受 verapamil 治 療 亦 應 避 免 同 時 開 始 接 受 PRADAXA 與 verapamil 治 療 老 年 人 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 在 老 年 病 患 (>75 歲 ) 的 臨 床 經 驗 不 多, 在 為 這 類 病 患 治 療 時, 應 謹 慎 為 之 建 議 劑 量 為 一 天 150 mg( 一 天 一 次, 每 次 服 用 兩 顆 75 mg 膠 囊 ) 由 於 老 年 人 (>75 歲 ) 常 有 腎 功 能 不 全 的 情 形, 在 開 始 Pradaxa 治 療 之 前, 應 先 計 算 病 患 的 CrCL 評 估 其 腎 功 能, 以 排 除 嚴 重 腎 功 能 不 全 (CrCL< 30 ml/min) 的 病 患 在 進 行 治 療 期 間, 在 出 現 疑 似 腎 功 能 下 降 或 惡 化 的 某 些 臨 床 狀 況 ( 例 如, 低 血 容 [hypovolemia] 脫 水 以 及 併 用 某 些 藥 物 ) 時, 亦 應 進 行 腎 功 能 評 估 肝 功 能 不 全 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 在 針 對 非 急 需 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 病 患 的 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 臨 床 試 驗 中, 肝 臟 酵 素 高 於 正 常 值 上 限 (ULN)2 倍 以 上 的 病 患, 皆 不 得 參 與 試 驗 目 前 尚 無 針 對 此 病 患 族 群 的 治 療 經 驗, 因 此 不 建 議 此 族 群 使 用 Pradaxa 預 期 對 存 活 有 任 何 影 響 之 肝 功 能 不 全 或 肝 臟 疾 病 的 患 者 不 可 使 用 本 藥 品 體 重 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 在 體 重 50 公 斤 以 下 或 110 公 斤 以 上 病 患 使 用 建 議 劑 量 的 臨 床 經 驗 極 少 現 有 的 臨 床 與 動 力 學 資 料 顯 示, 無 須 進 行 劑 量 調 整, 但 建 議 應 密 切 進 行 臨 床 監 測 性 別 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 現 有 的 臨 床 與 動 力 學 資 料 顯 示, 無 須 進 行 劑 量 調 整 轉 藥 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 由 Pradaxa 轉 用 注 射 型 抗 凝 血 劑 建 議 於 最 後 一 次 投 藥 24 小 時 之 後, 才 由 Pradaxa 轉 用 注 射 型 抗 凝 血 劑 由 注 射 型 抗 凝 血 劑 轉 用 Pradaxa 應 於 原 本 應 使 用 下 一 劑 注 射 型 藥 物 的 時 間 之 前 0 至 2 小 時, 或 於 持 續 使 用 之 注 射 型 藥 物 ( 例 如 靜 脈 輸 注 之 傳 統 肝 素 [unfractionated heparin, 簡 稱 UFH]) 停 用 時, 開 始 使 用 dabigatran etexilate 孩 童 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) Pradaxa 尚 無 在 孩 童 用 於 以 下 適 應 症 的 經 驗 : 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE) 錯 過 服 藥 時 間 ( 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 ) 建 議 應 於 次 日 相 同 時 間 繼 續 每 天 服 用 一 次 dabigatran etexilate 切 勿 為 了 補 服 錯 過 的 一 劑, 而 服 用 雙 倍 的 劑 量

4 4. 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 : 建 議 劑 量 建 議 使 用 劑 量 為 每 次 口 服 110~150 mg, 一 天 兩 次, 空 腹 或 飯 後 服 用 均 可, 視 病 人 個 人 條 件 及 臨 床 狀 況 使 用 之 具 出 血 性 風 險 者 宜 使 用 劑 量 為 每 次 口 服 110 mg, 一 天 兩 次, 例 如 : 年 齡 大 於 等 於 75 歲 CHADS 2 分 數 > 3 體 重 <50 kg 先 前 有 胃 腸 出 血 中 度 腎 功 能 受 損 ( 肌 酸 酐 清 除 率 ml/min) 等 病 患 請 告 知 病 患 須 將 膠 囊 整 顆 吞 服, 弄 破 咀 嚼 或 取 出 膠 囊 內 藥 粒 均 可 能 導 致 藥 物 暴 露 量 增 加 若 未 在 預 定 的 時 間 服 用 PRADAXA, 應 於 當 天 盡 快 服 用 該 劑 藥 物, 若 未 能 在 下 一 劑 之 前 至 少 6 小 時 補 服 藥 物, 即 應 跳 過 該 劑, 切 勿 為 了 補 服 錯 過 的 一 劑 而 將 下 一 劑 PRADAXA 的 劑 量 加 倍 老 年 人 75 歲 以 上 的 老 年 病 患, 宜 每 日 服 用 220 mg 的 PRADAXA, 亦 即 一 次 口 服 一 顆 110 mg 膠 囊, 每 天 兩 次 如 同 其 他 抗 凝 血 藥 物, 為 老 年 人 開 立 PRADAXA 處 方 時, 應 特 別 謹 慎 由 於 老 年 人 (>75 歲 ) 常 有 腎 功 能 受 損 的 情 形, 在 開 始 Pradaxa 治 療 之 前, 應 先 計 算 病 患 的 肌 酸 酐 清 除 率 (CrCl) 評 估 其 腎 功 能, 以 避 免 讓 重 度 腎 功 能 受 損 (CrCl< 30 ml/min) 的 病 患 接 受 治 療 接 受 Pradaxa 治 療 的 病 患 亦 應 至 少 每 年 接 受 一 次 腎 功 能 評 估, 或 於 疑 似 腎 功 能 下 降 或 惡 化 的 某 些 臨 床 狀 況 ( 例 如, 低 血 容 [hypovolemia] 脫 水 以 及 併 用 某 些 藥 物 ) 時, 依 需 要 更 頻 繁 地 進 行 腎 功 能 評 估 針 對 高 齡 受 試 者 進 行 的 藥 物 動 力 學 研 究 結 果 顯 示, 腎 功 能 因 年 齡 而 下 降 的 病 患, 其 藥 物 暴 露 量 增 加 具 出 血 風 險 的 病 患 對 於 出 血 風 險 較 高 的 病 患, 臨 床 上 應 密 切 監 測 ( 監 測 出 血 徵 兆 或 貧 血 狀 況 ), 此 類 病 患 宜 每 日 服 用 PRADAXA 220 mg, 亦 即 一 次 口 服 一 顆 110mg 膠 囊, 每 天 兩 次 凝 血 檢 查, 如 aptt 可 助 於 確 認 因 dabigatran 的 暴 露 量 過 多 而 具 較 高 出 血 風 險 的 病 患 [ 請 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5) 之 監 測 及 實 驗 室 檢 查 項 目 ] 如 同 其 他 抗 凝 血 藥 物,PRADAXA 不 適 用 於 具 高 度 出 血 風 險 的 病 患 肝 功 能 不 全 罹 患 活 躍 性 肝 臟 疾 病, 包 括 但 不 限 於 肝 臟 酵 素 持 續 高 於 正 常 值 上 限 2 倍 以 上 或 罹 患 A B 或 C 型 肝 炎 者, 均 未 納 入 臨 床 試 驗, 故 不 建 議 使 用 於 此 類 病 患 若 必 須 使 用 本 品 於 此 類 病 人, 應 謹 慎 投 予 並 定 期 追 蹤 肝 功 能 兒 童 尚 未 針 對 18 歲 以 下 病 患 進 行 PRADAXA 的 研 究, 因 此 不 建 議 兒 童 接 受 PRADAXA 治 療 腎 功 能 受 損 在 開 始 PRADAXA 治 療 之 前, 應 先 計 算 病 患 的 肌 酸 酐 清 除 率 (CrCl) 評 估 其 腎 功 能, 以 避 免 讓 重 度 腎 功 能 受 損 (CrCl< 30 ml/min) 的 病 患 接 受 治 療 尚 無 資 料 支 持 在 重 度

5 5. 腎 功 能 受 損 ( 肌 酸 酐 清 除 率 < 30 ml/min) 病 患 使 用 PRADAXA; 因 此 不 建 議 此 病 患 族 群 接 受 PRADAXA 治 療 ( 請 參 閱 禁 忌 症 ) 在 進 行 治 療 期 間, 若 出 現 疑 似 腎 功 能 下 降 或 惡 化 的 某 些 臨 床 狀 況 ( 例 如, 低 血 容 [hypovolemia] 脫 水 以 及 併 用 某 些 藥 物 ), 即 應 進 行 腎 功 能 評 估 Dabigatran 可 經 透 析 移 除 ; 但 在 臨 床 試 驗 中 證 明 此 方 法 之 效 用 的 臨 床 經 驗 仍 極 有 限 對 於 中 度 腎 功 能 受 損 ( 肌 酸 酐 清 除 率 在 30-50ml/min) 的 病 患, 宜 至 少 每 年 進 行 一 次 腎 功 能 評 估 併 用 PRADAXA 與 中 度 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 ( 例 如 amiodarone quinidine 與 verapamil) 無 須 進 行 劑 量 調 整, 病 患 宜 接 受 一 天 300 mg 劑 量 治 療 ( 亦 即 每 次 口 服 150 mg 膠 囊, 一 天 兩 次 ) 由 PRADAXA 轉 用 注 射 型 抗 凝 血 劑 : 建 議 等 到 最 後 一 次 投 藥 之 後 12 小 時, 才 由 PRADAXA 轉 用 注 射 型 抗 凝 血 劑 由 注 射 型 抗 凝 血 劑 轉 用 PRADAXA PRADAXA 宜 於 原 本 應 使 用 下 一 劑 注 射 型 藥 物 的 時 間 之 前 0 至 2 小 時, 或 於 持 續 使 用 之 藥 物 ( 例 如 靜 脈 輸 注 之 傳 統 肝 素 [unfractionated heparin, 簡 稱 UFH]) 停 用 時 開 始 使 用 由 維 他 命 K 拮 抗 劑 轉 用 PRADAXA 應 先 停 用 維 他 命 K 拮 抗 劑, 並 等 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 (INR)< 2.0 時, 再 儘 快 開 始 服 用 PRADAXA 由 PRADAXA 轉 用 維 他 命 K 拮 抗 劑 (VKA) 根 據 病 患 的 CrCL, 調 整 維 他 命 K 拮 抗 劑 治 療 開 始 的 時 間 如 下 : CrCL 50 ml/min: 於 中 斷 服 用 dabigatran etexilate 之 前 3 天 開 始 服 用 VKA CrCL 30 至 < 50 ml/min: 於 中 斷 服 用 dabigatran etexilate 之 前 2 天 開 始 服 用 VKA CrCL<30 ml/min: 禁 止 使 用 因 為 Pradaxa 會 導 致 INR 升 高, 因 此 在 停 用 Pradaxa 至 少 2 天 之 後,INR 才 能 較 正 確 地 反 映 warfarin 的 作 用 心 臟 整 流 術 接 受 心 臟 整 流 術 時, 病 患 可 繼 續 使 用 PRADAXA 錯 過 服 藥 時 間 若 忘 記 服 用 PRADAXA, 仍 可 於 原 定 的 下 一 劑 時 間 之 前 至 少 6 小 時 補 服 藥 物 若 離 原 定 的 下 一 劑 時 間 已 不 到 6 小 時, 即 應 跳 過 該 劑 切 勿 為 了 補 服 錯 過 的 一 劑, 而 將 下 一 劑 的 劑 量 加 倍 禁 忌 症 已 知 對 dabigatran 或 dabigatran etexilate 或 本 產 品 的 任 一 賦 型 劑 過 敏 嚴 重 腎 功 能 受 損 ( 肌 酸 酐 清 除 率 < 30 ml/min)

6 6. 有 出 血 症 狀 表 現 存 在 出 血 因 素 或 有 自 發 性 或 藥 物 性 止 血 功 能 受 損 的 病 患 存 在 臨 床 嚴 重 出 血 風 險 的 器 質 性 病 變, 包 括 過 去 6 個 月 內 發 生 的 出 血 性 中 風 同 時 接 受 全 身 性 ketoconazole, cyclosporine, itraconazole 治 療 ( 請 參 閱 交 互 作 用 ) 人 工 瓣 膜 置 換 警 語 與 注 意 事 項 肝 功 能 不 全 臨 床 試 驗 中 未 包 含 肝 臟 酵 素 上 升 超 過 2 倍 的 受 試 者 對 於 肝 功 能 不 全 患 者 的 資 訊 有 限, 不 建 議 使 用 於 此 類 病 患 出 血 風 險 如 同 所 有 其 他 抗 凝 血 劑, 在 出 血 風 險 增 加 的 狀 況 使 用 PRADAXA 時, 皆 應 特 別 謹 慎 於 PRADAXA 治 療 期 間, 任 何 部 位 都 可 能 發 生 出 血 若 血 紅 素 及 / 或 血 球 容 積 比 或 血 壓 出 現 不 明 原 因 的 下 降, 即 應 尋 找 出 血 部 位 表 1: 臨 床 研 究 中 確 認 會 造 成 出 血 風 險 增 加 的 危 險 因 素 引 起 血 漿 dabigatran 值 升 高 的 因 素 藥 物 交 互 作 用 特 別 具 有 出 血 風 險 的 疾 病 及 操 作 其 他 中 度 腎 功 能 受 損 ( 肌 酸 酐 清 除 率 ml/min) 與 P 糖 蛋 白 抑 制 劑 併 用 乙 醯 水 楊 酸 (Acetylsalicylic acid ) 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID) Clopidogrel 先 天 性 或 後 天 性 凝 血 功 能 障 礙 血 小 板 減 少 或 血 小 板 功 能 缺 陷 活 動 性 胃 腸 道 潰 瘍 疾 病 近 期 發 生 胃 腸 道 出 血 近 期 曾 接 受 切 片 或 有 重 大 創 傷 近 期 發 生 顱 內 出 血 腦 部 脊 髓 或 眼 睛 手 術 細 菌 性 心 內 膜 炎 年 齡 75 歲 Pradaxa 通 常 無 需 進 行 例 行 性 的 抗 凝 血 作 用 監 測, 但 在 存 在 其 他 危 險 因 子 時, 測 量 與 dabigatran 有 關 的 抗 凝 血 作 用 可 能 有 助 於 避 免 dabigatran 的 暴 露 量 過 高 在 Pradaxa 使 用 者 進 行 的 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 (INR) 檢 測 法 並 不 可 靠, 曾 有 偽 陽 性 INR 升 高 的 報 告 因 此, 不 應 進 行 INR 檢 測 法 稀 釋 凝 血 酶 時 間 (diluted thrombin time, dtt) 蛇 靜 脈 酶 凝 血 時 間 (ecarin clotting time,ect) 與 活 化 部 分 凝 血 活 酶 時 間 (activated partial thromboplastin time, 簡 稱 aptt) 檢 測 法 可 提 供 有 用 的 資 訊, 但 這 些 檢 測 法 並 未 標 準 化, 應 謹 慎 解 讀 結 果 表 2: 可 能 與 出 血 風 險 增 加 有 關 的 谷 底 期 凝 血 作 用 檢 測 之 閥 值

7 7. 檢 測 ( 谷 底 值 ) 適 應 症 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 中 風 與 全 身 性 栓 塞 的 預 防 dtt [ng/ml] > 67 > 200 ECT [x- 倍 正 常 值 上 限 ] 無 資 料 > 3 aptt [x- 倍 正 常 值 上 限 ] > 1.3 > 2 INR 不 宜 進 行 不 宜 進 行 在 RE-LY 試 驗 中, 當 接 受 150mg 治 療 ( 一 天 兩 次 ) 的 心 房 顫 動 患 者 之 谷 底 期 aptt 高 於 正 常 範 圍 倍 時, 其 出 血 風 險 增 高 藥 物 動 力 學 研 究 顯 示, 腎 功 能 下 降 ( 包 括 與 年 齡 有 關 的 腎 功 能 下 降 ) 病 患 的 藥 物 暴 露 量 增 加 PRADAXA 不 可 用 於 嚴 重 腎 功 能 受 損 (CrCL < 30 ml/min) 的 病 患 發 生 急 性 腎 衰 竭 的 病 患 應 停 止 使 用 PRADAXA 腎 功 能 降 低 (30-50 ml/min CrCL) 年 齡 75 歲 體 重 小 於 50 kg 或 併 用 中 度 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 等 因 素, 皆 可 能 導 致 血 中 dabigatran 濃 度 增 加 存 在 至 少 一 項 這 些 因 素 可 能 增 高 出 血 風 險 ( 請 參 閱 用 法 用 量 ) 尚 未 針 對 PRADAXA 與 下 列 療 法 併 用 的 情 形 進 行 研 究, 其 併 用 可 能 增 高 出 血 風 險 : 傳 統 肝 素 ( 維 持 中 央 靜 脈 或 動 脈 導 管 暢 通 所 需 的 劑 量 除 外 ) 與 肝 素 衍 生 物 低 分 子 量 肝 素 (LMWH) fondaparinux desirudin 血 栓 溶 解 劑 GPIIb/IIIa 受 體 拮 抗 劑 ticlopidine dextran sulfinpyrazone rivaroxaban prasugrel 維 他 命 K 拮 抗 劑 與 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 (itraconazole tacrolismus 環 孢 靈 ritonavir tipranavir nelfinavir 與 saquinavir) 與 dronedarone 併 用 會 增 加 dabigatran 的 暴 露 量, 因 此 不 建 議 如 此 做 ( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) 與 ticagrelor 併 用 會 增 加 dabigatran 的 暴 露 量, 且 因 此 可 能 出 現 會 增 加 出 血 風 險 之 藥 效 學 交 互 作 用 併 用 選 擇 性 血 清 素 再 吸 收 抑 制 劑 (selective serotonin re-uptake inhibitors, 簡 稱 SSRI) 或 選 擇 性 血 清 素 正 腎 上 腺 素 再 吸 收 抑 制 劑 (selective serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, 簡 稱 SNRIs) 的 病 患, 其 出 血 風 險 可 能 增 高

8 8. 以 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 (fibrinolytic agents) 治 療 急 性 缺 血 性 中 風 若 根 據 當 地 標 準 範 圍, 病 患 的 凝 血 酶 時 間 (TT) 或 蛇 靜 脈 酶 凝 血 時 間 (ECT) 或 活 化 部 分 凝 血 活 酶 時 間 (aptt) 未 超 過 正 常 值 上 限 (ULN), 則 可 考 慮 使 用 纖 維 蛋 白 溶 解 劑 (fibrinolytic agents) 治 療 急 性 缺 血 性 中 風 在 出 血 風 險 增 高 的 狀 況 ( 例 如, 近 期 接 受 組 織 切 片 檢 查 或 有 重 大 創 傷 細 菌 性 心 內 膜 炎 ), 通 常 須 進 行 密 切 的 觀 察 ( 監 測 出 血 徵 兆 或 貧 血 狀 況 ) 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE) 研 究 顯 示, 手 術 前 後 用 於 短 期 止 痛 的 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID) 與 PRADAXA 併 用 時, 不 會 增 高 出 血 風 險 在 PRADAXA 治 療 期 間, 若 使 用 半 衰 期 超 過 12 小 時 的 NSAID, 建 議 密 切 注 意 出 血 徵 象 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 提 供 心 房 纖 維 顫 動 病 患 使 用, 以 預 防 中 風 與 全 身 性 栓 塞 時, 若 合 併 使 用 口 服 抗 血 小 板 藥 物 ( 包 括 aspirin 及 Clopidogrel) 將 會 增 加 出 血 風 險 約 兩 倍 ; 若 與 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID) 合 併 使 用, 則 會 增 加 約 50% 的 出 血 風 險 若 有 需 要, 可 考 慮 合 併 使 用 PRADAXA 與 低 劑 量 乙 醯 水 楊 酸 ASA( 每 天 100 mg), 用 於 心 房 纖 維 顫 動 病 患 預 防 發 生 中 風 以 外 的 適 應 症 但 應 注 意,RE-LY 試 驗 結 果 並 未 證 實 在 dabigatran 或 其 對 照 藥 物 warfarin 治 療 中 加 入 乙 醯 水 楊 酸 ASA 或 Clopidogrel, 可 改 善 有 關 中 風 的 結 果 具 體 而 言, 75 歲 病 患 若 併 用 抗 血 小 板 或 強 效 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑, 大 出 血 ( 包 括 腸 胃 出 血 ) 風 險 會 增 加 若 懷 疑 有 臨 床 出 血 情 形, 宜 採 取 適 當 的 措 施, 例 如 檢 測 糞 便 是 否 有 潛 血, 或 檢 測 血 紅 素 濃 度 是 否 下 降 體 重 <50 kg 或 BMI<25 之 患 者 出 血 風 險 明 顯 增 高 心 肌 梗 塞 於 RE-LY 試 驗 中, 與 warfarin 組 相 較,dabigatran etexilate 的 心 肌 梗 塞 年 發 生 率 從 0.64% (warfarin) 增 加 至 0.82% (Dabigatran etexilate 110 毫 克, 每 日 兩 次 ) 及 0.81% (Dabigatran etexilate 150 毫 克, 每 日 兩 次 ) 心 肌 梗 塞 與 dabigatran etexilate 治 療 之 間 的 關 係 尚 未 建 立 與 P- 醣 蛋 白 誘 發 劑 的 交 互 作 用 : PRADAXA 與 P- 醣 蛋 白 誘 導 劑 rifampicin 併 用 會 導 致 血 漿 中 dabigatran 濃 度 降 低 其 他 P- 醣 蛋 白 促 進 劑 ( 例 如 聖 約 翰 草 或 carbamazepine, phenytoin) 應 該 也 會 降 低 血 中 dabigatran 濃 度, 因 此 與 這 些 藥 品 應 避 免 併 用 ( 請 參 閱 交 互 作 用 與 特 殊 族 群 ) 手 術 與 醫 療 程 序 : 正 在 使 用 PRADAXA 的 病 患 接 受 手 術 或 侵 入 性 醫 療 程 序 時, 出 血 風 險 會 增 高, 因 此, 進 行 手 術 時 可 能 須 暫 時 停 用 PRADAXA 術 前 階 段

9 9. 由 於 出 血 風 險 增 高, 進 行 侵 入 性 醫 療 程 序 或 手 術 之 前, 可 能 須 暫 時 停 用 PRADAXA 若 可 能, 在 侵 入 性 醫 療 程 序 或 手 術 之 前, 應 中 斷 使 用 PRADAXA 至 少 24 小 時 對 於 出 血 風 險 較 高 的 病 患, 或 在 進 行 可 能 須 有 完 好 止 血 功 能 的 重 大 手 術 時, 宜 考 慮 於 手 術 之 前 2-4 天 停 止 使 用 PRADAXA 腎 功 能 不 全 病 患 的 dabigatran 清 除 時 間 可 能 較 長 在 進 行 任 何 醫 療 程 序 之 前, 皆 應 考 慮 此 點 ( 請 參 閱 表 3 與 藥 物 動 力 學 ) 表 3: 侵 入 性 醫 療 程 序 或 手 術 之 前 的 中 斷 用 藥 規 則 腎 功 能 ( 肌 酸 酐 清 除 半 衰 期 估 接 受 非 急 需 手 術 之 前 停 用 dabigatran 率 [CrCl],mL/ 計 值 ( 小 高 出 血 風 險 或 重 大 手 min) 時 ) 術 標 準 出 血 風 險 80 ~13* 2 天 之 前 24 小 時 之 前 50-<80 ~15* 2 3 天 之 前 1 2 天 之 前 30-<50 ~18* 2 3 天 之 前 (>48 小 4 天 之 前 時 ) * 如 需 更 多 細 節, 請 參 閱 藥 物 動 力 學 嚴 重 腎 功 能 異 常 (CrCl <30 ml/min) 的 病 患 不 可 使 用 PRADAXA, 但 若 使 用, 則 須 於 重 大 手 術 之 前 至 少 5 天 停 止 使 用 PRADAXA 若 須 進 行 緊 急 醫 療 程 序, 應 暫 時 中 斷 PRADAXA 治 療 若 可 能, 應 將 手 術 / 醫 療 程 序 延 後 至 使 用 最 後 一 劑 PRADAXA 後 至 少 12 小 時 才 進 行 若 手 術 無 法 延 後, 則 出 血 風 險 可 能 增 高 應 權 衡 此 出 血 風 險 與 醫 療 程 序 的 緊 急 性 如 何 脊 椎 麻 醉 / 硬 脊 膜 外 麻 醉 / 腰 椎 穿 刺 : 接 受 脊 椎 麻 醉 等 醫 療 程 序 的 病 患 可 能 需 有 完 好 的 止 血 功 能 在 創 傷 性 穿 刺 或 反 覆 穿 刺 時, 以 及 長 時 間 使 用 硬 脊 膜 外 導 管 時, 脊 椎 或 硬 脊 膜 外 血 腫 的 風 險 會 增 高 在 移 除 導 管 之 後, 至 少 須 等 2 小 時 才 可 使 用 第 一 劑 PRADAXA 這 些 病 患 需 要 接 受 密 切 觀 察, 監 測 是 否 出 現 脊 椎 或 硬 脊 膜 外 血 腫 的 神 經 性 徵 兆 與 症 狀 ( 如 需 心 臟 整 流 術 相 關 資 訊, 請 參 閱 用 法 用 量 ) 醫 療 程 序 後 完 全 止 血 後 即 可 恢 復 治 療 賦 型 劑 : 本 產 品 含 有 賦 型 劑 黃 色 5 號 食 用 色 素 (sunset yellow,e110), 可 能 引 發 過 敏 反 應 交 互 作 用 併 用 PRADAXA 與 可 影 響 止 血 或 凝 血 功 能 的 藥 物 ( 包 括 維 他 命 K 拮 抗 劑 ), 可 明 顯 增 高 出 血 風 險 ( 請 參 閱 警 語 與 注 意 事 項 ) Dabigatran etexilate 及 dabigatran 皆 非 經 由 細 胞 色 素 P450(cytochrome P450) 系 統 代 謝 ; 在 體 外 試 驗 中, 對 人 類 細 胞 色 素 P450 酵 素 亦 無 任 何 影 響 因 此,dabigatran etexilate 或 dabigatran 應 不 致 發 生 相 關 的 藥 物 交 互 作 用 ( 請 參 閱 特 殊 族 群 )

10 10. 與 P- 醣 蛋 白 (P-gp) 的 交 互 作 用 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 : Dabigatran etexilate 為 外 流 轉 運 蛋 白 (efflux transporter)p- 醣 蛋 白 (P-gp) 的 受 質 與 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 ( 如 amiodarone verapamil quinidine 全 身 性 ketoconazole dronedarone ticagrelor 與 clarithromycin) 併 用 時, 預 期 會 導 致 血 漿 中 的 dabigatran 濃 度 升 高 不 可 併 用 強 效 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 : 全 身 性 ketoconazole cyclosporine itraconazole 小 心 謹 慎 併 用 中 度 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 ( 如 amiodarone, quinidine, verapamil 及 ticagrelor) 併 用 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 以 及 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE) 的 用 法 相 關 資 訊, 請 參 閱 用 法 用 量 與 特 殊 族 群 Amiodarone: 在 RE-LY 試 驗 受 試 者, 濃 度 增 幅 不 超 過 14%, 且 未 觀 察 到 出 血 風 險 增 高 併 用 amiodarone 時, 健 康 受 試 者 的 dabigatran 暴 露 量 增 為 1.6 倍 ( 增 加 60 %)( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) 對 於 在 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 接 受 VTE 預 防 治 療 的 病 患, 若 同 時 接 受 dabigatran etexilate 與 amiodarone 治 療, 則 須 將 Pradaxa 劑 量 降 為 一 天 一 次 150 mg(2 顆 75 mg 膠 囊 ) dabigatran etexilate 與 amiodarone 併 用 時, 尤 其 在 發 生 出 血 時 ( 尤 其 是 輕 度 至 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 患 ), 建 議 應 進 行 密 切 的 臨 床 監 測 Verapamil: 當 PRADAXA (150 mg) 與 口 服 型 verapamil 併 用 時,dabigatran 的 C max 與 AUC 會 增 高, 但 此 變 化 幅 度 隨 verapamil 的 使 用 時 間 與 劑 型 而 有 所 不 同 在 RE-LY 試 驗 受 試 者, 濃 度 增 幅 不 超 過 21%, 且 未 觀 察 到 出 血 風 險 增 高 在 服 用 dabigatran 之 前 一 小 時 給 予 第 一 劑 速 效 型 verapamil 時,dabigatran 的 暴 露 量 增 幅 最 大 (C max 約 增 加 180%,AUC 則 約 增 加 150%) 使 用 緩 釋 型 verapamil 時 (C max 約 增 加 90%,AUC 則 約 增 加 70%), 或 使 用 多 劑 verapamil 時 (C max 約 增 加 60%,AUC 則 約 增 加 50%), 此 效 果 會 逐 漸 降 低 因 此,dabigatran 與 verapamil 併 用 時, 必 須 進 行 密 切 的 臨 床 監 測 ( 注 意 出 血 或 貧 血 的 徵 象 ) 腎 功 能 正 常 的 病 患 若 在 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 同 時 接 受 dabigatran etexilate 與 verapamil 治 療, 則 應 將 Pradaxa 的 劑 量 降 為 一 天 一 次 150 mg(2 顆 75 mg 膠 囊 ) 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 患 同 時 接 受 dabigatran etexilate 與 verapamil 治 療 時, 應 考 慮 將 Pradaxa 的 劑 量 降 為 一 天 75 mg ( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) 接 受 中 風 與 全 身 性 栓 塞 預 防 治 療 的 非 瓣 膜 性 心 房 顫 動 患 者, 若 同 時 接 受 dabigatran etexilate 與 verapamil 治 療, 則 應 將 Pradaxa 的 劑 量 降 為 220 mg( 一 天 兩 次, 每 次 1 顆 110 mg 膠 囊 ) 當 dabigatran etexilate 與 verapamil 併 用, 尤 其 在 發 生 出 血 時 ( 特 別 是 輕 度 至 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 患 ), 建 議 應 進 行 密 切 的 臨 床 監 測

11 11. 在 服 用 dabigatran etexilate 後 2 小 時 使 用 verapamil 時, 未 觀 察 到 具 有 意 義 的 交 互 作 用 (Cmax 約 增 高 10%,AUC 約 增 加 20%) 其 原 因 為 服 藥 2 小 時 之 後,dabigatran 已 完 全 被 吸 收 ( 請 參 閱 用 法 用 量 ) Quinidine: 併 用 quinidine 時, 健 康 受 試 者 的 dabigatran 暴 露 量 增 為 1.5 倍 ( 增 加 53 %)( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) 在 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 接 受 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 治 療 的 病 患, 若 同 時 接 受 dabigatran etexilate 與 quinidine 治 療, 則 須 將 Pradaxa 的 劑 量 降 為 一 天 一 次 150 mg(2 顆 75 mg 膠 囊 ) Dabigatran etexilate 與 quinidine 併 用 時, 尤 其 在 發 生 出 血 時 ( 尤 其 是 輕 度 至 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 患 ), 建 議 應 進 行 密 切 的 臨 床 監 測 Clarithromycin: 併 用 clarithromycin 時, 健 康 受 試 者 的 dabigatran 暴 露 量 約 增 加 19 %, 無 任 何 臨 床 安 全 性 顧 慮 ( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) 然 而, 對 於 接 受 dabigatran 併 用 clarithromycin 治 療 的 病 患, 無 法 排 除 存 在 具 有 臨 床 重 要 性 之 交 互 作 用 的 可 能 性 因 此, 當 dabigatran etexilate 與 clarithromycin 併 用 時, 尤 其 在 發 生 出 血 時 ( 尤 其 是 輕 度 至 中 度 腎 功 能 不 全 的 病 患 ), 應 進 行 密 切 的 監 測 Ketoconazole: 在 使 用 單 劑 與 多 劑 全 身 性 ketoconazole 之 後,dabigatran 暴 露 量 皆 增 為 2.5 倍 ( 增 加 150%)( 請 參 閱 禁 忌 症 與 特 殊 族 群 ) 禁 止 同 時 使 用 全 身 性 ketoconazole 合 併 治 療 Dronedarone: 在 使 用 單 劑 與 多 劑 dronedarone 之 後,dabigatran 暴 露 量 分 別 增 為 2.1 倍 ( 增 加 114%) 與 2.4 倍 ( 增 加 136%)( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) 不 建 議 同 時 使 用 dronedarone 合 併 治 療 Ticagrelor: 健 康 受 試 者 體 內 之 ticagrelor 在 穩 定 狀 態 時,Dabigatran 暴 露 量 會 增 加 1.46 倍 (+ 46%), 或 在 同 時 給 予 初 劑 量 (loading dose) 的 ticagrelor 與 單 劑 的 75 mg dabigatran etexilate 時, 增 加 1.73 倍 (+73%) 下 列 強 效 P 醣 蛋 白 抑 制 劑 尚 未 經 過 臨 床 研 究, 但 根 據 體 外 研 究 的 結 果, 預 期 其 作 用 應 與 ketoconazole 相 近 : Itraconazole 與 cyclosporine, 禁 止 與 Pradaxa 併 用 目 前 尚 無 posaconazole 的 臨 床 與 體 外 檢 驗 結 果, 不 建 議 與 Pradaxa 併 用 P- 醣 蛋 白 的 受 質 : Digoxin: 在 針 對 24 名 健 康 受 試 者 所 進 行 的 一 項 試 驗 中,Pradaxa 與 digoxin 併 用 對 digoxin 無 影 響,dabigatran 的 暴 露 量 亦 無 具 有 臨 床 意 義 的 變 化 ( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) P- 醣 蛋 白 促 進 劑 :

12 12. 在 以 600 mg rifampicin( 一 天 一 次 ) 治 療 7 天 之 後, 相 較 於 對 照 療 法, 整 體 dabigatran 的 AUC 0- 與 C max 分 別 降 低 67% 與 66% 併 用 P- 醣 蛋 白 促 進 劑 ( 例 如 rifampicin 聖 約 翰 草 (Hypericum perforatum) carbamazepine phenytoin) 會 降 低 dabigatran 的 暴 露 量, 應 避 免 併 用 ( 請 參 閱 警 語 與 注 意 事 項 與 特 殊 族 群 ) 影 響 P- 醣 蛋 白 的 其 他 藥 物 : 蛋 白 酶 抑 制 劑 ( 包 括 ritonavir 及 其 與 其 他 蛋 白 酶 抑 制 劑 之 合 併 療 法 ) 會 影 響 P- 醣 蛋 白 的 作 用 ( 作 為 抑 制 劑 或 誘 發 劑 ); 尚 未 針 對 這 類 藥 物 進 行 研 究, 因 此 不 建 議 與 Pradaxa 併 用 生 育 力 懷 孕 及 哺 乳 懷 孕 懷 孕 用 藥 等 級 : C 目 前 尚 無 懷 孕 時 暴 露 於 PRADAXA 的 臨 床 資 料, 因 此 還 不 清 楚 其 對 人 體 可 能 有 何 危 險 性 有 生 育 能 力 的 婦 女 應 於 PRADAXA 治 療 期 間 避 孕 孕 婦 宜 避 免 接 受 Pradaxa 治 療, 除 非 預 期 的 助 益 高 於 風 險 哺 乳 目 前 尚 無 相 關 臨 床 資 料 可 供 參 考, 為 了 安 全 起 見, 應 停 止 哺 乳 生 育 力 目 前 尚 無 相 關 臨 床 資 料 可 供 參 考 在 70 mg/kg 劑 量 下 ( 為 病 患 血 中 暴 露 量 的 5 倍 ), 在 動 物 研 究 中 觀 察 到 對 雌 體 生 殖 力 的 影 響 包 括 著 床 數 下 降 與 著 床 前 減 損 數 目 增 加 未 觀 察 到 對 雌 體 生 殖 力 的 其 他 影 響 對 雄 體 生 殖 力 無 影 響 在 對 大 鼠 與 兔 子 母 體 具 有 毒 性 的 劑 量 下 ( 為 病 患 血 中 暴 露 量 的 5 至 10 倍 ), 可 觀 察 到 胎 兒 體 重 與 存 活 率 下 降, 且 胎 兒 差 異 變 大 在 產 前 與 產 後 研 究 中, 在 對 母 獸 具 毒 性 的 劑 量 下 ( 相 當 於 較 病 患 血 中 暴 露 量 高 4 倍 ), 可 觀 察 到 胎 兒 死 亡 率 升 高 對 開 車 及 機 器 操 作 能 力 的 影 響 目 前 尚 無 PRADAXA 是 否 會 影 響 開 車 及 機 器 操 作 能 力 的 相 關 研 究 副 作 用 安 全 性 狀 況 摘 要 總 共 有 10,795 名 病 患 在 6 項 以 活 性 藥 物 對 照 的 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 試 驗 中 接 受 至 少 一 劑 藥 物 治 療, 其 中 6,684 人 接 受 150 或 220 毫 克 Pradaxa( 每 日 一 次 ) 治 療 在 研 究 心 房 顫 動 患 者 之 中 風 與 全 身 性 栓 塞 預 防 的 RE-LY 試 驗 中, 總 共 有 12,042 名 受 試 者 接 受 dabigatran etexilate 治 療, 其 中 6,059 人 接 受 150 mg dabigatran etexilate( 一 天 兩 次 ) 治 療, 5,983 接 受 110 mg 劑 量 ( 一 天 兩 次 ) 治 療

13 13. 因 髖 關 節 或 膝 關 節 手 術 而 接 受 治 療 ( 短 期 治 療, 最 長 42 天 ) 的 病 患 總 計 約 有 9 % 出 現 不 良 反 應 ; 為 了 預 防 中 風 與 全 身 性 栓 塞 而 接 受 治 療 ( 長 期 治 療, 最 長 3 年 ) 的 心 房 顫 動 患 者 則 有 22 % 出 現 不 良 反 應 出 血 為 最 常 發 生 的 不 良 反 應 : 因 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 而 接 受 短 期 治 療 的 病 患, 約 有 14 % 發 生 出 血 事 件 ; 為 了 預 防 中 風 與 全 身 性 栓 塞 而 接 受 長 期 治 療 的 心 房 顫 動 患 者, 則 為 每 年 16.5 % 因 這 2 種 適 應 症 而 接 受 治 療 的 兩 個 病 患 族 群 並 不 相 同, 而 且 出 血 事 件 分 佈 在 數 個 系 統 器 官 類 別 (System Organ Classes,SOC), 因 此 表 5 與 表 6 依 據 適 應 症 分 別 列 出 重 大 出 血 與 任 何 出 血 事 件 雖 然 在 臨 床 試 驗 中 的 發 生 率 低, 重 大 出 血 或 嚴 重 出 血 事 件 仍 可 能 發 生, 而 且, 無 論 發 生 部 位 為 何, 皆 可 能 導 致 失 能 危 及 性 命, 甚 或 死 亡 不 良 反 應 表 表 4: 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 研 究 所 觀 察 到 的 不 良 反 應 各 個 系 統 器 官 類 別 的 不 良 反 應 依 發 生 頻 率 順 序 列 出, 發 生 頻 率 係 依 據 以 下 傳 統 方 式 分 級 : 極 常 見 ( 1/10); 常 見 ( 1/100, < 1/10); 不 常 見 ( 1/1,000, < 1/100); 罕 見 ( 1/10,000,< 1/1,000); 極 罕 見 (< 1/10,000) SOC/ 常 用 語 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 的 靜 脈 血 栓 栓 塞 一 級 預 防 心 房 顫 動 病 患 的 中 風 與 全 身 性 栓 塞 預 防 血 液 及 淋 巴 系 統 疾 患 貧 血 不 常 見 常 見 血 紅 素 減 少 常 見 不 常 見 血 小 板 減 少 症 罕 見 不 常 見 血 球 容 積 比 降 低 不 常 見 罕 見 免 疫 系 統 疾 患 藥 物 過 敏 不 常 見 不 常 見 皮 疹 罕 見 不 常 見 搔 癢 罕 見 不 常 見 全 身 性 過 敏 反 應 罕 見 罕 見 血 管 性 水 腫 罕 見 罕 見 蕁 麻 疹 罕 見 罕 見 支 氣 管 痙 攣 不 明 不 明 神 經 系 統 疾 患 顱 內 出 血 罕 見 不 常 見 血 管 疾 患 血 腫 不 常 見 不 常 見 出 血 罕 見 不 常 見 傷 口 出 血 不 常 見 - 呼 吸 胸 腔 與 縱 隔 膜 疾 患 鼻 出 血 不 常 見 常 見 咳 血 罕 見 不 常 見 腸 胃 疾 患 腸 胃 出 血 不 常 見 常 見

14 14. 腹 痛 罕 見 常 見 腹 瀉 不 常 見 常 見 消 化 不 良 罕 見 常 見 噁 心 不 常 見 常 見 直 腸 出 血 不 常 見 不 常 見 痔 瘡 出 血 不 常 見 不 常 見 腸 胃 潰 瘍 罕 見 不 常 見 胃 食 道 炎 罕 見 不 常 見 胃 食 道 逆 流 罕 見 不 常 見 嘔 吐 不 常 見 不 常 見 吞 嚥 困 難 罕 見 不 常 見 肝 膽 疾 患 肝 功 能 異 常 / 肝 功 能 檢 測 異 常 見 不 常 見 常 丙 氨 酸 轉 胺 酶 濃 度 增 高 不 常 見 不 常 見 天 門 冬 氨 酸 轉 胺 酶 濃 度 增 高 不 常 見 不 常 見 肝 臟 酵 素 濃 度 增 高 不 常 見 罕 見 高 膽 紅 素 血 症 不 常 見 罕 見 皮 膚 與 皮 下 組 織 疾 患 皮 膚 出 血 不 常 見 常 見 肌 肉 骨 骼 與 結 締 組 織 疾 患 關 節 血 腫 不 常 見 罕 見 腎 臟 與 泌 尿 道 疾 患 生 殖 泌 尿 道 出 血, 包 括 血 尿 不 常 見 常 見 全 身 性 疾 患 與 注 射 部 位 狀 況 注 射 部 位 出 血 罕 見 罕 見 插 管 部 位 出 血 罕 見 罕 見 血 樣 滲 出 物 罕 見 - 受 傷 中 毒 與 手 術 併 發 症 外 傷 出 血 不 常 見 罕 見 手 術 切 口 部 位 出 血 罕 見 罕 見 術 後 血 腫 不 常 見 - 術 後 出 血 不 常 見 - 術 後 貧 血 罕 見 - 術 後 滲 流 不 常 見 - 傷 口 分 泌 物 不 常 見 - 手 術 與 醫 療 程 序 傷 口 引 流 罕 見 - 術 後 引 流 罕 見 - 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 表 5: 於 兩 項 樞 紐 臨 床 試 驗 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 治 療 期 間 出 現 出 血 不 良 反 應 的 病 患 人 數 (%)( 依 劑 量 分 列 ) Dabigatran etexilate 150 mg( 一 天 一 次 ) N(%) Dabigatran etexilate 220 mg( 一 天 一 次 ) N(%) Enoxaparin N(%) 接 受 治 療 者 1,866(100.0) 1,825(100.0) 1,848(100.0) 重 大 出 血 24(1.3) 33(1.8) 27(1.5) 任 何 出 血 258(13.8) 251(13.8) 247(13.4)

15 15. RE-NOVATE 與 RE-MODEL 試 驗 中 的 不 良 反 應 重 大 出 血 的 定 義 如 下 : 致 命 性 出 血 超 過 預 期 的 臨 床 明 顯 出 血, 伴 隨 血 紅 素 降 低 20g / L ( 相 當 於 1.24 mmol/l; 2g/dl) 超 過 預 期 的 臨 床 明 顯 出 血, 導 致 需 輸 注 細 胞 濃 縮 液 或 全 血 2 單 位 有 症 狀 的 腹 膜 後 顱 內 眼 內 或 脊 椎 內 出 血 需 中 斷 治 療 的 出 血 必 須 再 進 行 手 術 的 出 血 腹 膜 後 出 血 ( 超 音 波 或 電 腦 斷 層 [CT] 掃 描 ) 與 顱 內 與 脊 椎 內 出 血 ( 電 腦 斷 層 掃 描 或 磁 振 造 影 ) 皆 須 進 行 客 觀 的 檢 測 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 : 出 血 [ 請 參 閱 警 語 與 注 意 事 項 ] 表 6 所 示 為 RE-LY 試 驗 中 於 治 療 期 間 出 現 嚴 重 出 血 的 受 試 者 人 數 表 6:RE-LY 試 驗 中 出 血 事 件 的 發 生 頻 率 及 年 發 生 率 (%) Dabigatran etexilate 110 mg, 一 天 兩 次 N (%) Dabigatran etexilate 150 mg, 一 天 兩 次 N (%) Warfarin** N (%) 隨 機 分 組 的 受 試 者 6,015 6,076 6,022 人 - 年 11,899 12,033 11,794 重 大 出 血 事 件 (MBE)* 342 (2.87) 399 (3.32) 421 (3.57) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 0.80 ( ) 0.93 ( ) (95% 信 賴 區 間 ) P- 值 危 及 生 命 之 重 大 出 血 事 件 147 (1.24) 179 (1.49) 218 (1.85) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 0.67 ( ) 0.80 ( ) (95% 信 賴 區 間 ) P- 值 顱 內 出 血 (ICH) + 27 (0.23) 38 (0.32) 90 (0.76) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 0.30 ( ) 0.41 ( ) (95% 信 賴 區 間 ) P- 值 < < 任 何 出 血 事 件 a 1,754 (14.74) 1,993 (16.56) 2,166 (18.37) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 0.78 ( ) 0.91 ( ) (95% 信 賴 區 間 ) P- 值 < * 經 判 定 符 合 標 準 之 出 血 ** warfarin 劑 量 已 調 至 INR 維 持 在 2 至 3 + 顱 內 出 血 (ICH) 包 含 符 合 標 準 之 出 血 性 中 風 與 硬 膜 下 及 / 或 蛛 網 膜 下 出 血 a 試 驗 主 持 人 通 報 之 出 血 事 件 重 大 出 血 (major bleeding) 必 須 符 合 以 下 一 或 多 項 標 準 :

16 16. 導 致 血 紅 素 至 少 降 低 20g/L (2 g/dl) 或 導 致 需 輸 血, 或 細 胞 濃 縮 液 至 少 2 單 位 的 出 血 有 症 狀 的 重 要 部 位 或 器 官 出 血 : 伴 隨 腔 室 症 候 群 (compartment syndrome) 的 眼 內 顱 內 脊 椎 內 或 肌 肉 內 出 血, 以 及 腹 膜 後 出 血 關 節 內 出 血 或 心 包 膜 出 血 重 大 出 血 若 符 合 以 下 一 或 多 項 標 準 時, 將 分 類 為 危 及 生 命 之 出 血 致 命 性 出 血 有 症 狀 的 顱 內 出 血 血 紅 素 降 低 至 少 50g/L (5 g/dl) 輸 血 或 細 胞 濃 縮 液 至 少 4 單 位 伴 隨 必 須 靜 脈 注 射 心 肌 收 縮 劑 的 低 血 壓, 或 必 須 進 行 手 術 醫 療 措 施 的 出 血 在 依 據 基 準 點 特 徵 細 分 的 一 些 主 要 受 試 者 子 群 中,PRADAXA 150 mg 與 warfarin 的 重 大 出 血 風 險 均 相 近, 但 年 齡 為 例 外, 在 75 歲 年 齡 層 的 病 患,PRADAXA 的 重 大 出 血 發 生 率 有 較 高 的 趨 勢 ( 危 險 比 1.2,95% 信 賴 區 間 :1.0 至 1.4) 胃 腸 不 良 反 應 相 較 於 warfarin,dabigatran etexilate 的 胃 腸 道 不 良 反 應 發 生 率 較 高 這 些 不 良 反 應 表 現 為 消 化 不 良 ( 包 括 上 腹 部 疼 痛 腹 痛 腹 部 不 適 胃 不 適 ), 或 類 胃 炎 症 狀 ( 包 括 胃 食 道 逆 流 GERD 食 道 炎 糜 爛 性 胃 炎, 胃 大 出 血 出 血 性 胃 炎 出 血 性 糜 爛 性 胃 炎 胃 腸 潰 瘍 ) 相 較 於 warfarin, PRADAXA 胃 腸 道 出 血 的 發 生 頻 率 較 高 ( 請 參 見 表 7 ) 在 dabigatran etexilate 110mg 組 dabigatran etexilate 150mg 組 及 warfarin 組 中, 判 定 符 合 胃 腸 道 重 大 出 血 標 準 的 比 率 分 別 為 1.14% 1.57% 以 及 1.07%( 年 發 生 率 ), 而 dabigatran etexilate 110mg 組 dabigatran etexilate 150mg 組 及 warfarin 組 中, 危 及 生 命 之 胃 腸 道 出 血 的 發 生 率 分 別 為 0.57% 0.79% 以 及 0.49% 在 dabigatran etexilate 110mg 組 dabigatran etexilate 150mg 組 及 warfarin 組 中, 任 何 胃 腸 道 出 血 的 發 生 頻 率 分 別 為 5.41% 6.13% 以 及 4.02%, 但 造 成 胃 腸 道 出 血 機 率 增 加 的 機 轉 尚 未 建 立 表 7: 於 活 性 對 照 試 驗 RE-LY 中, 觀 察 到 接 受 dabigatran 治 療 的 心 房 纖 維 顫 動 病 患 所 發 生 之 常 見 不 良 反 應 ( 1%) Dabigatran etexilate 110 mg N (%) Dabigatran etexilate 150 mg N (%) Warfarin N (%) 5,983 (100) 6,059 (100) 5,998 (100) 出 血 與 貧 血 * 599 (10.0) 747 (12.3) 825 (13.8) 貧 血 73 (1.22) 97 (1.60) 74 (1.23) 鼻 出 血 66 (1.10) 67 (1.11) 107 (1.78) 胃 腸 道 出 血 196 (3.28) 277 (4.57) 155 (2.58) 泌 尿 生 殖 道 出 血 66 (1.10) 84 (1.39) 96 (1.60) 胃 腸 道 疾 病 * 735 (12.3) 772 (12.7) 220 (3.7)

17 17. 腹 痛 135 (2.25) 134 (2.21) 15 (0.25) 腹 瀉 75 (1.25) 71 (1.17) 11 (0.18) 消 化 不 良 250 (4.18) 234 (3.90) 13 (0.22) 噁 心 58 (0.97) 73 (1.20) 12 (0.20) * 表 示 身 體 系 統 中 所 有 不 良 反 應 之 總 發 生 率, 包 括 發 生 率 <1% 且 未 列 於 上 表 之 不 良 反 應 過 敏 反 應 在 RE-LY 試 驗 中,PRADAXA 組 有 <0.1% 病 患 通 報 藥 物 過 敏 反 應 ( 包 括 蕁 麻 疹 皮 疹 與 搔 癢 ) 過 敏 性 水 腫 全 身 性 過 敏 反 應 與 全 身 性 過 敏 性 休 克 肝 功 能 檢 測 : 於 長 期 RE-LY 試 驗 中 所 觀 察 到 的 肝 功 能 檢 查 (LFT) 異 常 顯 示 於 表 8 表 8:RELY 試 驗 中 的 肝 功 能 檢 查 Dabigatran etexilate 110 mg, 一 天 兩 次 N (%) Dabigatran etexilate 150 mg, 一 天 兩 次 N (%) Warfarin + N (%) 總 治 療 人 數 5,983 (100.0) 6,059 (100.0) 5,998 (100.0) ALT 或 AST > 3xULN 118 (2.0) 106 (1.7) 125 (2.1) ALT 或 AST > 5xULN 36 (0.7) 45 (0.7) 50 (0.8) ALT 或 AST > 3xULN + 膽 紅 素 >2xULN 11 (0.2) 14 (0.2) 21 (0.4) 用 藥 過 量 由 於 PRADAXA 的 藥 效 學 性 質, 用 藥 過 量 可 能 導 致 出 血 性 併 發 症 PRADAXA 並 無 可 拮 抗 其 藥 效 學 作 用 的 專 用 解 毒 劑 使 用 超 過 建 議 劑 量 的 PRADAXA, 會 增 加 病 患 的 出 血 風 險 若 發 生 出 血 性 併 發 症, 須 停 止 治 療, 並 尋 找 出 血 的 來 源 因 為 dabigatran 主 要 經 由 腎 臟 路 徑 排 除, 因 此 須 維 持 適 當 的 排 尿 量 應 給 予 適 當 的 標 準 治 療, 例 如 需 要 時 施 予 手 術 止 血, 或 補 充 血 液 體 積 此 外, 亦 可 考 慮 使 用 新 鮮 的 全 血 或 新 鮮 的 冷 凍 血 漿 由 於 蛋 白 質 結 合 率 低,dabigatran 可 利 用 透 析 方 式 移 除, 不 過 在 此 種 狀 況 使 用 透 析 的 臨 床 經 驗 有 限 ( 請 參 閱 特 殊 族 群 ) 可 考 慮 使 用 活 化 的 凝 血 酶 原 複 合 物 濃 縮 劑 ( 例 如 FEIBA) 或 重 組 VIIa 因 子 或 凝 血 因 子 II IX 或 X 濃 縮 液 有 些 實 驗 證 據 顯 示 這 些 藥 物 可 逆 轉 dabigatran 之 抗 凝 血 作 用, 但 其 在 臨 床 上 的 效 用 及 可 能 造 成 栓 塞 的 危 險 則 尚 未 經 過 系 統 性 的 證 明 凝 血 檢 測 (Coagulation tests) 在 用 過 這 些 逆 轉 dabigatran 作 用 的 藥 物 後, 可 能 變 得 不 可 信 在 出 現 血 小 板 減 少 症 或 使 用 長 效 型 抗 血 小 板 藥 物 的 情 況 時, 可 考 慮 使 用 血 小 板 濃 縮 液 所 有 的 症 狀 治 療 都 必 須 依 據 醫 師 的 判 斷 進 行 藥 理 學 性 質

18 18. 藥 理 分 類 : ATC 代 碼 : 口 服 型 凝 血 酶 直 接 抑 制 劑 B01AE07 - dabigatran etexilate 一 般 Dabigatran etexilate 是 一 個 小 分 子 前 驅 藥, 不 具 任 何 藥 理 活 性 口 服 後,dabigatran etexilate 可 被 迅 速 吸 收, 並 在 血 漿 及 肝 臟 內 經 酯 酶 (esterase) 水 解 為 dabigatran Dabigatran 為 血 漿 中 的 主 要 活 性 成 分, 是 一 種 強 效 競 爭 性 可 逆 轉 的 凝 血 酶 直 接 抑 制 劑 於 凝 血 連 鎖 反 應 過 程 中, 凝 血 酶 ( 屬 絲 胺 酸 蛋 白 質 分 解 酶 ) 能 將 纖 維 蛋 白 原 (fibrinogen) 轉 變 為 纖 維 蛋 白 (fibrin), 因 此 抑 制 凝 血 酶 就 可 預 防 血 栓 發 生 Dabigatran 亦 可 抑 制 游 離 的 凝 血 酶 與 纖 維 蛋 白 鍵 結 的 凝 血 酶, 以 及 由 凝 血 酶 引 發 的 血 小 板 凝 集 許 多 動 物 體 內 及 體 外 試 驗 結 果 顯 示, 在 各 種 血 栓 形 成 的 動 物 模 型 中, 靜 脈 注 射 後 的 dabigatran 及 口 服 後 的 dabigatran etexilate 皆 有 抗 血 栓 功 效 及 抗 凝 血 活 性 血 中 的 dabigatran 濃 度 與 抗 凝 血 作 用 強 度 之 間 具 有 密 切 的 相 關 性 Dabigatran 可 使 aptt ECT 與 TT 延 長 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 預 防 在 施 用 220 mg dabigatran etexilate 後 大 約 2 小 時 所 測 量 的 穩 定 狀 態 ( 第 3 天 後 ) 之 血 漿 中 dabigatran 最 高 濃 度 幾 何 平 均 值 為 70.8 ng/ml, 範 圍 為 ng/ml( 第 百 分 位 數 範 圍 ) 在 用 藥 間 隔 結 束 時 ( 亦 即 施 用 220 mg dabigatran 後 24 小 時 ) 所 測 量 的 dabigatran 谷 底 濃 度 幾 何 平 均 值 為 22.0 ng/ml, 範 圍 為 ng/ml( 第 百 分 位 數 範 圍 ) 對 於 在 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 接 受 220 mg dabigatran etexilate( 一 天 一 次 ) 進 行 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 治 療 的 病 患, 谷 底 ( 前 次 用 藥 後 小 時 ) 所 測 量 之 血 漿 中 dabigatran 濃 度 的 第 90 百 分 位 數 為 67 ng/ml 谷 底 ( 前 次 用 藥 後 小 時 )aptt 值 的 第 90 百 分 位 數 為 51 秒, 此 為 正 常 值 上 限 的 1.3 倍 未 針 對 在 髖 關 節 或 膝 關 節 置 換 手 術 後 接 受 220 mg dabigatran etexilate( 一 天 一 次 ) 進 行 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 治 療 的 病 患 進 行 ECT 測 量 重 大 關 節 置 換 手 術 後, 預 防 靜 脈 血 栓 栓 塞 (VTE) 初 級 預 防 之 臨 床 試 驗 : 在 兩 項 大 型 的 隨 機 平 行 雙 盲 劑 量 確 定 的 臨 床 試 驗, 受 試 者 為 接 受 重 大 骨 科 手 術 的 病 患 ( 其 中 一 個 試 驗 為 膝 關 節 置 換 手 術, 另 一 個 為 髖 關 節 置 換 手 術 ) 若 病 患 已 無 出 血 危 險, 則 於 術 後 1-4 小 時 口 服 Pradaxa 75 或 110 毫 克, 之 後 每 日 口 服 一 次 Pradaxa 150(75 mg 2 顆 ) 或 220 毫 克 (110 mg 2 顆 ); 或 於 術 前 一 日 起, 每 日 投 與 一 次 enoxaparin 40 毫 克 RE-MODEL 試 驗 ( 膝 關 節 置 換 ) 之 治 療 期 為 6-10 天,RE-NOVATE 試 驗 ( 髖 關 節 置 換 ) 則 為 天 接 受 治 療 的 病 患 總 數 分 別 為 2076 人 ( 膝 關 節 ) 及 3494 人 ( 髖 關 節 )

19 19. 此 兩 項 試 驗 的 主 要 評 估 指 標 均 為 靜 脈 血 栓 栓 塞 ( 包 括 肺 栓 塞 [PE] 近 端 及 遠 端 深 層 靜 脈 血 栓 形 成 [DVT]( 無 論 有 無 症 狀 )) 及 所 有 不 限 原 因 之 死 亡 的 綜 合 指 標 重 大 靜 脈 血 栓 栓 塞 ( 包 括 肺 栓 塞 及 近 端 深 層 靜 脈 血 栓 形 成,( 無 論 有 無 症 狀 )) 與 靜 脈 血 栓 栓 塞 相 關 死 亡 的 綜 合 指 標 則 為 次 要 評 估 指 標, 此 被 視 為 具 有 較 佳 的 臨 床 相 關 性 此 兩 項 試 驗 的 結 果 均 顯 示, 在 所 有 靜 脈 血 栓 栓 塞 與 不 限 原 因 之 死 亡 的 綜 合 指 標 上, 經 統 計 Pradaxa 220 mg 與 150 mg 的 抗 血 栓 效 果 並 不 劣 於 enoxaparin Pradaxa 150 mg 劑 量 的 重 大 靜 脈 血 栓 栓 塞 發 生 率 與 其 相 關 死 亡 率 的 點 估 計 值, 較 enoxaparin 稍 差 ( 表 9) 220 mg 劑 量 Pradaxa 的 結 果 較 佳, 其 重 大 靜 脈 血 栓 栓 塞 的 點 估 計 值 稍 優 於 enoxaparin( 表 9) 已 在 平 均 年 齡 >65 歲 的 病 患 族 群 進 行 臨 床 試 驗 第 三 期 臨 床 試 驗 中 男 性 與 女 性 的 療 效 與 安 全 性 資 料 並 無 差 異 在 RE-MODEL 與 RE-NOVATE 的 受 試 族 群 (5,539 名 接 受 治 療 的 病 患 ),51% 同 時 罹 患 高 血 壓,9% 同 時 罹 患 糖 尿 病,9% 同 時 罹 患 冠 狀 動 脈 疾 病,20% 有 靜 脈 功 能 不 全 病 史 這 些 疾 病 均 未 影 響 dabigatran 的 靜 脈 血 栓 栓 塞 預 防 功 效 或 出 血 發 生 率 在 主 要 功 效 評 估 指 標 方 面, 重 大 靜 脈 血 栓 栓 塞 與 其 相 關 死 亡 評 估 指 標 的 資 料 相 當 均 一, 如 表 9 所 示 所 有 靜 脈 血 栓 栓 塞 與 不 限 原 因 之 死 亡 的 綜 合 評 估 指 標 資 料 如 表 10 所 示 校 正 後 的 大 出 血 評 估 指 標 資 料 如 表 11 所 示 表 9:RE-MODEL 與 RE NOVATE 骨 科 手 術 試 驗 之 治 療 期 間 重 大 靜 脈 血 栓 栓 塞 與 其 相 關 死 亡 率 分 析 試 驗 Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate Enoxaparin 220 mg ( 一 天 一 150 mg( 一 天 一 次 ) 40 mg 次 ) RE-NOVATE( 髖 關 節 ) N 發 生 率 (%) 28(3.1) 38(4.3) 36(3.9) 相 較 於 enoxaparin 的 風 險 比 值 95% CI Re-MODEL( 膝 關 節 ) N 發 生 率 (%) 13(2.6) 20(3.8) 18(3.5) 相 較 於 enoxaparin 的 風 險 比 值 95% CI 表 10:RE-MODEL 與 RE NOVATE 骨 科 手 術 試 驗 之 治 療 期 間 所 有 靜 脈 血 栓 栓 塞 與 不 限 原 因 之 死 亡 率 分 析 試 驗 Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate Enoxaparin 220 mg ( 一 天 一 次 ) 150 mg( 一 天 一 次 ) 40 mg

20 20. RE-NOVATE( 髖 關 節 ) N 發 生 率 (%) 53(6.0) 75(8.6) 60(6.7) 相 較 於 enoxaparin 的 風 險 比 值 95% CI ( ) ( ) RE-MODEL( 膝 關 節 ) N 發 生 率 (%) 183(36.4) 213(40.5) 193(37.7) 相 較 於 enoxaparin 的 風 險 比 值 95% CI ( ) ( ) 表 11:RE-MODEL 與 RE NOVATE 試 驗 中 各 種 療 法 的 重 大 出 血 事 件 試 驗 Dabigatran etexilate 220 mg( 一 天 一 次 ) Dabigatran etexilate 150 mg ( 一 天 一 次 ) Enoxaparin 40 mg RE-NOVATE( 髖 關 節 ) 治 療 的 病 患 數,n 1,146 1,163 1,154 重 大 出 血 事 件 數, n(%) 23(2.0) 15(1.3) 18(1.6) RE-MODEL( 膝 關 節 ) 治 療 的 病 患 數,n 重 大 出 血 事 件 數, n(%) 10(1.5) 9(1.3) 9(1.3) 心 房 顫 動 患 者 之 中 風 與 全 身 性 栓 塞 預 防 臨 床 試 驗 : PRADAXA 療 效 的 臨 床 證 據 係 取 自 RE-LY( 長 期 抗 凝 血 劑 治 療 之 隨 機 分 組 評 估 [Randomized Evaluation of Long-term Anticoagulant Therapy]) 試 驗 的 結 果, 此 為 多 中 心 跨 國 隨 機 分 組 平 行 組 別 的 試 驗, 在 非 瓣 膜 性 持 續 性 陣 發 性 或 永 久 性 心 房 纖 維 顫 動 且 具 有 以 下 一 項 或 多 項 其 他 危 險 因 子 的 病 患, 對 兩 種 盲 性 劑 量 之 PRADAXA( 一 天 兩 次 110 mg 與 一 天 兩 次 150 mg) 與 開 放 標 示 之 warfarin( 將 劑 量 調 至 INR 維 持 在 2 至 3) 進 行 比 較 : 先 前 曾 發 生 中 風 暫 時 性 腦 缺 血 (TIA) 或 全 身 性 栓 塞 左 心 室 射 出 分 率 <40% 有 症 狀 之 心 衰 竭, 紐 約 心 臟 協 會 第 2 級 (New York Heart Association Class 2) 年 齡 75 歲 年 齡 65 歲 且 有 以 下 一 項 疾 病 : 糖 尿 病 冠 狀 動 脈 疾 病 (CAD) 或 高 血 壓 此 試 驗 目 的 在 決 定 於 中 風 ( 缺 血 性 與 出 血 性 ) 與 全 身 性 栓 塞 事 件 綜 合 評 估 指 標 發 生 率 的 降 低 上,PRADAXA 的 療 效 是 否 不 劣 於 warfarin 此 試 驗 的 設 計 旨 在 確 認

21 21. PRADAXA 保 有 超 過 50% 的 warfarin 作 用 ( 由 先 前 在 心 房 纖 維 顫 動 病 患 所 進 行 的 隨 機 分 組 以 安 慰 劑 對 照 的 試 驗 所 確 立 ) 亦 進 行 優 越 性 的 統 計 分 析 隨 機 分 組 的 受 試 者 總 數 為 18,113 人, 治 療 追 蹤 期 之 中 位 數 為 2 年 受 試 者 平 均 年 齡 71.5 歲,CHADS 2 平 均 分 數 為 2.1 此 受 試 者 族 群 64% 為 男 性,70% 白 種 人,16% 亞 洲 人,1% 黑 人 20% 受 試 者 有 中 風 或 暫 時 性 腦 缺 血 (TIA) 病 史, 過 去 使 用 維 他 命 K 拮 抗 劑 (VKA) 的 總 時 間 不 超 過 2 個 月 的 受 試 者 佔 50%, 從 未 使 用 維 他 命 K 拮 抗 劑 的 受 試 者 則 有 32% 此 試 驗 之 受 試 者 同 時 罹 患 的 疾 病 包 括 高 血 壓 79% 糖 尿 病 23% 與 冠 狀 動 脈 疾 病 28% 基 準 點 時,40% 的 受 試 者 在 使 用 阿 斯 匹 靈,6% 在 使 用 clopidogrel 隨 機 分 派 至 warfarin 的 受 試 者, 其 維 持 在 療 效 範 圍 ( 國 際 標 準 凝 血 時 間 比 INR 2 至 3) 的 時 間 平 均 為 64%;INR 值 高 於 4 或 低 於 1.5 的 時 間 平 均 分 別 為 2% 與 5% 相 較 於 warfarin 與 PRADAXA 110 mg( 一 天 兩 次 ),PRADAXA 150 mg( 一 天 兩 次 ) 可 顯 著 減 少 主 要 綜 合 評 估 指 標 事 件 ( 中 風 與 全 身 性 栓 塞 ) 的 發 生 ( 請 參 閱 表 12 與 圖 1) 在 預 防 中 風 與 全 身 性 栓 塞 方 面,PRADAXA 110 mg ( 一 天 兩 次 ) 不 劣 於 warfarin 表 12: 在 RELY 研 究 期 間 首 次 中 風 或 全 身 性 栓 塞 (SEE)( 主 要 評 估 指 標 ) 的 分 析 Dabigatran etexilate 110 mg, 一 天 兩 次 Dabigatran etexilate 150 mg, 一 天 兩 次 Warfarin + 隨 機 分 組 的 受 試 者 6,015 6,076 6,022 中 風 及 / 或 SEE 的 總 數 ** 事 件 發 生 次 數 (%) * 183 (1.54) 134 (1.11) 202 (1.71) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 0.90 ( ) 0.65 ( ) 賴 區 間 ) 優 越 性 P- 值 p = p = 不 劣 性 P- 值 p < p < * % 為 年 事 件 發 生 率 ** SEE: 全 身 性 栓 塞 事 件 + 劑 量 已 調 至 INR 維 持 在 2.0 至 3.0 圖 1: 評 估 RELY 研 究 至 發 生 首 次 中 風 或 全 身 性 栓 塞 之 時 間 的 Kaplan-Mayer 曲 線

22 22. Y: 預 估 累 積 百 分 比 X: 隨 機 分 組 後 時 間 ( 月 數 ) PRADAXA 150 mg ( 一 天 兩 次 ) 可 顯 著 減 少 缺 血 性 中 風 與 出 血 性 中 風 的 發 生 表 13: 在 RELY 研 究 期 間 首 次 缺 血 性 與 出 血 性 中 風 的 分 析 Dabigatran etexilate 110 mg, 一 天 兩 次 Dabigatran etexilate 150 mg, 一 天 兩 次 Warfarin + 隨 機 分 組 的 受 試 者 6,015 6,076 6,022 中 風 總 人 數 事 件 發 生 次 數 (%) * 171 (1.44) 122 (1.01) 186 (1.58) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 0.92 ( ) 0.64 ( ) 賴 區 間 ) 優 越 性 P- 值 <0.001 全 身 性 栓 塞 事 件 (SEE) 事 件 發 生 次 數 (%) * 15 (0.13) 13 (0.11) 21 (0.18) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 0.73 ( ) 0.67 ( ) 賴 區 間 ) 優 越 性 P- 值 缺 血 性 中 風 事 件 發 生 次 數 (%) * 152 (1.28) 103 (0.86) 134 (1.14) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 1.14 ( ) 0.76 ( ) 賴 區 間 ) 優 越 性 P- 值 出 血 性 中 風

23 23. 事 件 發 生 次 數 (%) * 14 (0.12) 12 (0.10) 45 (0.38) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 0.31 ( ) 0.26 ( ) 賴 區 間 ) 優 越 性 P- 值 <0.001 < 劑 量 已 調 至 INR 維 持 在 2.0 至 3.0 % 為 年 事 件 發 生 率 表 14: 在 RELY 研 究 期 間 因 各 種 因 素 及 心 血 管 因 素 而 死 亡 的 分 析 Dabigatran Dabigatran Warfarin + etexilate 110 mg, 一 天 兩 次 etexilate 150 mg, 一 天 兩 次 隨 機 分 組 的 受 試 者 6,015 6,076 6,022 所 有 原 因 死 亡 事 件 發 生 次 數 (%) * 446 (3.75) 438 (3.64) 487 (4.13) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 0.91( ) 0.88 ( ) 賴 區 間 ) P- 值 心 血 管 性 死 亡 * 事 件 發 生 次 數 (%) * 289 (2.43) 274 (2.28) 317 (2.69) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 0.90 ( ) 0.85 ( ) 賴 區 間 ) P- 值 劑 量 已 調 至 INR 維 持 在 2.0 至 3.0 % 為 年 事 件 發 生 率 * 心 血 管 性 死 亡 : 心 因 性 死 亡 ( 包 括 突 發 性 或 非 突 發 性 心 因 性 猝 死, 如 輸 出 衰 竭 ), 以 及 因 中 風 肺 栓 塞 周 邊 血 管 栓 塞 主 動 脈 夾 層 / 破 裂 出 血 和 不 明 原 因 造 成 的 死 亡 在 隨 機 分 配 的 分 析 群 體 中, 觀 察 到 經 判 定 的 心 肌 梗 塞 dabigatran etexilate (DE) 治 療 組 的 發 生 率 比 warfarin 治 療 組 高 表 15:RELY 研 究 中 進 行 的 其 他 評 估 項 目 Dabigatran etexilate 110 mg, 一 天 兩 Dabigatran etexilate 150 mg, 一 天 兩 次 次 Warfarin N (%) N (%) N (%) 隨 機 分 組 的 受 試 者 6,015 6,076 6,022 心 肌 梗 塞 * 事 件 發 生 次 數 (%) * 98 (0.82) 97 (0.81) 75 (0.64) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 1.29 ( ) 1.27 ( ) 賴 區 間 ) P- 值 % 為 年 事 件 發 生 率 * 心 肌 梗 塞 中 包 括 無 症 狀 性 心 肌 梗 塞

24 24. 表 16:RELY 試 驗 中 依 年 齡 分 層 後 之 中 風 / 全 身 性 栓 塞 事 件 (SEE) 的 年 事 件 發 生 率 與 危 險 比 Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate Warfarin mg, 一 天 兩 次 150 mg, 一 天 兩 次 病 患 年 齡 < 65 歲,N = 2,981 年 事 件 發 生 率 (%/ 年 ) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 賴 區 間 ) 病 患 年 齡 65 至 <75 歲,N = 7, ( ) 0.51 ( ) 年 事 件 發 生 率 (%/ 年 ) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 賴 區 間 ) 病 患 年 齡 75 歲,N = 7, ( ) 0.68 ( ) 年 事 件 發 生 率 (%/ 年 ) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 賴 區 間 ) 劑 量 已 調 至 INR 維 持 在 2.0 至 ( ) 0.67 ( )

25 25. 表 17:RELY 試 驗 中 依 年 齡 分 層 後 之 重 大 出 血 事 件 (major bleeding events) 的 年 事 件 發 生 率 與 危 險 比 Dabigatran etexilate Dabigatran etexilate Warfarin mg, 一 天 兩 次 150 mg, 一 天 兩 次 病 患 年 齡 < 65 歲,N = 2,981 年 事 件 發 生 率 (%/ 年 ) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 賴 區 間 ) 病 患 年 齡 > 65 - <75 歲,N = 7, ( ) 0.36 ( ) 年 事 件 發 生 率 (%/ 年 ) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 賴 區 間 ) 病 患 年 齡 75 歲,N = 7, ( ) 0.80 ( ) 年 事 件 發 生 率 (%/ 年 ) 相 較 於 Warfarin 的 危 險 比 (95% 信 賴 區 間 ) 劑 量 已 調 至 INR 維 持 在 2.0 至 ( ) 1.18 ( ) 依 據 接 受 warfarin 治 療 者 維 持 在 療 效 範 圍 (INR 2-3) 的 時 間 百 分 比, 事 後 將 試 驗 中 心 加 以 分 等 級 表 18 為 依 據 試 驗 中 心 的 INR 控 制 在 中 位 數 以 上 或 以 下, 列 出 其 中 風 / 全 身 性 栓 塞 所 有 原 因 死 亡 與 重 大 出 血 的 發 現 在 INR 控 制 在 中 位 數 以 下 的 試 驗 中 心 所 收 錄 的 受 試 者,PRADAXA 150 mg 相 較 於 warfarin 的 益 處 最 為 明 顯 表 18 RE-LY 試 驗 中 各 試 驗 中 心 的 INR 控 制 情 形 INR 控 制 在 中 位 數 INR 控 制 在 中 位 數 (67%) 以 下 者 (67%) 以 上 者 中 風 / 全 身 性 0.57 (0.42, 0.76) 0.76 (0.55, 1.05) 栓 塞 所 有 原 因 死 亡 0.78 (0.66, 0.93) 1.01 (0.84,1.23) 重 大 出 血 0.82 (0.68, 0.99) 1.08 (0.89, 1.31) 年 齡 大 於 等 於 75 歲 的 病 患, 於 Dabigatran etexilate 110 毫 克 Dabigatran etexilate 150 毫 克 與 warfarin 治 療 組 的 重 大 出 血 發 生 率 分 別 為 每 年 4.44% 5.12% 及 4.39% 此 年 齡 層 於 各 治 療 組 的 顱 內 出 血 (ICH) 發 生 率 則 分 別 為 每 年 0.37% 0.40% 及 1.00% 依 CHADS 分 數 作 區 分,CHADS 分 數 =0 於 Dabigatran etexilate 110 毫 克 Dabigatran etexilate 150 毫 克 與 warfarin 治 療 組 的 重 大 出 血 發 生 率 為 每 年 1.59% 1.00% 及 2.17%;

26 26. CHADS 分 數 =1 則 為 1.88% 2.20% 及 2.90%;CHADS2 分 數 =2 則 為 2.98% 3.04% 及 3.31%;CHADS 分 數 3 為 3.80% 4.86 % 及 4.61% 東 亞 子 群 體 之 療 效 與 安 全 性 數 據 : 表 19 所 有 東 亞 受 試 者 中 風 或 全 身 性 栓 塞 事 件 (SEE) 綜 合 評 估 指 標 的 年 發 生 率 (%) Dabigatran etexilate 110 毫 克 N (%) Dabigatran etexilate 150 毫 克 N (%) Warfarin N (%) 隨 機 分 組 的 受 試 者 人 - 年 發 生 中 風 或 全 身 性 栓 塞 事 件 20 (1.87) 19 (1.77) 24 (2.28) (SEE) 的 受 試 者 中 風 19 (1.77) 19 (1.77) 22 (2.09) 缺 血 性 中 風 15 (1.40) 16 (1.49) 16 (1.52) 出 血 性 中 風 1 (0.09) 3 (0.28) 6 (0.57) 類 別 不 明 之 中 風 3 (0.28) 2 (0.19) 1 (0.09) 全 身 性 栓 塞 事 件 (SEE) 1 (0.09) 0 (0.00) 3 (0.28) 每 個 受 試 者 所 發 生 的 一 個 事 件 會 被 計 算 於 綜 合 性 指 標 及 其 綜 合 性 指 標 中 的 個 別 指 標 各 一 次 受 試 者 - 年 = 所 有 隨 機 分 組 受 試 者 ( 試 驗 終 止 日 期 隨 機 分 組 日 期 +1)/ 的 總 計 年 發 生 率 (%) = 發 生 事 件 的 受 試 者 人 數 / 受 試 者 - 年 * 100 表 20 東 亞 子 群 體 之 主 要 出 血 事 件 的 頻 率 與 年 發 生 率 Dabigatran etexilate 110 毫 克 N (%) Dabigatran etexilate 150 毫 克 N (%) Warfarin N (%) 經 判 定 出 血 的 受 試 者 人 數 人 - 年 主 要 出 血 26 (2.43) 21 (1.95) 34 (3.22) 致 命 性 主 要 出 血 事 件 11 (1.03) 14 (1.3) 19 (1.80) 其 他 主 要 出 血 事 件 15 (1.40) 10 (0.93) 17 (1.61) 預 防 植 入 人 工 心 臟 瓣 膜 之 病 患 發 生 血 栓 栓 塞 的 臨 床 試 驗 : 一 項 第 二 期 試 驗, 檢 視 了 最 近 接 受 心 臟 機 械 瓣 膜 置 換 術 ( 即 於 目 前 住 院 期 間 接 受 手 術 ) 以 及 三 個 月 前 接 受 心 臟 機 械 瓣 膜 置 換 術 之 總 計 252 位 病 患 使 用 dabigatran etexilate 與 warfarin 的 結 果, 觀 察 到 血 栓 栓 塞 與 出 血 事 件 總 數 ( 主 要 為 輕 度 ) 於 dabigatran etexilate 組 較 不 具 優 勢 病 人 在 術 後 前 期, 其 大 出 血 案 例 之 主 要 表 徵 為 出 血 性 心 包 膜 積 液, 在 術 後 第 3 天 即 行 開 始 使 用 dabigatran etexilate 的 特 定 病 患 觀 察 到 藥 物 動 力 學

27 27. Dabigatran etexilate mesylate 係 以 dabigatran etexilate 酯 類 形 式 被 吸 收, 然 後 此 酯 類 經 水 解 而 形 成 具 有 活 性 的 dabigatran Dabigatran 會 被 代 謝 成 4 種 不 同 的 acyl glucuronides, 這 些 glucuronides 與 dabigatran 具 有 類 似 的 藥 理 學 性 質 此 處 所 描 述 的 藥 物 動 力 學 性 質 係 指 dabigatran 與 其 glucuronides 之 性 質 的 總 和 在 健 康 受 試 者 與 病 患, 於 10 至 400 mg 劑 量 範 圍 內,dabigatran 呈 現 與 劑 量 成 比 例 的 藥 物 動 力 學 性 質 吸 收 口 服 dabigatran etexilate 之 後,dabigatran 的 絕 對 生 體 可 用 率 (absolute bioavailability) 約 為 3 至 7% Dabigatran etexilate 為 P- 醣 蛋 白 這 種 排 除 轉 運 蛋 白 (efflux transporter) 的 受 質 在 空 腹 狀 態 下, 健 康 受 試 者 口 服 dabigatran etexilate 之 後, 最 高 血 中 濃 度 (Cmax) 發 生 於 服 藥 後 1 小 時 PRADAXA 與 高 脂 食 物 同 時 服 用 時, 到 達 Cmax 的 時 間 會 延 後 大 約 2 小 時, 但 對 dabigatran 的 生 體 可 用 率 並 無 影 響 ; 空 腹 或 飯 後 服 用 PRADAXA 皆 可 在 服 用 不 含 膠 囊 外 殼 的 藥 物 顆 粒 時, 口 服 dabigatran etexilate 的 生 體 可 用 率 會 較 標 準 膠 囊 劑 型 增 加 75% 因 此, 服 用 前 不 可 將 PRADAXA 膠 囊 弄 破 咀 嚼 或 打 開 分 布 Dabigatran 約 有 35% 與 人 體 血 漿 蛋 白 質 結 合 Dabigatran 在 紅 血 球 對 血 漿 的 分 布 比 例 低 於 0.3( 以 總 放 射 活 性 測 量 ) Dabigatran 的 分 布 容 積 為 L 使 用 單 劑 mg 之 後,dabigatran 的 藥 物 動 力 學 性 質 與 劑 量 成 比 例 每 天 兩 次 使 用 時,dabigatran 的 蓄 積 係 數 (accumulation factor) 約 為 2 清 除 Dabigatran 主 要 經 由 尿 液 清 除, 在 靜 脈 注 射 之 後, 被 清 除 的 dabigatran 總 量 中 約 有 80% 經 由 腎 臟 清 除 口 服 以 放 射 性 物 質 標 記 的 dabigatran 之 後,7% 的 放 射 活 性 在 尿 液 中 回 收,86% 在 糞 便 中 回 收 Dabigatran 在 健 康 受 試 者 的 半 衰 期 為 12 至 17 小 時 代 謝 口 服 之 後,dabigatran etexilate 可 轉 變 為 dabigatran Dabigatran etexilate 經 酯 酶 (esterase) 水 解 而 成 為 具 活 性 的 dabigatran, 此 為 其 主 要 的 代 謝 反 應 Dabigatran 並 非 CYP450 酵 素 的 受 質 抑 制 劑 或 誘 發 劑 Dabigatran 可 經 由 結 合 作 用 而 形 成 具 有 藥 理 活 性 的 acyl glucuronides, 總 計 有 4 種 位 置 的 同 分 異 構 物 (positional isomers) 存 在 :1- O 2-O 3-O 與 4-O-acyl glucuronides, 每 一 種 在 血 漿 中 所 佔 比 例 均 低 於 dabigatran 總 量 的 10% 特 殊 族 群 腎 功 能 不 全 : 在 第 一 期 試 驗 中, 中 度 腎 功 能 不 全 ( 肌 酸 酐 清 除 率 ml/min) 的 自 願 受 試 者 口 服 dabigatran etexilate 後, 其 dabigatran 的 暴 露 量 ( 濃 度 曲 線 下 面 積 ) 較 腎 功 能 正 常 者 約 高 3 倍 相 較 於 腎 功 能 正 常 者, 少 數 重 度 腎 功 能 不 全 ( 肌 酸 酐 清 除 率 ml/min) 自 願 受 試 者 的 dabigatran 暴 露 量 ( 濃 度 曲 線 下 面 積 ) 約 增 加 6 倍, 半 衰 期 約 延 長 2 倍 ( 請 參 閱 用 法 用 量 與 禁 忌 症 )

28 28. 已 針 對 7 位 無 心 房 顫 動 的 末 期 腎 病 (ESRD) 患 者, 進 行 以 血 液 透 析 方 式 清 除 dabigatran 的 情 形 以 700 ml/min 透 析 液 流 速 進 行 4 小 時 的 透 析, 血 液 流 速 為 200 ml/min 或 ml/min, 這 可 分 別 移 除 50% 或 60% 的 dabigatran 濃 度 至 血 流 速 300 ml/min, 透 析 所 清 除 的 藥 物 量 與 血 液 流 速 成 正 比 Dabigatran 的 抗 凝 血 活 性 會 隨 其 血 中 濃 度 降 低 而 減 小, 藥 物 動 力 學 / 藥 效 學 關 係 不 受 透 析 程 序 影 響 RE-LY 試 驗 中 的 肌 酸 酐 清 除 率 中 位 數 為 68.4 ml/min RE-LY 試 驗 有 將 近 一 半 (45.8 %) 的 受 試 者 肌 酸 酐 清 除 率 > 50 但 < 80 ml/min 相 較 於 腎 功 能 正 常 ( 肌 酸 酐 清 除 率 80 ml/min) 的 病 患, 中 度 腎 功 能 受 損 ( 肌 酸 酐 清 除 率 在 ml/min) 病 患 的 用 藥 前 與 用 藥 後 dabigatran 血 漿 中 濃 度 平 均 分 別 高 2.29 倍 與 1.81 倍 老 年 人 : 針 對 年 長 受 試 者 進 行 的 特 定 藥 物 動 力 學 第 一 期 試 驗 顯 示, 其 濃 度 曲 線 下 面 積 (AUC) 為 年 輕 受 試 者 的 1.4 至 1.6 倍 ( 增 加 40 至 60%), 最 高 血 漿 中 濃 度 (C max ) 則 為 1.25 倍 ( 增 加 25 %) 以 上 對 於 年 長 的 男 性 與 女 性 受 試 者 (> 65 歲 ), 年 長 女 性 的 AUCτ,ss 與 C max,ss 約 為 年 輕 女 性 的 1.9 倍 與 1.6 倍, 年 長 男 性 的 AUCτ,ss 與 C max,ss 則 為 年 輕 男 性 (18 40 歲 ) 的 2.2 倍 與 2.0 倍 所 觀 察 到 的 dabigatran 暴 露 量 增 加, 與 因 年 齡 增 長 所 導 致 的 肌 酸 酐 清 除 率 降 低 具 有 相 關 性 年 齡 對 dabigatran 暴 露 量 的 影 響 已 在 RE-LY 試 驗 中 獲 得 證 實, 75 歲 受 試 者 的 谷 底 期 濃 度 約 為 1.3 倍 ( 增 加 31 %), 而 且 < 65 歲 受 試 者 的 谷 底 期 濃 度 約 較 65 至 75 歲 之 受 試 者 低 約 22 % 肝 功 能 不 全 : 在 第 一 期 試 驗 中, 針 對 12 名 中 度 肝 功 能 不 全 者 (Child Pugh B) 與 12 名 對 照 組 受 試 者 進 行 比 較 時 發 現, 其 dabigatran 暴 露 量 並 無 差 異 用 於 靜 脈 血 栓 高 危 險 群 病 患, 以 預 防 其 於 接 受 下 肢 重 大 骨 科 手 術 後 之 靜 脈 血 栓 栓 塞 症 (VTE): 中 度 與 重 度 肝 功 能 受 損 (Child-Pugh B 與 C) 的 病 患 或 預 期 對 存 活 有 任 何 影 響 或 肝 臟 酵 素 升 高 至 2 倍 正 常 值 上 限 (ULN) 之 肝 臟 疾 病 的 病 患, 皆 未 納 入 臨 床 試 驗 中 預 防 非 瓣 膜 性 心 房 纖 維 顫 動 病 患 發 生 中 風 與 全 身 性 栓 塞 : 罹 患 活 躍 性 肝 臟 疾 病 ( 包 括 但 不 限 於 肝 臟 酵 素 持 續 高 於 正 常 值 上 限 至 少 2 倍 ), 或 罹 患 A B 或 C 型 肝 炎 者, 均 未 納 入 臨 床 試 驗 對 於 肝 功 能 不 全 患 者 的 資 訊 有 限, 不 建 議 使 用 於 此 類 病 患 體 重 : 體 重 > 100 公 斤 者 的 dabigatran 谷 底 濃 度 約 較 體 重 公 斤 者 低 20% 大 部 分 (80.8%) 受 試 者 的 體 重 屬 於 50 公 斤 但 < 100 公 斤 的 類 別, 未 偵 測 到 明 確 的 差 異 體 重 50 公 斤 之 病 患 的 相 關 資 料 目 前 仍 極 少

29 29. 性 別 : 女 性 心 房 顫 動 患 者 的 谷 底 期 與 用 藥 後 濃 度 為 男 性 的 1.3 倍 ( 高 30 %) 在 靜 脈 血 栓 栓 塞 初 級 預 防 試 驗 中, 女 性 受 試 者 的 活 性 藥 物 暴 露 量 約 為 男 性 的 1.4 至 1.5 倍 ( 高 40 至 50 %) 此 發 現 不 具 臨 床 相 關 性 人 種 : 針 對 白 種 與 日 本 自 願 受 試 者, 研 究 使 用 單 劑 與 多 劑 時 的 dabigatran 藥 物 動 力 學 後, 發 現 人 種 對 dabigatran 的 藥 物 動 力 學 並 無 具 臨 床 重 要 性 的 影 響 目 前 針 對 黑 人 病 患 的 藥 物 動 力 學 資 料 不 多, 但 已 有 的 資 料 顯 示 其 不 存 在 具 臨 床 意 義 的 差 異 藥 物 動 力 學 交 互 作 用 : 體 外 藥 物 交 互 作 用 試 驗 結 果 未 發 現 dabigatran 對 細 胞 色 素 P450(cytochrome P450) 具 有 抑 制 或 促 進 作 用 在 健 康 志 願 受 試 者 人 體 試 驗 也 得 到 相 同 的 結 果,dabigatran 與 下 列 藥 品 未 產 生 任 何 交 互 作 用 :atorvastatin(cyp3a4) 與 diclofenac(cyp2c9) Atorvastatin:Dabigatran etexilate 與 atorvastatin(cyp3a4 受 質 ) 併 用 時,atorvastatin atorvastatin 之 代 謝 產 物 以 及 dabigatran 的 暴 露 量 皆 無 臨 床 上 有 意 義 的 改 變 Diclofenac:Dabigatran etexilate 與 diclofenac(cyp2c9 受 質 ) 併 用 時, 這 兩 種 藥 物 的 藥 物 動 力 學 性 質 皆 無 臨 床 上 有 意 義 的 改 變, 顯 示 dabigatran etexilate 與 diclofenac 間 交 互 作 用 影 響 不 大 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 / 促 進 劑 交 互 作 用 前 驅 藥 dabigatran etexilate( 而 非 dabigatran) 為 排 除 轉 運 蛋 白 (efflux transporter)p- 醣 蛋 白 的 受 質, 因 此, 已 針 對 其 與 轉 運 蛋 白 P- 醣 蛋 白 之 抑 制 劑 與 促 進 劑 的 併 用 情 形 進 行 研 究 與 P- 醣 蛋 白 抑 制 劑 併 用 Amiodarone:Dabigatran etexilate 與 單 劑 口 服 型 600 mg amiodarone 併 用 時,amiodarone 與 其 活 性 代 謝 物 DEA 的 吸 收 量 與 吸 收 速 率 基 本 上 皆 未 改 變 Dabigatran 的 AUC 與 C max 則 分 別 增 為 原 來 的 1.6 倍 與 1.5 倍 ( 增 高 60 % 與 50 %) RE-LY 試 驗 的 群 體 藥 物 動 力 學 研 究 顯 示, 在 amiodarone 使 用 者 觀 察 到 的 谷 底 期 dabigatran 濃 度 並 無 重 大 變 化 ( 請 參 閱 交 互 作 用 ) Dronedarone:Dabigatran etexilate 與 dronedarone 併 用 時, 在 使 用 多 劑 400 mg dronedarone( 一 天 兩 次 ) 後, 整 體 dabigatran 的 AUC 0- 與 C max 量 值 分 別 增 為 原 來 的 大 約 2.4 倍 與 2.3 倍 ( 增 高 136 % 與 125%), 使 用 單 劑 400 mg 之 後, 則 分 別 增 為 原 來 的 大 約 2.1 倍 與 1.9 倍 ( 增 高 114% 與 87%) Dabigatran 的 末 端 半 衰 期 與 腎 臟 清 除 率 不 受 dronedarone 影 響 若 在 服 用 dabigatran etexilate 之 後 2 小 時 使 用 單 劑 或 多 劑 dronedarone, 則 dabigatran 的 AUC 0- 分 別 增 為 原 來 的 1.3 倍 與 1.6 倍 不 建 議 使 用 dronedarone 合 併 治 療

30 30. Verapamil:Dabigatran etexilate 與 口 服 型 verapamil 併 用 時,dabigatran 的 C max 與 AUC 會 增 高, 其 增 幅 與 verapamil 的 使 用 時 間 與 劑 型 有 關 在 服 用 dabigatran 之 前 一 小 時 給 予 第 一 劑 速 效 型 verapamil 時,dabigatran 的 暴 露 量 增 幅 最 大 (C max 增 為 原 來 的 2.8 倍 [ 增 高 180%],AUC 則 增 為 2.5 倍 [ 增 高 150%]) 使 用 緩 釋 型 verapamil 時 (C max 增 為 原 來 的 1.9 倍 [ 增 加 90%],AUC 則 增 為 1.7 倍 [ 增 加 70%]), 或 使 用 多 劑 verapamil 時 (C max 增 為 原 來 的 1.6 倍 [ 增 加 60%],AUC 則 增 為 1.5 倍 [ 增 加 50%]), 此 效 果 會 逐 漸 降 低 其 原 因 為 長 期 接 受 verapamil 治 療 時, 會 誘 發 腸 道 中 的 P- 醣 蛋 白 若 在 服 用 dabigatran etexilate 後 2 小 時 才 使 用 verapamil, 則 未 觀 察 到 具 有 意 義 的 交 互 作 用 (C max 約 增 高 10%,AUC 約 增 高 20%) 其 原 因 為 服 藥 2 小 時 之 後,dabigatran 已 完 全 吸 收 ( 請 參 閱 用 法 用 量 ) RE-LY 試 驗 的 群 體 藥 物 動 力 學 研 究 顯 示, 在 verapamil 使 用 者 觀 察 到 的 谷 底 期 dabigatran 濃 度 並 無 重 要 變 化 ( 請 參 閱 交 互 作 用 ) 目 前 尚 無 注 射 型 verapamil 的 相 關 資 料, 但 依 據 此 交 互 作 用 的 機 轉, 預 期 應 不 存 在 具 有 意 義 的 交 互 作 用 Ketoconazole: 使 用 單 劑 全 身 性 ketoconazole(400 mg) 之 後, 整 體 dabigatran 的 AUC 0- 與 C max 大 約 增 為 原 來 的 2.4 倍 ( 增 高 138 % 與 135%), 使 用 多 劑 400 mg ketoconazole ( 一 天 一 次 ) 之 後, 則 增 為 2.5 倍 ( 增 高 153% 與 149%) Dabigatran 達 到 最 高 濃 度 的 時 間 末 端 半 衰 期 與 平 均 滯 留 時 間, 皆 不 受 ketoconazole 影 響 禁 止 使 用 全 身 性 ketoconazole 合 併 治 療 Clarithromycin: 併 用 clarithromycin 500 mg( 一 天 兩 次 ) 與 dabigatran etexilate 時, 無 具 臨 床 意 義 的 藥 物 動 力 學 交 互 作 用 存 在 (C max 約 增 高 15 %,AUC 約 增 高 19%) Quinidine:Quinidine 為 每 2 小 時 使 用 200 mg, 最 高 總 劑 量 為 1000 mg 連 續 使 用 dabigatran etexilate 3 天 ( 一 天 兩 次 ), 第 3 天 時 有 或 無 併 用 quinidine 同 時 使 用 quinidine 會 使 dabigatran 的 AUC τ,ss 與 C max,ss 平 均 增 為 原 來 的 1.5 倍 左 右 ( 分 別 增 高 53% 與 56%) Ticagrelor: 同 時 給 予 單 劑 75mg 的 dabigatran etexilate 與 初 劑 量 180 mg 的 ticagrelor 時, dabigatran 的 AUC 與 Cmax 會 分 別 增 加 1.73 倍 及 1.95 倍 (+73% 及 95%), 但 在 給 予 多 劑 ticagrelor 90 mg( 每 日 兩 次 ) 後,dabigatran 暴 露 的 AUC 與 Cmax 增 幅 會 分 別 降 低 至 1.56 倍 與 1.46 倍 (+56% 及 46%) 與 P- 醣 蛋 白 受 質 併 用 Digoxin: 在 針 對 24 名 健 康 受 試 者 所 進 行 的 一 項 研 究 中,Pradaxa 與 digoxin 併 用 對 digoxin 無 影 響,dabigatran 的 暴 露 量 亦 無 具 有 臨 床 相 關 的 變 化 與 P- 醣 蛋 白 促 進 劑 併 用

31 31. Rifampicin: 先 以 促 進 劑 rifampicin 600 mg( 一 天 一 次 ) 連 續 治 療 7 天, 可 使 整 體 dabigatran 的 最 高 暴 露 量 與 總 暴 露 量 分 別 降 低 65.5% 與 67% 於 停 止 rifampin 治 療 第 7 天 時, 此 促 進 作 用 會 減 小,dabigatran 的 暴 露 量 即 接 近 正 常 值 再 繼 續 進 行 7 天 治 療 時, 生 體 可 用 率 未 進 一 步 增 加 與 血 小 板 抑 制 劑 併 用 乙 醯 水 楊 酸 (Acetylsalicylic acid, 簡 稱 ASA) : 在 一 項 針 對 心 房 顫 動 患 者 進 行 的 第 二 期 試 驗 中, 研 究 併 用 dabigatran etexilate 與 乙 醯 水 楊 酸 (ASA) 對 出 血 風 險 的 影 響, 在 此 試 驗 中, 受 試 者 經 隨 機 分 派 併 用 ASA 邏 輯 迴 歸 分 析 結 果 顯 示, 併 用 ASA 與 150 mg dabigatran etexilate ( 一 天 兩 次 ) 會 增 高 所 有 出 血 的 風 險, 使 用 81 mg 與 325 mg ASA 時 風 險 分 別 增 加 12 %-18 % 與 24% 第 三 期 試 驗 RE-LY 的 資 料 顯 示,ASA 或 clopidogrel 與 dabigatran etexilate(110 或 150 mg, 一 天 兩 次 ) 併 用 會 增 加 重 大 出 血 的 風 險 不 過, 併 用 ASA 或 clopidogrel 時 出 血 事 件 風 險 增 高 的 情 形, 同 樣 發 生 在 warfarin 手 術 前 後 用 於 短 期 止 痛 的 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID) 與 dabigatran etexilate 併 用 時, 不 會 增 加 出 血 風 險 在 dabigatran etexilate 治 療 期 間, 若 使 用 半 衰 期 超 過 12 小 時 的 NSAID, 建 議 密 切 監 測 出 血 徵 象 在 RE-LY 試 驗 中, 所 有 治 療 組 的 出 血 風 險 皆 會 因 為 併 用 NSAID 增 高 Clopidogrel: 在 一 項 針 對 健 康 壯 年 男 性 自 願 受 試 者 進 行 的 第 一 期 試 驗 中, 相 較 於 clopidogrel 單 藥 療 法, 併 用 dabigatran etexilate 與 clopidogrel 不 會 導 致 微 血 管 出 血 時 間 (capillary bleeding times, 簡 稱 CBT) 進 一 步 延 長 此 外, 將 合 併 療 法 與 個 別 單 藥 療 法 進 行 比 較 時,dabigatran 的 AUC τ,ss 與 C max,ss 以 及 用 於 評 量 dabigatran 之 凝 血 作 用 的 aptt ECT 或 TT( 抗 FIIa), 或 用 於 評 量 clopidogrel 之 作 用 的 血 小 板 凝 集 抑 制 作 用 (inhibition of platelet aggregation, 簡 稱 IPA), 基 本 上 都 未 改 變 使 用 初 始 劑 量 300 或 600 mg 的 clopidogrel 時,dabigatran 的 AUC t,ss 與 C max,ss 增 為 原 來 的 1.3 至 1.4 倍 ( 增 高 30 至 40%) ( 請 參 閱 ASA 相 關 章 節 ) 抗 血 小 板 劑 或 其 他 抗 凝 血 劑 :Dabigatran etexilate 與 抗 血 小 板 劑 或 其 他 抗 凝 血 劑 併 用 會 增 高 出 血 的 風 險 ( 請 參 閱 警 語 與 注 意 事 項 ) LMWH: 尚 未 特 別 針 對 併 用 LMWH( 例 如 enoxaparin) 與 dabigatran etexilate 進 行 研 究 以 皮 下 注 射 型 40 mg enoxaparin( 一 天 一 次 ) 治 療 3 天 後 再 轉 用 dabigatran etexilate 時, 在 使 用 最 後 一 劑 enoxaparin 後 24 小 時,dabigatran 的 暴 露 量 稍 微 低 於 單 獨 使 用 dabigatran etexilate( 單 劑 220 mg) 後 的 暴 露 量 相 較 於 單 獨 以 dabigatran etexilate 治 療, 先 以 enoxaparin 治 療 後 再 使 用 dabigatran etexilate 之 後 所 觀 察 到 的 抗 -FXa/FIIa 活 性 較 高 此 現 象 被 認 為 是 enoxaparin 治 療 的 殘 餘 效 應 (carry-over effect) 所 導 致, 不 具 臨 床 重 要 性 其 他 與 dabigatran 相 關 的 抗 凝 血 作 用 檢 測 皆 不 會 因 為 先 以 enoxaparin 治 療 而 出 現 顯 著 的 變 化 併 用 選 擇 性 血 清 素 再 吸 收 抑 制 劑 (SSRIs) 或 選 擇 性 血 清 正 腎 上 腺 素 再 吸 收 抑 制 劑 (SNRIs): 併 用 SSRI 及 SNRIs 可 導 致 RE-LY 試 驗 所 有 治 療 組 的 出 血 風 險 增 高