加 小 鼠 Balb/c3T3( 成 纤 维 细 胞 ) 和 L5178Y( 淋 巴 瘤 ) 的 细 胞 转 化 和 突 变 浓 度 范 围 为 mg/ml, 在 加 入 代 谢 活 化 物 条 件 下, 对 L5178Y 细 胞 突 变 率 有 一 定 的 增 加 (3-4 倍

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1 利 巴 韦 林 通 用 名 利 巴 韦 林 化 学 名 1-β-D- 呋 喃 核 糖 基 -1H-1,2,4,- 三 氮 唑 -3- 羧 酰 胺 拼 音 名 LIBAWEILIN 英 文 名 RIBAVIRIN CAS No 结 构 式 见 右 图 分 子 式 C8H12N4O5 分 子 量 别 名 病 毒 唑 (Bingduzuo) 利 巴 韦 林 (Ribavirin), 三 氮 唑 核 苷 (Ribavirin), 威 乐 星, Virazde,RBV 适 应 证 1 幼 儿 呼 吸 道 合 胞 病 毒 肺 炎 2 甲 型 乙 型 流 感 和 副 流 感 病 毒 感 染 3 流 行 性 出 血 热 4 单 纯 疱 疹 5 麻 疹 腮 腺 炎 水 痘 带 状 疱 疹 等 不 良 反 应 本 品 不 良 反 应 较 少, 且 多 为 可 逆 性 1 贫 血 白 细 胞 减 少 2 皮 疹 腹 泻 胃 肠 道 出 血 3 血 清 胆 红 素 升 高 下 降 注 意 事 项 1. 孕 妇 禁 用, 对 本 品 过 敏 者 禁 用 连 用 不 超 过 7 日 2. 有 严 重 贫 血 肝 功 能 异 常 者 慎 用 3. 对 诊 断 的 干 扰 : 口 服 本 品 后 引 起 血 胆 红 素 增 高 者 可 达 25% 大 计 量 可 引 起 血 红 蛋 白 4. 尽 早 用 药 : 呼 吸 道 合 胞 病 毒 性 肺 炎 病 初 3 日 内 给 药 一 般 有 效 本 品 不 宜 用 于 未 经 实 验 室 确 诊 为 呼 吸 道 合 胞 病 毒 感 染 的 患 者 5. 长 期 或 大 量 用 药 对 肝 功 能 血 象 有 不 良 反 应 制 剂 1 片 剂 :100mg 2 口 服 液 :150mg/5ml 300mg/10ml 3 针 剂 :100mg/1ml 4 眼 药 水 :8mg/8ml 5 滴 鼻 液 :50mg/10ml 用 法 用 量 1. 口 服 : 成 人 每 次 100mg~200mg, 老 人 每 次 100mg~150mg, 每 日 3 次, 小 儿 每 日 10mg/kg~15mg/kg, 分 3 次 服 2. 肌 肉 注 射 或 静 脉 滴 注 : 成 人 及 小 儿 每 日 10mg/kg~ 15mg/kg, 老 人 每 日 10mg/kg, 分 2 次 肌 肉 注 射 或 静 脉 滴 注 3. 滴 眼 滴 鼻 : 每 1h~2h1 次, 每 次 1 滴 ~2 滴 4. 气 雾 吸 入 : 可 将 本 品 50mg~100mg 的 注 射 剂 加 入 10ml~20ml 生 理 盐 水 中, 超 声 雾 化 吸 入, 每 日 2 次 药 物 毒 理 药 理 毒 理 药 理 作 用 利 巴 韦 林 为 合 成 的 核 苷 类 抗 病 毒 药 体 外 细 胞 培 养 试 验 表 明, 利 巴 韦 林 对 呼 吸 道 合 胞 病 毒 (RSV) 具 有 选 择 性 的 抑 制 作 用 利 巴 韦 林 的 作 用 机 理 尚 不 清 楚, 但 是 其 体 外 抗 病 毒 活 性 可 被 鸟 嘌 呤 核 苷 和 黄 嘌 呤 核 苷 逆 转 的 结 果 提 示, 利 巴 韦 林 可 能 作 为 这 些 细 胞 的 代 谢 类 似 物 而 起 作 用 毒 理 研 究 重 复 给 药 毒 性 : 小 鼠 大 鼠 和 猴 在 经 口 给 予 利 巴 韦 林 剂 量 分 别 为 和 120mg/kg, 给 药 时 间 为 4 周 或 更 长 时, 可 引 起 心 脏 损 伤 遗 传 毒 性 : 利 巴 韦 林 浓 度 分 别 为 和 mg/ml, 在 无 代 谢 活 化 物 条 件 下, 可 增

2 加 小 鼠 Balb/c3T3( 成 纤 维 细 胞 ) 和 L5178Y( 淋 巴 瘤 ) 的 细 胞 转 化 和 突 变 浓 度 范 围 为 mg/ml, 在 加 入 代 谢 活 化 物 条 件 下, 对 L5178Y 细 胞 突 变 率 有 一 定 的 增 加 (3-4 倍 ) 小 鼠 微 核 试 验 结 果 提 示, 静 脉 注 射 利 巴 韦 林 剂 量 范 围 为 mg/kg 时, 具 有 诱 裂 作 用 在 显 性 致 死 试 验 中, 大 鼠 腹 腔 注 射 利 巴 韦 林 剂 量 范 围 为 mg/kg, 连 续 5 天, 未 见 有 致 突 变 作 用 生 殖 毒 性 : 雄 性 小 鼠 给 予 剂 量 范 围 在 mg/kg 时, 可 导 致 明 显 的 生 精 管 萎 缩, 精 子 浓 度 降 低 和 形 态 异 常 的 精 子 数 量 增 加 停 药 后 3-6 个 月, 生 精 能 力 部 分 恢 复 其 它 几 项 毒 性 试 验 也 提 示, 成 年 大 鼠 经 口 给 予 利 巴 韦 林 剂 量 低 至 16mg/kg 时, 可 引 起 睾 丸 损 伤 ( 生 精 管 萎 缩 ), 未 进 行 更 低 剂 量 的 研 究 尚 未 对 雌 性 动 物 的 生 殖 能 力 进 行 研 究 不 同 种 属 的 动 物 研 究 已 证 实 利 巴 韦 林 有 明 显 的 致 畸 和 / 或 杀 胚 的 潜 在 毒 性 仓 鼠 单 次 经 口 给 予 本 品 剂 量 为 2.5mg/kg 或 更 大, 家 兔 或 大 鼠 的 剂 量 分 别 为 0.3 和 1.0mg/kg, 结 果 均 已 证 实 有 致 畸 作 用 畸 形 主 要 发 生 在 颅 骨 腭 眼 四 肢 颌 骨 骨 骼 和 胃 肠 道, 其 发 生 率 和 严 重 程 度 随 剂 量 的 递 增 而 增 加 胎 儿 和 子 代 的 存 活 率 降 低 利 巴 韦 林 引 起 家 兔 和 大 鼠 胚 胎 致 死 的 剂 量 为 1mg/kg, 其 无 致 畸 作 用 剂 量 分 别 为 0.1 和 0.3mg/kg( 根 据 表 面 积 推 算, 分 别 相 当 于 人 等 效 剂 量 和 0.04mg/kg) 致 癌 性 : 大 鼠 经 掺 食 给 予 利 巴 韦 林 剂 量 为 mg/kg 长 期 研 究 结 果 提 示, 利 巴 韦 林 可 能 诱 发 良 性 乳 房 胰 管 垂 体 和 肾 上 腺 瘤 小 鼠 和 大 鼠 的 个 月 的 初 步 致 癌 试 验 并 非 最 终 结 果, 但 这 些 试 验 证 实, 给 予 利 巴 韦 林 剂 量 分 别 为 和 10-40mg/kg, 小 鼠 和 大 鼠 分 别 出 现 的 血 管 损 伤 和 视 黄 醛 还 原 酶 变 性 与 利 巴 韦 林 长 期 给 药 有 关 药 代 动 力 学 国 内 人 体 生 物 利 用 度 研 究 资 料 表 明, 利 巴 韦 林 颗 粒 口 服 后 吸 收 迅 速, 在 分 钟 内 血 药 浓 度 可 达 到 峰 值 利 巴 韦 林 进 入 体 内 后, 经 磷 酸 化 生 成 具 有 活 性 的 代 谢 产 物 - 利 巴 韦 林 单 磷 酸 消 除 半 衰 期 约 为 24 小 时 利 巴 韦 林 能 滞 留 于 红 细 胞 内 主 要 由 肾 脏 排 泄, 仅 有 少 量 随 粪 便 排 出 据 Physician s Desk Reference(54 版 ) 介 绍, 慢 性 肝 炎 患 者 服 用 利 巴 韦 林 单 剂 量 和 多 剂 量 的 药 动 性 质 概 括 在 表 1 中 口 服 后 利 巴 韦 林 吸 收 迅 速 而 完 全 然 而 由 于 首 过 效 应, 绝 对 生 物 利 用 度 平 均 值 为 64%(44) 在 单 次 服 用 200~1200mg 剂 量 范 围 内, 利 巴 韦 林 的 剂 量 与 AUC0-t( 从 0 时 间 到 最 后 测 试 点 之 间 的 AUC) 之 间 存 在 线 性 关 系 但 剂 量 与 Cmax 之 间 的 关 系 呈 曲 线 性 的, 单 剂 量 在 400~600mg 以 上 时 趋 近 于 渐 近 线 多 次 口 服 后, 可 以 观 察 到 在 血 浆 中 有 6 倍 的 利 巴 韦 林 蓄 积 ( 以 AUC12h r 为 基 础 ) 连 续 口 服 600mg, 每 日 两 次, 大 约 四 周 可 以 达 到 稳 态, 稳 态 血 浆 平 均 浓 度 为 2200(37%)ng/ml, 停 药 后 测 量 的 平 均 半 衰 期 为 298(30%) 小 时, 这 表 明 本 品 可 能 存 在 从 非 血 浆 部 分 缓 慢 消 除 食 物 对 利 巴 韦 林 吸 收 的 影 响 : 在 单 剂 量 药 物 研 究 中, 当 利 巴 韦 林 与 高 脂 肪 餐 (841 千 卡 热 量,53.8g 脂 肪,31.6g 蛋 白 质 和 57.4g 糖 类 ) 一 同 食 用 时,AUCtf 和 Cmax 增 加 70% 尚 没 有 足 够 的 数 据 来 证 实 这 些 结 果 的 临 床 相 关 性 临 床 药 效 研 究 时 未 进 行 关 于 食 物 消 耗 方 面 的 说 明 ( 见 用 法 与 用 量 ) 抗 酸 剂 对 利 巴 韦 吸 收 的 影 响 : 服 用 利 巴 韦 林 的 同 时 服 用 一 种 抗 酸 剂 包 含 镁 铝 和 二 甲 硅 油, 会 导 致 利 巴 韦 林 AUCtf 平 均 值 下 降 14% 单 剂 量 研 究 结 果 临 床 相 关 性 未 知 [ 见 表 1] 表 1 慢 性 肝 炎 成 年 患 者 服 用 利 巴 韦 林 后 的 平 均 药 代 动 力 学 参 数 (N=12) 参 数 利 巴 韦 林 剂 量 ( 变 异 系 数 ) 单 剂 量 600mg 多 剂 量 600 mg 每 日 两 次

3 Tmax(hr) 1.7(46) 3(60) Cmax ng/ml 782(37) 3680(85) T1/2(hr) 43.6(47) 298(30) AUCtf(ng h/ml) 13400(48) (25) 表 观 分 布 容 积 (L) 2825(9) 表 观 清 除 率 (L/hr) 38.2(40) 绝 对 生 物 利 用 度 64%(44) 利 巴 韦 林 能 进 入 红 细 胞 内, 并 已 被 确 认 通 过 es- 型 核 苷 载 体 进 入 的 实 质 上 这 种 类 型 载 体 存 在 于 所 有 类 型 的 细 胞 中, 可 以 导 致 分 布 容 积 扩 大 利 巴 韦 林 与 血 浆 蛋 白 结 合 少 利 巴 韦 林 有 两 种 代 谢 途 径 :(i) 一 种 是 在 有 核 细 胞 中 可 逆 的 磷 酸 化 ;(ii) 另 一 种 是 包 括 脱 核 糖 基 化 和 胺 水 解 产 生 一 种 三 吡 咯 羧 酸 代 谢 物 的 代 谢 途 径 利 巴 韦 林 及 其 三 吡 咯 酰 胺 和 三 吡 咯 羧 酸 代 谢 物 经 肾 排 泄 口 服 600mg14C- 利 巴 韦 林 后, 在 336 小 时 内 在 尿 及 粪 便 中 分 别 有 61% 和 12% 左 右 消 除, 其 中 未 经 转 化 的 利 巴 韦 林 只 占 17% 人 及 大 鼠 肝 脏 微 粒 体 体 外 代 谢 研 究 结 果 表 明 : 利 巴 韦 林 很 少 或 几 乎 不 通 过 细 胞 色 素 P450 代 谢, 只 有 极 少 量 潜 在 的 酶 - 药 物 之 间 相 互 作 用 特 殊 人 群 肾 功 能 障 碍 : 患 有 不 同 程 度 的 肾 功 能 障 碍 的 HCV 感 染 患 者 口 服 单 剂 量 (400mg) 的 利 巴 韦 林 后, 肌 酐 清 除 率 值 在 10~30ml/min 的 患 者 较 对 照 组 ( 肌 酐 清 除 率 >90ml/min )AUCtf 值 大 了 3 倍, 较 肌 酐 清 除 率 值 在 30~60ml/min 的 患 者 AUCtf 值 大 了 2 倍, 这 均 是 因 为 清 除 率 下 降 减 少 了 药 物 消 除 多 次 给 药 后 利 巴 韦 林 的 药 代 参 数 很 难 预 测 血 液 透 析 不 能 有 效 清 除 利 巴 韦 林 肌 酐 清 除 率 <50ml/min 的 患 者, 不 推 荐 使 用 利 巴 韦 林 ( 见 注 意 事 项 ) 肝 功 能 障 碍 : 具 有 轻 中 重 度 肝 功 能 障 碍 患 者 ( 按 Chaild-pugh 分 类 为 A B C) 分 别 口 服 单 剂 量 (600mg) 的 利 巴 韦 林 后, 与 对 照 组 相 比 平 均 AUCtf 值 没 有 明 显 的 不 同 然 而 平 均 Cmax 值 随 肝 功 能 障 碍 的 严 重 而 增 大, 患 有 严 重 肝 功 能 障 碍 的 患 者 比 对 照 组 的 Cmax 值 大 2 倍 儿 科 患 者 : 尚 未 对 儿 科 患 者 进 行 详 细 药 动 学 研 究 老 年 患 者 : 尚 未 对 老 年 患 者 进 行 药 动 学 研 究 性 别 : 在 对 18 个 男 性 患 者 及 18 个 女 性 患 者 进 行 的 单 剂 量 研 究 中, 没 有 发 现 明 显 的 性 别 药 动 学 不 同 Virazole Common name ribavirin Chemical name 1-β-D-ribofuranosyl-based-1H-1, 2,4, - triazole -3 - carboxymethyl amide Pinyin name LIBAWEILIN English name RIBAVIRIN CAS No Structural formula see right

4 Molecular formula C8H12N4O5 Molecular Weight Alias ribavirin (Bingduzuo) ribavirin (Ribavirin), Ribavirin (Ribavirin), Ville stars, Virazde, RBV. Indications 1 early childhood respiratory syncytial virus pneumonia. 2 Type A, influenza B and parainfluenza virus infection. 3 epidemic hemorrhagic fever. 4 herpes simplex. 5 measles, mumps, chickenpox, shingles, etc.. Adverse reactions This product is less adverse reactions, and for many reversible. 1 anemia, leukopenia. 2 rash, diarrhea, gastrointestinal bleeding. 3 elevated serum bilirubin. Note 1. Pregnant disabled persons allergic to the chemicals banned. Once a day not more than seven. 2. There is severe anemia, abnormal liver function are used with caution. 3. In the diagnosis of interference: After oral administration of the goods caused by blood bilirubin increased from up to 25%. Measurement can cause large drop in hemoglobin. 4. As soon as possible drug use: respiratory syncytial virus in early traveled 3 days of delivery of the goods should not be generally effective for the diagnosis without laboratory for respiratory syncytial virus-infected patients. 5. Long-term or substantial use of liver function, hemogram have adverse reactions. Preparation 1 tablets: 100mg. 2 Oral Liquid: 150mg/5ml, 300mg/10ml. 3 injection: 100mg/1ml. 4 eye drops: 8mg/8ml. 5 Drops: 50mg/10ml. Usage consumption 1. Oral: Adult per 100mg ~ 200mg, elderly per 100mg ~ 150mg, 3 times a day, children daily 10mg/kg ~ 15mg/kg, sub-3 times service. 2. Intramuscular injection or intravenous drip: adults and children daily 10mg/kg ~ 15mg/kg, the elderly daily 10mg/kg, sub-2 by intramuscular injection or intravenous drip times. 3. Drops, intranasal: 1h ~ 2h1 per each drop of 1 ~ 2 drops. 4. Aerosol Inhalation: This product may be of 50mg ~ 100mg injection add 10ml ~ 20ml normal saline, by ultrasonic aerosol inhalation, 2 times daily. Drug toxicology Pharmaco Pharmacological effects Ribavirin for the synthesis of antiviral nucleoside. In vitro cell culture tests showed that ribavirin for respiratory syncytial virus (RSV) is selective inhibition. The mechanism of ribavirin is not clear, but its in vitro antiviral activity can be Guanosine and Hypoxanthine nucleoside reverse the results suggest that ribavirin may be used as analogues of these cells and the role of metabolism. Toxicology Duplicate drug toxicity: Mice, rats and monkeys at oral doses of ribavirin were given 30,36 and 120mg/kg, delivery time is 4 weeks or longer, they can cause heart damage. Genetic Toxicity: Ribavirin concentrations were and mg/ml, in the absence of metabolic activation complex conditions, the increase in mice Balb/c3T3 (fibroblasts) and L5178Y (lymphoma) cell transformation and mutation. Concentration range of mg/ml, add at objects under the conditions of metabolic activation of L5178Y cell mutation rate must increase (3-4 times). Mouse micronucleus test results suggest that intravenous ribavirin dose range when mg/kg have induced fracturing. Dominant lethal test in rats by intraperitoneal injection of ribavirin dose range of mg/kg, for 5 consecutive days, there is no mutagenic effect. Reproductive toxicity: male mice given at dose range mg/kg can cause marked shrinkage of

5 seminiferous tubes, sperm concentration and morphology to reduce the number of abnormal sperm. 3-6 months after stopping, the partial restoration of spermatogenic capacity. Several other toxicity tests also suggest that adult rats given oral doses as low as 16mg/kg ribavirin, may cause testicular damage (atrophy seminiferous tubes), and did not conduct lower-dose studies. Has yet to female reproductive capacity of animals for research. Different species of animal studies have proved there is a clear ribavirin teratogenic and / or potential toxicity to kill embryos. Hamsters given a single oral dose of 2.5mg/kg of the goods or greater, rabbits or rats dose were 0.3 and 1.0mg/kg, the results have proved to have teratogenic effect. Malformation occurred mainly in the skull, palate, eyes, limbs, jaw, bone and gastrointestinal tract, its incidence and severity of the increase with the dose increased. Fetus and reduce the survival rate of offspring. Ribavirin caused by rabbit and rat embryo lethal dose of 1mg/kg, the role of its non-teratogenic dose of 0.1 and 0.3mg/kg (according to the projection surface area, respectively, equivalent dose equivalent to people and 0.04mg / kg). Carcinogenicity: Rats given food by the doped ribavirin dose mg/kg long-term research results suggest that ribavirin may trigger benign breast, pancreatic, pituitary and adrenal tumors. Mice and rats months of initial cancer test results are not final, but these tests confirm that given ribavirin dose and 20-75, respectively 10-40mg/kg, mice and rats respectively, vascular injury and retinal degeneration and ribavirin reductase related to long-term administration. Pharmacokinetics Bioavailability of the domestic research data show that after the absorption of oral ribavirin particles rapidly, at minutes, blood drug concentration may reach its peak. Ribavirin into the body after phosphorylation to generate active metabolites - ribavirin monophosphate. Elimination half-life of approximately 24 hours. Ribavirin can be stranded in the erythrocyte. Primarily by renal excretion, with only a small amount of feces. According to Physician's Desk Reference (54 Edition) Introduction, chronic hepatitis patients with a single dose of ribavirin and multi-dose pharmacokinetic properties summarized in table 1. Rapidly absorbed after oral ribavirin completely. However, because of first-pass effect, the average absolute bioavailability of 64% (44). One-time use at 200 ~ 1200mg dose range, the ribavirin dose and AUC0-t (from 0 time to the last test between the AUC) between the linear relationship. But the dose and Cmax was the relationship between the curves of nature, a single dose of 400 ~ 600mg at more than near asymptote. Several times after oral administration, can be observed at 6 times the plasma there is accumulation of ribavirin (in AUC12hr basis.) Continuous oral 600mg, twice daily, around four weeks to achieve steady-state, steady-state average plasma concentration of 2200 (37%) ng / ml, measured after stopping the average half-life of 298 (30%) hours, indicating that the goods probably from nonexistence part of the slow elimination of the plasma. Food on the absorption of the impact of ribavirin: At a single dose of drug research, when ribavirin and high-fat meal (841 kcal, 53.8g fat, 31.6g protein and 57.4g sugar) when consumed together, AUCtf and Cmax increased 70%. Not yet enough data to confirm these results of clinical relevance. Clinical efficacy studies have not been on the description of food consumption. (See the usage and dosage) Antacid on the absorption of 利 巴 韦 : use of ribavirin at the same time taking an antacid that contains magnesium, aluminum and dimethicone, AUCtf ribavirin will lead to decline in the average 14%. Single dose study unknown clinical relevance. [See Table 1]

6 Table 1 adult patients with chronic hepatitis ribavirin average pharmacokinetic parameters (N = 12) parameters ribavirin dose (coefficient of variation) more than a single dose of 600mg twice-daily dose of 600 mg Tmax (hr) 1.7 (46) 3 (60) Cmax ng / ml 782 (37) 3680 (85) T1 / 2 (hr) 43.6 (47) 298 (30) AUCtf (ng h / ml) (48) (25) apparent volume of distribution (L) 2825 (9) apparent clearance rate (L / hr) 38.2 (40) Absolute bioavailability 64% (44) Ribavirin can enter the red blood cell and has been confirmed through the es-type nucleoside transporters to enter. In essence this type of carrier present in all types of cells, can cause the expansion of volume of distribution. Ribavirin and less plasma protein binding. Ribavirin has two metabolic pathways: ( i) are at a nuclear cells have reversible phosphorylation; (ii) are included from another ribosylation and amine hydrolysis to produce a three pyrrole carboxylic acid metabolite the metabolic pathway. Ribavirin and three pyrroles pyrrolidine carboxylic acid amide and three metabolites by renal excretion. Oral ribavirin 600mg14C-after 336 hours at the intrinsic urine and faeces, respectively, have 61% and 12% eliminated, without a transformation of one of ribavirin accounted for only 17%. Human and rat liver microsomal metabolism in vitro results show that: Ribavirin with little or hardly through the cytochrome P450 metabolism, only a very small number of potential enzymes - the interaction between drugs. Special populations Renal dysfunction: with varying degrees of renal dysfunction in patients with HCV infection in a single oral dose (400mg) of ribavirin, the creatinine clearance rate value at 10 ~ 30ml/min of patients than the control group (creatinine clearance rate> 90ml / min) AUCtf value 3 times larger than the value of creatinine clearance rate at 30 ~ 60ml/min of patients AUCtf value of 2 times larger, which are clear because the drug reduced the rate of decline in the elimination. Several times after the administration of ribavirin pharmacokinetics parameters it is difficult to predict. Hemodialysis can not effectively clear the Ribavirin. Creatinine clearance <50ml/min patients do not recommend the use of ribavirin (see Note). Liver dysfunction: with light, moderate and severe liver function disorders (according to Chaildpugh classified as A, B, C), respectively, a single oral dose (600mg) of ribavirin, the control group compared with the average value AUCtf NOT noticeably different. However, the average Cmax

7 values with serious liver dysfunction and increased, with severe hepatic dysfunction than the control group of patients with Cmax values of large 2-fold. Pediatric patients: pediatric patients have not yet carried out a detailed pharmacokinetic study. Elderly patients: the elderly patients have not been pharmacokinetic study. Gender: In 18 male patients and 18 female patients with single-dose study, found no clear gender pharmacokinetics different

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