Xeloda_0308_current

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1 截 瘤 達 錠 150 毫 克 500 毫 克 Xeloda Tablets 150mg 500mg Capecitabine 1. 品 名 截 瘤 達 錠 150 毫 克 截 瘤 達 錠 500 毫 克 2. 組 成 及 含 量 150 毫 克 capecitabine 500 毫 克 capecitabine 賦 形 劑 :15.6 毫 克 脫 水 乳 糖 (anhydrous lactose) 3. 劑 型 膜 衣 錠 淡 桃 紅 色 兩 面 凸 起 的 橢 圓 形 膜 衣 錠, 一 面 印 有 150 字 樣, 另 一 面 印 有 Xeloda 字 樣 桃 紅 色 兩 面 凸 起 的 橢 圓 形 膜 衣 錠, 一 面 印 有 500 字 樣, 另 一 面 印 有 Xeloda 字 樣 4. 臨 床 特 性 4.1 適 應 症 乳 癌 : Xeloda 與 docetaxel 併 用 於 治 療 對 anthracycline 化 學 治 療 無 效 之 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患 Xeloda 亦 可 單 獨 用 於 對 紫 杉 醇 (taxane) 及 anthracycline 化 學 治 療 無 效, 或 無 法 使 用 anthracycline 治 療 之 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 病 患 結 腸 癌 或 大 腸 ( 結 腸 直 腸 ) 癌 : Xeloda 可 作 為 第 三 期 結 腸 癌 患 者 手 術 後 的 輔 助 性 療 法 Xeloda 可 治 療 轉 移 性 大 腸 ( 結 腸 直 腸 ) 癌 病 患 胃 癌 Xeloda 合 併 platinum 可 使 用 於 晚 期 胃 癌 之 第 一 線 治 療 4.2 用 法 用 量 1

2 只 有 具 有 使 用 抗 腫 瘤 藥 物 經 驗 的 合 格 醫 師 才 可 處 方 Xeloda Xeloda 錠 劑 應 於 飯 後 30 分 鐘 內 與 水 一 起 吞 服 如 果 出 現 病 情 惡 化 的 現 象 或 無 法 耐 受 的 毒 性 反 應, 即 應 停 止 治 療 當 Xeloda 的 起 始 劑 量 為 1250 毫 克 / 平 方 公 尺 或 1000 毫 克 / 平 方 公 尺 時, 依 體 表 面 積 計 算 而 得 的 標 準 劑 量 及 調 降 劑 量 分 別 如 表 1 及 表 2 所 示 建 議 劑 量 ( 見 5.1 藥 效 學 特 性 ): 單 一 治 療 結 腸 癌 大 腸 癌 與 乳 癌 單 獨 使 用 Xeloda 做 為 結 腸 癌 的 輔 助 治 療 用 藥, 或 做 為 轉 移 性 大 腸 癌 或 局 部 晚 期 或 轉 移 性 乳 癌 的 治 療 用 藥 時, 建 議 起 始 劑 量 為 連 續 14 天 每 天 投 予 兩 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺 ( 早 晚 各 一 次, 相 當 於 每 日 總 劑 量 2500 毫 克 / 平 方 公 尺 ), 然 後 停 藥 7 天 對 第 III 期 大 腸 癌 患 者, 建 議 進 行 為 期 6 個 月 的 輔 助 治 療 合 併 治 療 大 腸 癌 及 胃 癌 合 併 治 療 時,Xeloda 的 起 始 劑 量 應 降 低 為 800 至 1000 毫 克 / 平 方 公 尺, 每 天 兩 次, 連 續 14 天, 之 後 休 息 7 天 ; 或 625 毫 克 / 平 方 公 尺, 每 天 兩 次, 連 續 給 予 ( 進 一 步 資 料 請 見 5.1) 將 生 物 製 劑 加 入 併 用 療 程 中 時, 不 影 響 Xeloda 的 起 始 劑 量 對 接 受 Xeloda 加 cisplatin 合 併 治 療 的 患 者, 依 照 cisplatin 產 品 說 明 書 的 指 示, 應 於 投 予 cisplatin 之 前 即 開 始 給 予 前 置 藥 物, 以 維 持 適 當 的 水 份 及 防 止 嘔 吐 乳 癌 與 docetaxel 併 用 於 治 療 轉 移 性 乳 癌 時,Xeloda 的 建 議 起 始 劑 量 為 連 續 14 天 每 天 投 予 兩 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺, 然 後 停 藥 7 天, 並 每 3 週 一 次 以 1 小 時 的 時 間 靜 脈 輸 注 75 毫 克 / 平 方 公 尺 的 docetaxel 對 接 受 Xeloda 加 docetaxel 合 併 治 療 的 患 者, 依 照 docetaxel 產 品 說 明 書 的 指 示, 應 於 投 予 docetaxel 之 前 即 開 始 以 口 服 皮 質 類 固 醇 ( 如 dexamethasone) 進 行 前 置 治 療 Xeloda 劑 量 的 計 算 方 式 表 1 依 照 體 表 面 積 計 算 之 Xeloda (1250 毫 克 / 平 方 公 尺 之 起 始 劑 量 ) 之 標 準 及 調 降 劑 量 劑 量 1250 毫 克 / 平 方 公 尺 ( 每 天 兩 次 ) 全 劑 量 每 次 服 用 之 150 毫 克 錠 劑 數 量 及 / 或 調 降 後 劑 量 (75%) 調 降 後 劑 量 (50%) 500 毫 克 錠 劑 數 量 1250 毫 克 / 平 方 ( 每 次 早 晚 投 予 ) 950 毫 克 / 平 方 公 公 尺 尺 625 毫 克 / 平 方 公 尺 體 表 面 積 ( 平 方 公 尺 ) 每 次 服 用 之 劑 量 ( 毫 克 ) 150 毫 克 500 毫 克 每 次 服 用 之 劑 量 ( 毫 克 ) 每 次 服 用 之 劑 量 ( 毫 克 )

3 表 2 依 照 體 表 面 積 計 算 之 Xeloda (1000 毫 克 / 平 方 公 尺 之 起 始 劑 量 ) 之 標 準 及 調 降 劑 量 劑 量 1000 毫 克 / 平 方 公 尺 ( 每 天 兩 次 ) 全 劑 量 每 次 服 用 之 150 毫 克 錠 劑 數 量 及 / 或 500 毫 調 降 後 劑 量 (75%) 調 降 後 劑 量 ( 50%) 克 錠 劑 數 量 ( 每 次 1000 毫 克 / 平 方 早 晚 投 予 ) 750 毫 克 / 平 方 公 尺 500 毫 克 / 平 方 公 尺 公 尺 體 表 面 積 ( 平 方 公 尺 ) 每 次 服 用 之 劑 量 ( 毫 克 ) 150 毫 克 500 毫 克 每 次 服 用 之 劑 量 ( 毫 克 ) 每 次 服 用 之 劑 量 ( 毫 克 ) 治 療 期 間 劑 量 調 整 一 般 : 由 於 Xeloda 治 療 所 引 起 的 毒 性 可 利 用 症 狀 治 療 和 / 或 調 整 劑 量 ( 中 斷 治 療 或 降 低 劑 量 ) 來 控 制 一 旦 劑 量 調 降, 之 後 就 不 可 再 增 加 劑 量 若 治 療 醫 師 認 為 這 些 毒 性 不 太 可 能 變 成 嚴 重 或 具 生 命 威 脅 性, 如 禿 髮 味 覺 改 變 指 甲 改 變, 便 可 以 相 同 劑 量 持 續 治 療, 而 毋 須 降 低 劑 量 或 中 斷 治 療 病 患 應 被 告 知 如 果 發 生 中 度 或 嚴 重 的 毒 性 時 應 立 即 中 斷 Xeloda 的 治 療 因 毒 性 而 減 少 的 capecitabine 劑 量 不 應 以 他 物 取 代 下 表 為 依 毒 性 所 建 議 的 調 整 劑 量 表 3 毒 性 分 級 * Xeloda 治 療 劑 量 降 低 計 畫 表 (3 週 療 程 或 連 續 療 程 ) 治 療 期 間 之 劑 量 調 整 下 個 治 療 週 期 時 之 劑 量 調 整 / 劑 量 (% 的 起 始 劑 量 ) 第 1 級 維 持 劑 量 維 持 劑 量 第 2 級 第 一 次 出 現 100% 第 二 次 出 現 中 斷 治 療, 直 到 緩 解 至 0-1 級 75% 3

4 毒 性 分 級 * 治 療 期 間 之 劑 量 調 整 下 個 治 療 週 期 時 之 劑 量 調 整 / 劑 量 (% 的 起 始 劑 量 ) 第 三 次 出 現 50% 第 四 次 出 現 永 久 停 用 不 適 用 第 3 級 第 一 次 出 現 75% 中 斷 治 療, 直 到 緩 解 至 0-1 級 第 二 次 出 現 50% 第 三 次 出 現 永 久 停 用 不 適 用 第 4 級 第 一 次 出 現 永 久 停 用 或 在 醫 師 認 為 繼 續 治 療 仍 有 利 病 患 50% 的 情 況 下, 應 中 斷 治 療 直 至 緩 解 至 0-1 級 後 再 回 復 治 療 第 二 次 出 現 永 久 停 用 不 適 用 * 依 據 National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) 常 見 毒 性 分 級 ( 第 一 版 ), 或 美 國 國 家 癌 症 機 構 (US National Cancer Institute) 之 癌 症 治 療 評 估 計 畫 (Cancer Therapy Evaluation Program) 中 的 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) ( 第 三 版 ) 針 對 手 足 症 候 群 及 高 膽 紅 素 血 症, 請 見 4.4 血 液 學 : 嗜 中 性 白 血 球 計 數 基 礎 值 < 1.5 x 10 9 / 升 且 / 或 血 小 板 計 數 < 100 x 10 9 / 升 的 患 者 不 可 使 用 Xeloda 治 療 若 某 一 個 治 療 週 期 中 的 非 預 定 實 驗 室 評 估 顯 示 嗜 中 性 白 血 球 計 數 下 降 至 低 於 1.0 x 10 9 / 升, 或 血 小 板 計 數 下 降 至 低 於 75 x 10 9 / 升, 即 應 中 斷 Xeloda 的 治 療 採 3 週 療 程 使 用 Xeloda 治 療 並 與 其 它 藥 物 併 用 時, 出 現 毒 性 反 應 的 劑 量 調 整 方 式 : 採 3 週 療 程 使 用 Xeloda 治 療 並 與 其 它 藥 物 併 用 時, 如 果 出 現 毒 性 反 應, 應 依 據 上 述 表 3 的 指 示 調 整 Xeloda 的 劑 量, 並 依 據 適 當 產 品 說 明 書 的 指 示 調 整 其 它 併 用 藥 物 的 劑 量 在 一 個 治 療 週 期 的 開 始 時, 若 需 延 後 Xeloda 或 其 他 藥 物 的 治 療 時, 所 有 藥 品 均 應 同 時 延 後 使 用, 直 到 所 有 藥 物 均 符 合 重 新 開 始 治 療 的 條 件 在 治 療 週 期 中, 當 治 療 醫 師 認 為 其 毒 性 與 Xeloda 無 關 時, 應 繼 續 使 用 Xeloda, 而 其 他 藥 品 的 劑 量 應 依 據 其 適 當 產 品 說 明 書 加 以 調 整 若 其 他 藥 品 必 須 永 久 停 用 時, 可 在 符 合 重 新 開 始 使 用 Xeloda 的 條 件 時 再 給 予 Xeloda 治 療 該 指 示 適 用 於 所 有 適 應 症 及 所 有 特 殊 族 群 採 連 續 療 程 使 用 Xeloda 治 療 並 與 其 它 藥 物 併 用 時, 出 現 毒 性 反 應 的 劑 量 調 整 方 式 : 採 連 續 療 程 使 用 Xeloda 治 療 並 與 其 它 藥 物 併 用 時, 如 果 出 現 毒 性 反 應, 應 依 據 上 述 表 3 的 指 示 調 整 Xeloda 的 劑 量, 並 依 據 適 當 產 品 說 明 書 的 指 示 調 整 其 它 併 用 藥 物 的 劑 量 特 殊 族 群 的 劑 量 調 整 方 式 : 4

5 肝 功 能 損 害 : 就 併 有 肝 功 能 損 害 的 患 者 而 言, 目 前 尚 無 足 夠 的 安 全 性 與 療 效 相 關 資 料 可 據 以 提 供 劑 量 調 整 方 面 的 建 議 目 前 並 無 任 何 關 於 肝 硬 化 或 肝 炎 所 引 起 之 肝 功 能 損 害 方 面 的 資 料 可 供 參 考 腎 功 能 損 害 :Xeloda 禁 用 於 併 有 嚴 重 腎 功 能 損 害 ( 治 療 前 肌 酸 酐 清 除 率 低 於 30 毫 升 / 分 鐘 [ 依 Cockcroft-Gault 公 式 計 算 而 得 ]) 的 患 者 在 併 有 中 度 腎 功 能 損 害 ( 治 療 前 肌 酸 酐 清 除 率 為 毫 升 / 分 鐘 ) 的 患 者 中, 和 整 體 人 口 相 比 較, 第 3 或 4 級 不 良 反 應 的 發 生 率 有 升 高 的 現 象 治 療 前 併 有 中 度 腎 功 能 損 害 之 患 者 的 Xeloda 原 起 始 劑 量 若 為 1250 毫 克 / 平 方 公 尺, 建 議 將 其 降 低 至 原 起 始 劑 量 的 75% 治 療 前 併 有 中 度 腎 功 能 損 害 之 患 者 的 原 起 始 劑 量 若 為 1000 毫 克 / 平 方 公 尺, 則 不 須 降 低 劑 量 對 治 療 前 併 有 輕 度 腎 功 能 損 害 ( 肌 酸 酐 廓 清 率 為 毫 升 / 分 ) 的 患 者, 並 不 建 議 調 整 起 始 劑 量 如 果 患 者 在 治 療 期 間 發 生 第 2 3 或 4 級 不 良 事 件, 建 議 應 小 心 監 視 並 適 時 中 斷 治 療, 然 後 依 上 述 表 3 的 指 示 調 整 後 續 的 劑 量 在 治 療 期 間, 如 果 計 算 而 得 的 肌 酸 酐 清 除 率 下 降 至 低 於 30 毫 升 / 分 鐘, 則 應 停 用 Xeloda 這 些 針 對 腎 功 能 損 害 患 者 的 劑 量 調 整 建 議 在 採 取 單 一 治 療 及 合 併 治 療 時 都 適 用 ( 亦 請 參 見 下 文 的 老 年 人 段 落 ). 目 前 尚 無 應 用 於 兒 童 (18 歲 以 下 ) 的 經 驗 老 年 人 : 以 Xeloda 進 行 單 一 治 療 期 間, 並 不 須 調 整 起 始 劑 量 不 過, 和 較 年 輕 的 患 者 相 比 較, 年 齡 60 歲 的 患 者 較 常 出 現 第 3 或 4 級 的 治 療 相 關 不 良 反 應 將 Xeloda 與 其 它 藥 物 併 用 時, 和 較 年 輕 的 患 者 相 比 較, 老 年 病 患 ( 65 歲 ) 較 常 發 生 第 3 和 第 4 級 的 藥 物 不 良 反 應, 包 括 會 導 致 停 藥 的 不 良 反 應 對 60 歲 的 患 者, 建 議 小 心 監 視 - 和 docetaxel 併 用 : 在 60 歲 ( 含 ) 以 上 的 患 者 中, 第 3 或 4 級 治 療 相 關 不 良 反 應 及 治 療 相 關 嚴 重 不 良 反 應 的 發 生 率 都 有 升 高 的 現 象 ( 見 5.1 藥 效 學 特 性 ) 對 60 歲 ( 含 ) 以 上 且 合 併 使 用 Xeloda 及 docetaxel 治 療 的 患 者, 建 議 將 Xeloda 的 起 始 劑 量 降 低 至 原 起 始 劑 量 的 75%( 一 天 兩 次, 每 次 950 毫 克 / 平 方 公 尺 ) 60 歲 的 患 者 在 使 用 起 始 劑 量 降 低 的 Xeloda 合 併 docetaxel 治 療 之 後, 如 果 未 發 生 任 何 毒 性 反 應, 可 將 Xeloda 的 劑 量 審 慎 提 高 至 一 天 兩 次, 每 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺 - 與 irinotecan 併 用 : 對 65 歲 ( 含 ) 以 上 且 合 併 使 用 Xeloda 與 irinotecan 治 療 的 患 者, 建 議 將 Xeloda 的 起 始 劑 量 降 低 至 一 天 兩 次 800 毫 克 / 平 方 公 尺 4.3 禁 忌 曾 在 接 受 fluoropyrimidine 治 療 之 後 出 現 嚴 重 及 未 預 期 的 反 應, 對 capecitabine 或 任 何 賦 形 劑 或 fluorouracil 過 敏, 已 知 缺 乏 二 氫 嘧 啶 去 氫 酶 (dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) deficiency) 的 患 者, 懷 孕 或 正 在 餵 哺 母 乳, 併 有 嚴 重 白 血 球 減 少 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 或 血 小 板 減 少 症 的 患 者, 併 有 嚴 重 肝 功 能 損 害 的 患 者, 併 有 嚴 重 腎 功 能 損 害 ( 肌 酸 酐 清 除 率 低 於 30 毫 升 / 分 鐘 ) 的 患 者, 正 在 使 用 sorivudine 或 其 化 學 類 似 物 ( 如 brivudine) 治 療, 若 存 有 合 併 療 法 中 之 任 一 藥 物 的 使 用 禁 忌, 即 不 可 使 用 該 藥 物 5

6 4.4 特 殊 警 語 及 注 意 事 項 劑 量 限 制 性 毒 性 反 應 包 括 腹 瀉 腹 痛 噁 心 口 腔 炎 及 手 足 症 候 群 ( 手 足 皮 膚 反 應, 掌 足 紅 腫 疼 痛 ) 大 部 份 的 不 良 反 應 皆 可 逆 轉, 並 且 不 須 永 久 停 止 治 療, 但 可 能 必 須 暫 時 停 藥 或 降 低 劑 量 腹 瀉 :Xeloda 可 能 會 引 發 腹 瀉 反 應, 有 50% 的 患 者 曾 出 現 腹 瀉 反 應 對 出 現 嚴 重 腹 瀉 反 應 的 患 者, 應 小 心 監 視, 如 果 出 現 脫 水 現 象, 即 應 補 充 水 份 及 電 解 質 可 使 用 標 準 的 止 瀉 藥 物 ( 如 loperamide) NCIC CTC 第 2 級 腹 瀉 的 定 義 為 每 日 解 便 次 數 增 加 4 至 6 次 或 夜 間 解 便, 第 3 級 腹 瀉 的 定 義 為 每 日 解 便 次 數 增 加 7 至 9 次 或 有 失 禁 及 吸 收 不 良 的 現 象 第 4 級 腹 瀉 的 定 義 為 每 日 解 便 次 數 增 加 10 次, 或 大 量 出 血 性 腹 瀉, 或 必 須 進 行 注 射 支 持 治 療 應 視 需 要 降 低 劑 量 ( 見 4.2 用 法 用 量 ) 脫 水 : 應 預 防 發 生 脫 水, 一 旦 發 生 應 立 即 處 理 病 人 有 厭 食 無 力 噁 心 嘔 吐 或 腹 瀉 時, 可 能 很 快 轉 變 成 脫 水 如 發 生 2 級 ( 或 更 高 ) 脫 水, 應 立 即 中 斷 Xeloda 的 治 療 並 處 理 脫 水 現 象 直 到 病 人 恢 復, 並 且 已 改 善 或 控 制 好 任 何 會 促 使 脫 水 的 原 因, 才 可 再 開 始 治 療 如 有 需 要 的 話, 應 對 該 不 良 事 件 的 病 患 給 予 劑 量 調 整 ( 參 見 4.2) 手 足 症 候 群 ( 又 稱 手 足 皮 膚 反 應 或 掌 足 紅 腫 疼 痛 或 化 療 引 起 之 肢 端 紅 斑 ): 第 1 級 手 足 症 候 群 的 定 義 為 手 部 及 ( 或 ) 足 部 出 現 麻 木 感 覺 異 常 / 感 覺 遲 鈍 刺 痛 無 痛 腫 脹 或 紅 斑 的 現 象 及 ( 或 ) 不 適 感, 但 不 影 響 患 者 的 正 常 活 動 第 2 級 手 足 症 候 群 的 定 義 為 手 部 及 ( 或 ) 足 部 出 現 疼 痛 性 紅 斑 及 腫 脹 的 現 象, 及 ( 或 ) 不 適 感, 並 會 影 響 患 者 的 日 常 活 動 第 3 級 手 足 症 候 群 的 定 義 為 手 部 及 ( 或 ) 足 部 出 現 濕 性 脫 皮 潰 瘍 起 水 泡 及 嚴 重 疼 痛 的 現 象 及 ( 或 ) 嚴 重 的 不 適 感, 並 且 會 導 致 患 者 無 法 工 作 或 進 行 日 常 活 動 如 果 發 生 2 或 3 級 之 手 足 症 候 群 時, 應 中 斷 給 予 Xeloda 直 至 不 良 事 件 解 除 或 降 至 1 級 為 止 對 於 3 級 之 手 足 症 候 群, 應 降 低 之 後 服 用 Xeloda 的 劑 量 將 Xeloda 和 cisplatin 合 併 使 用 時, 並 不 建 議 使 用 維 生 素 B6(pyridoxine) 做 為 手 足 症 候 群 的 症 狀 治 療 用 藥 或 次 級 預 防 性 治 療 用 藥, 因 為 在 已 發 表 的 報 告 中 指 出, 如 此 可 能 會 降 低 cisplatin 的 療 效 心 臟 毒 性 : 使 用 fluoropyrimidine 治 療 曾 伴 隨 發 生 心 臟 毒 性, 包 括 心 肌 梗 塞 心 絞 痛 心 律 不 整 心 因 性 休 克 猝 死 及 心 電 圖 變 化 這 些 不 良 反 應 在 有 冠 狀 動 脈 疾 病 病 史 的 患 者 中 可 能 更 為 常 見 在 接 受 Xeloda 治 療 的 患 者 中 也 曾 有 發 生 心 律 不 整 心 絞 痛 心 肌 梗 塞 心 臟 衰 竭 及 心 肌 病 變 的 報 告 對 有 重 大 心 臟 疾 病 心 律 不 整 及 心 絞 痛 之 病 史 的 患 者, 治 療 時 務 必 謹 慎 從 事 ( 見 4.8 副 作 用 ) 低 血 鈣 或 高 血 鈣 : 曾 有 在 使 用 Xeloda 治 療 期 間 發 生 低 血 鈣 或 高 血 鈣 的 報 告 對 原 先 即 有 低 血 鈣 或 高 血 鈣 問 題 的 患 者, 治 療 時 務 必 謹 慎 從 事 ( 見 4.8 副 作 用 ) 中 樞 或 周 圍 神 經 系 統 疾 病 : 對 併 有 中 樞 或 周 圍 神 經 系 統 疾 病 的 患 者, 例 如 腦 部 轉 移 或 神 經 變 性 病, 治 療 時 務 必 謹 慎 從 事 ( 見 4.8 副 作 用 ) 糖 尿 病 或 電 解 質 失 調 : 對 併 有 糖 尿 病 或 電 解 質 失 調 的 患 者, 治 療 時 務 必 謹 慎 從 事, 因 為 這 些 問 題 在 使 用 Xeloda 治 療 期 間 可 能 會 惡 化 Coumarin 類 抗 凝 血 劑 : 在 一 藥 物 交 互 作 用 的 試 驗 中 給 予 warfarin, 發 現 S-warfarin 的 平 均 AUC 值 有 意 義 的 增 加 (+57%) 這 些 結 果 推 測 可 能 是 由 於 capecitabine 抑 制 細 胞 色 素 P450 2C9 同 功 酵 素 病 人 併 用 Xeloda 和 口 服 coumarin- 衍 生 抗 凝 血 劑 治 療 時, 應 密 切 監 測 其 抗 凝 血 劑 反 應 (INR 或 凝 血 酶 原 時 間 ) 且 依 此 調 整 抗 凝 血 劑 用 量 ( 見 4.5) 肝 功 能 損 害 : 在 缺 乏 肝 功 能 損 害 患 者 中 之 安 全 性 與 療 效 相 關 資 料 的 情 況 下, 對 併 有 輕 至 中 度 肝 功 能 障 礙 的 患 者, 不 論 是 否 出 現 肝 轉 移 現 象, 使 用 Xeloda 時 皆 應 謹 慎 監 測 病 患 若 膽 紅 素 值 因 治 療 而 增 高 至 大 於 3.0 ULN 時 或 肝 臟 轉 胺 酶 (ALT AST) 因 治 療 6

7 而 增 高 至 大 於 2.5 ULN 時, 應 立 即 中 斷 Xeloda 的 治 療, 當 膽 紅 素 降 低 至 小 於 等 於 3.0 ULN 時 或 肝 臟 轉 胺 酶 降 低 至 等 於 小 於 2.5 ULN 時, 可 再 重 新 以 Xeloda 單 一 療 法 開 始 治 療 至 於 如 何 使 用 Xeloda 與 docetaxel 進 行 合 併 治 療, 亦 請 參 見 4.2 用 法 用 量 腎 功 能 損 害 : 在 併 有 中 度 腎 功 能 損 害 ( 肌 酸 酐 清 除 率 為 毫 升 / 分 鐘 ) 的 患 者 中, 和 整 體 人 口 相 比 較, 第 3 或 4 級 不 良 反 應 的 發 生 率 有 升 高 的 現 象 ( 見 4.2 用 法 用 量 及 4.3 禁 忌 ) 由 於 本 品 的 賦 形 劑 中 含 有 無 水 乳 糖, 因 此, 併 有 半 乳 糖 不 耐 症 Lapp 乳 糖 酶 缺 乏 症 或 葡 萄 糖 - 半 乳 糖 吸 收 不 良 等 罕 見 遺 傳 問 題 的 患 者 不 可 使 用 本 品 4.5 與 其 它 藥 品 的 交 互 作 用 及 其 它 形 式 的 交 互 作 用 目 前 僅 曾 針 對 成 人 進 行 過 交 互 作 用 試 驗 與 其 它 藥 品 的 交 互 作 用 : Coumarin 類 抗 凝 血 劑 : 病 患 若 同 時 服 用 Xeloda 及 coumarin 類 抗 凝 血 劑, 例 如 warfarin 及 phenprocoumon, 曾 有 凝 血 參 數 值 改 變 和 / 或 出 血 的 報 告 這 些 會 在 反 應 Xeloda 開 始 治 療 後 幾 天 內 發 生, 並 持 續 幾 個 月, 甚 至 有 少 數 病 例 是 於 停 用 Xeloda 後 一 個 月 內 發 生 在 一 臨 床 藥 物 動 力 學 交 互 作 用 的 試 驗 中, 發 現 在 給 予 warfarin 單 次 劑 量 20 毫 克 後,Xeloda 會 增 加 S-warfarin 的 AUC 值 57% 並 伴 隨 INR 值 增 加 91% 由 於 R-warfarin 的 代 謝 並 未 受 到 影 響, 因 此, 這 些 結 果 也 表 示 capecitabine 會 減 弱 同 功 酵 素 2C9 的 作 用, 但 對 同 功 酵 素 1A2 及 3A4 則 無 任 何 影 響 同 時 服 用 coumarin 衍 生 的 抗 凝 血 劑 和 Xeloda 的 病 患 應 定 期 接 受 監 測 以 便 發 現 凝 血 參 數 值 (PT 或 INR) 的 改 變, 且 依 此 調 整 抗 凝 血 劑 用 量 Phenytoin: 在 合 併 使 用 Xeloda 與 phenytoin 期 間 曾 有 因 phenytoin 血 中 濃 度 升 高 而 發 生 phenytoin 中 毒 症 狀 的 個 例 報 告 對 同 時 使 用 phenytoin 與 Xeloda 的 患 者, 應 定 期 監 測 是 否 出 現 phenytoin 血 中 濃 度 升 高 的 現 象 Folinic acid: 一 項 合 併 使 用 Xeloda 與 folinic acid 的 試 驗 顯 示,folinic acid 對 Xeloda 及 其 代 謝 物 的 藥 物 動 力 學 並 不 會 造 成 任 何 重 大 的 影 響 不 過,folinic acid 會 影 響 Xeloda 的 藥 效 學 表 現, 且 其 毒 性 會 因 folinic acid 而 增 強 : 採 間 歇 療 程 單 獨 使 用 Xeloda 時 的 最 大 耐 受 劑 量 (MTD) 為 每 天 3000 毫 克 / 平 方 公 尺, 將 Xeloda 和 folinic acid ( 每 天 兩 次 口 服 30 毫 克 ) 併 用 時 則 為 每 天 2000 毫 克 / 平 方 公 尺 Sorivudine 及 其 類 似 物 : 曾 有 sorivudine 和 5-FU 間 有 臨 床 上 具 意 義 的 藥 物 - 藥 物 交 互 作 用, 是 導 因 於 sorivudine 抑 制 dihydropyrimidine dehydrogenase 的 活 性 此 交 互 作 用 導 致 fluoropyrimidine 的 毒 性 增 加 而 具 潛 在 致 命 性, 因 此,Xeloda 不 可 與 sorivudine 或 其 化 學 類 似 物 併 用, 例 如 brivudine( 見 4.3) 制 酸 劑 : 在 癌 症 病 患 中 研 究 含 有 氫 氧 化 鋁 及 氫 氧 化 鎂 的 制 酸 劑 對 capecitabine 藥 動 學 的 影 響 結 果 顯 示 capecitabine 及 其 代 謝 物 (5 -DFCR) 的 血 漿 濃 度 有 些 微 增 加, 但 對 三 個 主 要 代 謝 物 (5 -DFUR 5-FU 及 FBAL) 沒 有 影 響 Allopurinol: 曾 有 5-FU 與 allopurinol 發 生 交 互 作 用 的 報 告 ;5-FU 的 療 效 可 能 會 因 而 降 低 應 避 免 將 allopurinol 和 Xeloda 併 用 與 細 胞 色 素 P-450 的 交 互 作 用 : 關 於 與 同 功 酵 素 1A2 2C9 及 3A4 的 可 能 交 互 作 用, 請 參 見 與 coumarin 類 抗 凝 血 劑 的 交 互 作 用 7

8 干 擾 素 α: 與 干 擾 素 α-2a ( 每 天 3 MIU/ 平 方 公 尺 ) 併 用 時,Xeloda 的 最 大 耐 受 劑 量 (MTD) 為 每 天 2000 毫 克 / 平 方 公 尺, 而 單 獨 使 用 Xeloda 時 則 為 每 天 3000 毫 克 / 平 方 公 尺 放 射 療 法 : 採 間 歇 療 程 單 獨 使 用 Xeloda 時 的 最 大 耐 受 劑 量 (MTD) 為 每 天 3000 毫 克 / 平 方 公 尺, 而 與 放 射 療 法 併 用 於 治 療 直 腸 癌 時, 在 放 射 療 法 的 6 週 療 程 期 間, 採 連 續 療 程 或 週 一 至 週 五 每 天 投 藥 之 療 程 使 用 Xeloda 的 MTD 則 為 每 天 2000 毫 克 / 平 方 公 尺 Oxaliplatin: 將 capecitabine 與 oxaliplatin 併 用 或 與 oxaliplatin 及 bevacizumab 併 用 時, capecitabine 或 其 代 謝 物 游 離 鉑 或 全 鉑 的 曝 藥 量 皆 未 出 現 具 臨 床 意 義 的 差 異 Bevacizumab: 在 oxaliplatin 存 在 的 情 況 下,Bevacizumab 對 capecitabine 或 其 代 謝 物 的 藥 物 動 力 學 參 數 都 不 會 造 成 任 何 具 臨 床 意 義 的 影 響 食 物 交 互 作 用 : 在 所 有 臨 床 試 驗 中, 患 者 都 是 於 用 餐 後 30 分 鐘 內 服 用 Xeloda 由 於 目 前 的 安 全 性 與 療 效 數 據 都 是 在 與 食 物 併 服 的 情 況 下 所 獲 得 的 結 果, 因 此 建 議 將 Xeloda 與 食 物 一 起 服 用 與 食 物 併 服 會 降 低 capecitabine 的 吸 收 速 率 ( 見 5.2 藥 物 動 力 學 特 性 ) 4.6 懷 孕 與 授 乳 目 前 尚 無 任 何 針 對 孕 婦 使 用 Xeloda 的 試 驗 ; 不 過, 還 是 應 假 設 對 孕 婦 使 用 Xeloda 可 能 會 導 致 胎 兒 傷 害 在 動 物 生 殖 毒 性 試 驗 中, 投 予 Xeloda 會 導 致 胚 胎 死 亡 和 畸 胎 這 些 結 果 乃 是 fluropyrimidine 衍 生 物 的 預 期 作 用 懷 孕 期 間 應 禁 止 使 用 Xeloda 對 具 生 育 能 力 的 婦 女, 應 告 知 其 在 接 受 Xeloda 治 療 期 間 要 避 免 懷 孕 如 果 患 者 在 使 用 Xeloda 期 間 懷 孕, 應 向 其 說 明 胎 兒 可 能 面 臨 的 傷 害 目 前 並 不 確 知 Xeloda 是 否 會 分 泌 進 入 人 類 的 乳 汁 在 授 乳 小 白 鼠 的 乳 汁 中 可 檢 出 大 量 的 capecitabine 及 其 代 謝 物 使 用 Xeloda 治 療 期 間 應 停 止 餵 哺 母 乳 4.7 對 駕 駛 及 機 械 操 作 之 能 力 的 影 響 Xeloda 會 對 駕 駛 及 機 械 操 作 的 能 力 產 生 輕 或 中 度 的 影 響 Xeloda 可 能 會 引 發 暈 眩 疲 倦 及 噁 心 的 反 應 4.8 副 作 用 目 前 已 在 針 對 >3000 名 患 者 探 討 Xeloda 單 一 療 法 ( 結 腸 癌 之 輔 助 療 法 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 及 轉 移 性 乳 癌 之 治 療 ) 合 併 使 用 Xeloda 與 docetaxel 治 療 細 胞 毒 性 化 學 療 法 治 療 失 敗 後 之 轉 移 性 乳 癌 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin ( 併 用 或 不 併 用 bevacizumab) 治 療 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 以 及 合 併 使 用 Xeloda 與 cisplatin 治 療 晚 期 胃 癌 的 臨 床 試 驗 中 收 集 到 被 試 驗 主 持 人 認 定 為 極 可 能 可 能 或 略 有 可 能 與 使 用 Xeloda 相 關 的 藥 物 不 良 反 應 本 節 將 說 明 接 受 單 一 療 法 與 合 併 療 法 治 療 之 臨 床 試 驗 對 象 中 的 安 全 性 資 料 關 於 上 市 後 的 使 用 經 驗, 請 參 見 下 文 說 明 關 於 重 要 試 驗 的 細 節, 包 括 試 驗 設 計 及 主 要 的 療 效 相 關 結 果, 請 參 5.1 藥 效 學 特 性 最 常 見 於 報 告 的 治 療 相 關 藥 物 不 良 反 應 為 胃 腸 道 疾 病 ( 特 別 是 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 腹 痛 口 腔 炎 ) 疲 倦 及 手 足 症 候 群 ( 掌 足 紅 腫 疼 痛 ) 藥 物 不 良 反 應 之 發 生 頻 率 的 表 示 方 式 如 下 : 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100,<1/10) 和 不 常 見 ( 1/1,000,<1/100) 各 個 發 生 頻 率 分 欄 中 的 藥 物 不 良 反 應 乃 是 依 照 其 嚴 重 程 度 由 重 往 輕 列 出 8

9 Xeloda 單 一 療 法 : 目 前 已 在 >1900 位 的 患 者 中 收 集 到 Xeloda 單 一 療 法 的 安 全 性 資 料 表 4 所 列 即 為 三 項 針 對 結 腸 癌 之 輔 助 治 療 及 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 所 進 行 的 重 要 試 驗 中, 和 採 用 Xeloda 單 一 療 法 有 關 的 藥 物 不 良 反 應 各 項 藥 物 不 良 反 應 都 已 依 據 針 對 這 三 項 重 要 結 腸 直 腸 癌 臨 床 試 驗 之 安 全 性 資 料 進 行 綜 合 分 析 所 獲 得 的 整 體 發 生 率 納 入 適 當 的 發 生 頻 率 分 欄 最 常 見 於 報 告 的 治 療 相 關 藥 物 不 良 反 應 為 胃 腸 道 疾 病, 特 別 是 腹 瀉 噁 心 嘔 吐 口 腔 炎, 以 及 手 足 症 候 群 ( 掌 足 紅 腫 疼 痛 ) Xeloda 單 一 療 法 在 轉 移 性 乳 癌 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 及 結 腸 癌 之 輔 助 治 療 中 的 安 全 性 概 況 大 致 相 當 表 4 單 獨 使 用 Xeloda 做 為 結 腸 癌 之 輔 助 治 療 用 藥 及 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 用 藥 的 患 者 所 發 生 之 藥 物 不 良 反 應 的 摘 要 說 明 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 不 常 見 ( 1/1,000 - <1/100) 嚴 重 且 ( 或 ) 具 生 命 威 脅 性 ( 第 3-4 級 ) 或 被 認 定 為 與 藥 物 相 關 感 染 與 寄 生 蟲 侵 染 - 單 純 皰 疹 敗 血 症 鼻 咽 炎 泌 尿 道 感 染 下 呼 吸 道 感 染 蜂 窩 性 組 織 炎 扁 桃 腺 炎 咽 炎 口 腔 念 珠 菌 症 流 行 性 感 冒 胃 腸 炎 黴 菌 感 染 皰 疹 感 染 感 染 牙 齒 膿 腫 良 性 惡 性 及 未 分 類 - - 脂 肪 瘤 的 腫 瘤 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 病 - 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 發 燒 性 嗜 中 性 白 血 球 貧 血 減 少 症 全 血 球 減 少 症 顆 粒 性 白 血 球 減 少 症 血 小 板 減 少 症 白 血 球 減 少 症 溶 血 性 貧 血 免 疫 系 統 疾 病 - - 過 敏 代 謝 及 營 養 疾 病 厭 食 脫 水 食 慾 降 低 糖 尿 病 低 血 鉀 食 慾 失 調 營 養 失 調 高 三 酸 甘 油 脂 血 症 9

10 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 不 常 見 ( 1/1,000 - <1/100) 精 神 疾 病 - 失 眠 憂 鬱 神 經 系 統 疾 病 - 頭 痛 昏 睡 暈 眩 感 覺 異 常 味 覺 失 調 眼 睛 疾 病 - 淚 液 分 泌 增 加 結 膜 炎 眼 睛 刺 激 感 嚴 重 且 ( 或 ) 具 生 命 威 脅 性 ( 第 3-4 級 ) 或 被 認 定 為 與 藥 物 相 關 意 識 混 亂 恐 慌 發 作 憂 鬱 情 緒 性 慾 降 低 失 語 記 憶 力 減 弱 運 動 失 調 暈 厥 平 衡 障 礙 感 覺 障 礙 末 梢 神 經 病 變 視 力 降 低 複 視 耳 朵 及 內 耳 疾 病 - - 眩 暈 耳 朵 疼 痛 心 臟 疾 病 - - 不 穩 定 型 心 絞 痛 心 絞 痛 心 肌 缺 血 心 房 纖 維 顫 動 心 律 不 整 心 跳 過 速 竇 性 心 跳 過 速 心 悸 血 管 疾 病 - 血 栓 靜 脈 炎 深 部 靜 脈 血 栓 高 血 壓 瘀 斑 低 血 壓 熱 潮 紅 四 肢 發 冷 呼 吸 道 胸 腔 及 縱 膈 疾 病 - 呼 吸 困 難 流 鼻 血 咳 嗽 流 鼻 水 肺 栓 塞 氣 胸 喀 血 氣 喘 活 動 時 呼 吸 困 難 10

11 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 不 常 見 ( 1/1,000 - <1/100) 胃 腸 道 疾 病 腹 瀉 嘔 吐 噁 心 口 腔 炎 腹 痛 胃 腸 出 血 便 秘 上 腹 痛 消 化 不 良 脹 氣 口 乾 糞 便 鬆 散 肝 膽 疾 病 - 高 膽 紅 素 血 症 / 血 中 膽 紅 素 增 加 皮 膚 及 皮 下 組 織 疾 病 手 足 症 候 群 皮 疹 禿 髮 紅 斑 皮 膚 乾 燥 搔 癢 皮 膚 色 素 沉 著 過 度 斑 疹 皮 膚 脫 屑 皮 膚 炎 色 素 沉 著 疾 病 指 甲 疾 病 肌 肉 骨 骼 及 結 締 組 織 - 四 肢 疼 痛 疾 病 背 痛 關 節 痛 嚴 重 且 ( 或 ) 具 生 命 威 脅 性 ( 第 3-4 級 ) 或 被 認 定 為 與 藥 物 相 關 腸 阻 塞 腹 水 腸 炎 胃 炎 吞 嚥 困 難 下 腹 痛 食 道 炎 腹 部 不 適 胃 食 道 逆 流 疾 病 結 腸 炎 黃 疸 皮 膚 潰 瘍 皮 疹 蕁 麻 疹 光 敏 感 反 應 手 掌 紅 斑 顏 面 腫 脹 紫 瘢 關 節 腫 脹 骨 骼 疼 痛 顏 面 疼 痛 肌 肉 骨 骼 僵 硬 肌 肉 無 力 腎 臟 及 泌 尿 系 統 疾 病 - - 腎 盂 積 水 尿 失 禁 血 尿 夜 尿 生 殖 系 統 及 乳 房 疾 病 - - 陰 道 出 血 全 身 性 疾 病 與 投 藥 部 位 症 狀 疲 倦 無 力 發 燒 昏 睡 末 梢 水 腫 不 適 非 心 臟 性 胸 痛 檢 查 - 體 重 減 輕 肝 功 能 檢 驗 異 常 受 傷 中 毒 及 手 術 併 發 症 - - 水 泡 過 量 水 腫 寒 顫 流 行 性 感 冒 樣 症 狀 發 冷 血 便 國 際 標 準 化 比 值 升 高 體 溫 升 高 11

12 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 觀 察 到 的 實 驗 室 檢 驗 值 異 常 : 在 三 項 針 對 結 腸 癌 之 輔 助 治 療 及 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 治 療 所 進 行 的 重 要 試 驗 中, 於 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 觀 察 到 的 的 實 驗 室 檢 驗 值 異 常 如 表 5 所 列 各 項 實 驗 室 檢 驗 值 異 常 都 已 依 據 針 對 這 三 項 重 要 結 腸 直 腸 癌 臨 床 試 驗 之 安 全 性 資 料 進 行 綜 合 分 析 所 獲 得 的 整 體 發 生 率 納 入 適 當 的 發 生 頻 率 分 欄 表 5 異 常 等 級 出 現 第 1 至 4 級 檢 驗 值 異 常 的 患 者 出 現 第 3/4 級 檢 驗 值 異 常 的 患 者 出 現 第 4 級 檢 驗 值 異 常 的 患 者 在 採 用 單 一 療 法 治 療 之 患 者 中 所 觀 察 到 的 實 驗 室 檢 驗 值 異 常 極 常 見 ( 1/10) 血 紅 素 降 低 嗜 中 性 白 血 球 / 顆 粒 性 白 血 球 減 少 血 小 板 減 少 淋 巴 球 減 少 血 鈉 降 低 血 鉀 降 低 血 鈣 降 低 膽 紅 素 升 高 鹼 性 磷 酸 酶 升 高 ALAT (SGPT) 升 高 ASAT (SGOT) 升 高 淋 巴 球 減 少 膽 紅 素 升 高 常 見 不 常 見 ( 1/100 - <1/10) ( 1/1,000 - <1/100) 血 鈣 升 高 - 血 紅 素 降 低 嗜 中 性 白 血 球 / 顆 粒 性 白 血 球 減 少 血 小 板 減 少 血 鈣 降 低 鹼 性 磷 酸 酶 升 高 ALAT (SGPT) 升 高 - 嗜 中 性 白 血 球 / 顆 粒 性 白 血 球 減 少 淋 巴 球 減 少 血 鈣 降 低 膽 紅 素 升 高 血 鈉 降 低 血 鉀 降 低 血 鈣 升 高 ASAT (SGOT) 升 高 血 紅 素 降 低 血 小 板 減 少 血 鈉 降 低 血 鉀 降 低 血 鈣 升 高 鹼 性 磷 酸 酶 升 高 ALAT (SGPT) 升 高 ASAT (SGOT) 升 高 Xeloda 合 併 療 法 : 表 6 7 及 表 8 所 列 為 合 併 使 用 Xeloda 與 另 一 種 藥 物 治 療 之 患 者 所 通 報 的 藥 物 不 良 反 應, 並 且 是 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 ( 見 表 4) 以 外 的 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 ( 見 表 4) 高 的 不 良 反 應 表 9 所 列 為 合 併 使 用 Xeloda 與 兩 種 藥 物 (oxaliplatin 與 bevacizumab) 治 療 之 患 者 所 通 報 的 藥 物 不 良 反 應, 並 且 是 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 及 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 時 所 見 之 不 良 反 應 ( 見 表 8) 以 外 的 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 及 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 時 ( 見 表 8) 高 的 不 良 反 應 12

13 各 項 藥 物 不 良 反 應 都 已 依 據 重 要 臨 床 試 驗 ( 與 cisplatin 併 用 與 docetaxel 併 用 以 及 與 oxaliplatin 和 bevacizumab 併 用 ) 或 綜 合 安 全 性 分 析 ( 與 oxaliplatin 併 用 ) 中 所 見 的 發 生 率 納 入 適 當 的 發 生 頻 率 分 欄 以 Xeloda 和 併 用 藥 物 進 行 合 併 療 法 時 所 見 的 不 常 見 藥 物 不 良 反 應 和 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 或 採 用 併 用 藥 物 進 行 單 一 療 法 時 ( 參 見 各 項 併 用 藥 物 的 文 獻 及 / 或 產 品 說 明 書 ) 所 見 的 藥 物 不 良 反 應 大 致 相 同 Xeloda 與 cisplatin 併 用 : 目 前 已 在 >150 位 的 患 者 中 收 集 到 Xeloda 與 cisplatin 併 用 時 的 安 全 性 資 料 表 6 所 列 即 為 這 項 針 對 胃 癌 所 進 行 之 重 要 臨 床 試 驗 中, 和 合 併 使 用 Xeloda 與 cisplatin 有 關 的 藥 物 不 良 反 應 在 試 驗 ML17032 中, 手 足 症 候 群 的 發 生 率 為 22% ( ) 與 4% ( 第 3 級 )( 見 5.1 藥 效 學 特 性 ) 表 6 合 併 使 用 Xeloda 與 cisplatin 治 療 之 患 者 所 通 報 的 相 關 藥 物 不 良 反 應 的 摘 要 說 明, 但 僅 列 出 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 高 的 不 良 反 應 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 感 染 與 寄 生 蟲 侵 染 - 帶 狀 皰 疹 泌 尿 道 感 染 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 病 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 白 血 血 小 板 減 少 症 骨 髓 抑 制 球 減 少 症 貧 血 代 謝 及 營 養 疾 病 - 低 血 鉀 低 血 鈉 精 神 疾 病 - 睡 眠 障 礙 神 經 系 統 疾 病 - 神 經 病 變 末 梢 感 覺 神 經 病 變 感 覺 遲 鈍 耳 朵 及 內 耳 疾 病 - 耳 鳴 聽 力 減 退 胃 腸 道 疾 病 - 上 胃 腸 道 出 血 口 腔 潰 瘍 胃 炎 肝 膽 疾 病 - 肝 功 能 異 常 皮 膚 及 皮 下 組 織 疾 病 - 多 汗 肌 肉 骨 骼 及 結 締 組 織 疾 病 - 肌 痛 全 身 性 疾 病 與 投 藥 部 位 症 狀 - 黏 膜 發 炎 檢 查 - 肌 酸 酐 腎 臟 清 除 率 降 低 Xeloda 與 docetaxel 併 用 : 目 前 已 在 >250 位 的 患 者 中 收 集 到 Xeloda 與 docetaxel 併 用 時 的 安 全 性 資 料 表 7 所 列 即 為 這 項 針 對 轉 移 性 乳 癌 所 進 行 之 重 要 臨 床 試 驗 中, 和 合 併 使 用 Xeloda 與 docetaxel 有 關 的 藥 物 不 良 反 應 表 7 合 併 使 用 Xeloda 與 docetaxel 治 療 之 患 者 所 通 報 的 相 關 藥 物 不 良 反 應 的 摘 要 說 明, 但 僅 列 出 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 高 的 不 良 反 應 13

14 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 感 染 與 寄 生 蟲 侵 染 - 口 腔 念 珠 菌 症 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 病 嗜 中 性 白 血 球 減 少 性 發 燒 ( 第 級 ) 代 謝 及 營 養 疾 病 食 慾 降 低 - 神 經 系 統 疾 病 味 覺 障 礙 感 覺 異 常 末 梢 神 經 病 變 眼 睛 疾 病 淚 液 分 泌 增 加 - 血 管 疾 病 下 肢 水 腫 呼 吸 道 胸 腔 及 縱 膈 系 統 疾 喉 嚨 痛 - 病 胃 腸 道 疾 病 便 秘 消 化 不 良 - 皮 膚 及 皮 下 組 織 疾 病 禿 髮 指 甲 疾 病 紅 斑 疹 指 甲 變 色 指 甲 分 離 症 肌 肉 骨 骼 及 結 締 組 織 疾 病 肌 痛 關 節 痛 - 全 身 性 疾 病 與 投 藥 部 位 症 狀 發 燒 虛 弱 無 力 四 肢 疼 痛 疼 痛 Xeloda 與 oxaliplatin 併 用 : 目 前 已 在 >900 位 的 患 者 中 收 集 到 Xeloda 與 oxaliplatin 併 用 時 的 安 全 性 資 料 表 8 所 列 即 為 兩 項 針 對 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 第 一 線 與 第 二 線 治 療 所 進 行 之 重 要 臨 床 試 驗 的 綜 合 安 全 性 資 料 分 析 中, 和 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 有 關 的 藥 物 不 良 反 應 表 8 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 做 為 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 第 一 線 與 第 二 線 治 療 用 藥 的 患 者 所 通 報 之 相 關 藥 物 不 良 反 應 的 摘 要 說 明 所 列 出 的 藥 物 不 良 反 應 乃 是 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 高 的 不 良 反 應 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 感 染 與 寄 生 蟲 侵 染 - 泌 尿 道 感 染 上 呼 吸 道 感 染 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 病 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 血 小 板 白 血 球 減 少 症 減 少 症 貧 血 免 疫 系 統 疾 病 - 過 敏 代 謝 及 營 養 疾 病 - 低 血 鉀 低 血 鎂 低 血 鈣 精 神 疾 病 - 焦 慮 神 經 系 統 疾 病 感 覺 異 常 末 梢 神 經 病 變 末 梢 感 覺 神 經 病 變 味 覺 失 調 感 覺 遲 鈍 神 經 毒 性 顫 抖 多 發 性 神 經 病 變 神 經 痛 神 經 病 變 感 覺 異 常 眼 睛 疾 病 - 視 覺 模 糊 眼 睛 乾 澀 視 覺 障 礙 血 管 疾 病 - 潮 紅 高 血 壓 低 血 壓 呼 吸 道 胸 腔 及 縱 膈 系 統 疾 病 咽 頭 感 覺 異 常 打 嗝 咽 喉 疼 痛 發 聲 困 難 14

15 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 胃 腸 道 疾 病 便 秘 口 腔 感 覺 異 常 腹 脹 胃 食 道 逆 流 疾 病 口 腔 疼 痛 吞 嚥 困 難 口 腔 感 覺 遲 鈍 直 腸 出 血 下 腹 痛 皮 膚 及 皮 下 組 織 疾 病 - 多 汗 蕁 麻 疹 肌 肉 骨 骼 及 結 締 組 織 疾 病 - 下 顎 疼 痛 肌 肉 痙 攣 肌 痛 牙 關 緊 閉 肌 肉 虛 弱 無 力 腎 臟 及 泌 尿 系 統 疾 病 - 血 尿 全 身 性 疾 病 與 投 藥 部 位 症 狀 發 燒 溫 度 耐 受 不 良 寒 顫 胸 痛 Xeloda 與 oxaliplatin 及 bevacizumab 併 用 : 目 前 已 在 >350 位 的 患 者 中 收 集 到 Xeloda 與 oxaliplatin 及 bevacizumab 併 用 時 的 安 全 性 資 料 表 9 所 列 即 為 一 項 針 對 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 第 一 線 治 療 所 進 行 的 臨 床 試 驗 中, 和 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 及 bevacizumab 有 關 的 藥 物 不 良 反 應 表 9 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 及 bevacizumab 做 為 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 之 第 一 線 治 療 用 藥 的 患 者 所 通 報 之 相 關 藥 物 不 良 反 應 的 摘 要 說 明 所 列 出 的 藥 物 不 良 反 應 乃 是 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 及 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 及 合 併 使 用 Xeloda 與 oxaliplatin 時 高 的 不 良 反 應 身 體 系 統 極 常 見 ( 1/10) 常 見 ( 1/100 - <1/10) 感 染 與 寄 生 蟲 侵 染 - 鼻 炎 流 行 性 感 冒 血 液 與 淋 巴 系 統 疾 病 - 發 燒 性 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 代 謝 及 營 養 疾 病 - 高 血 糖 神 經 系 統 疾 病 頭 痛 - 心 臟 疾 病 - 心 房 纖 維 顫 動 心 肌 缺 血 血 管 疾 病 高 血 壓 深 部 靜 脈 血 栓 高 血 壓 危 象 呼 吸 道 胸 腔 及 縱 膈 系 統 疾 - 肺 栓 塞 病 胃 腸 道 疾 病 - 胃 炎 皮 膚 及 皮 下 組 織 疾 病 - 盜 汗 肌 肉 骨 骼 及 結 締 組 織 疾 病 四 肢 疼 痛 - 腎 臟 及 泌 尿 系 統 疾 病 - 蛋 白 尿 全 身 性 疾 病 與 投 藥 部 位 症 狀 - 疼 痛 流 行 性 感 冒 樣 症 狀 檢 查 - 血 壓 上 升 受 傷 中 毒 及 手 術 併 發 症 - 挫 傷 Xeloda 與 irinotecan 併 用 : 15

16 合 併 使 用 Xeloda 與 irinotecan 治 療 之 患 者 所 通 報 的 在 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 藥 物 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 高 的 藥 物 不 良 反 應 包 括 : 極 常 見 的 藥 物 不 良 反 應 : 血 栓 / 栓 塞 ; 常 見 的 藥 物 不 良 反 應 : 過 敏 反 應 心 肌 缺 血 / 梗 塞 ; 常 見 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應 : 發 燒 性 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 Xeloda 與 irinotecan 及 bevacizumab 併 用 : 合 併 使 用 Xeloda 與 irinotecan 及 bevacizumab 治 療 之 患 者 所 通 報 的 在 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 高 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應 包 括 : 常 見 的 第 3 級 和 第 4 級 不 良 藥 物 反 應 : 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 血 栓 / 栓 塞 高 血 壓 以 及 心 肌 缺 血 / 梗 塞 Xeloda 與 epirubicin 及 oxaliplatin 併 用 : 合 併 使 用 Xeloda 與 epirubicin 及 oxaliplatin 治 療 之 患 者 所 通 報 的 在 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 高 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應 包 括 : 極 常 見 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應 : 白 血 球 減 少 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 昏 睡 ; 常 見 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應 : 貧 血 血 小 板 減 少 症 發 燒 性 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 末 梢 神 經 病 變 感 染 發 燒 血 栓 性 栓 塞 Xeloda 與 epirubicin 及 cisplatin 併 用 : 合 併 使 用 Xeloda 與 epirubicin 及 cisplatin 治 療 之 患 者 所 通 報 的 在 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 所 見 之 不 良 反 應 以 外 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應, 或 是 所 列 入 之 發 生 頻 率 分 欄 較 採 用 Xeloda 單 一 療 法 時 高 的 第 3 級 和 第 4 級 藥 物 不 良 反 應 包 括 : 極 常 見 的 第 3 級 和 第 4 級 不 良 藥 物 反 應 : 白 血 球 減 少 症 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 貧 血 昏 睡 血 栓 性 栓 塞 ; 常 見 的 第 3 級 和 第 4 級 不 良 藥 物 反 應 : 血 小 板 減 少 症 發 燒 性 嗜 中 性 白 血 球 減 少 症 末 梢 神 經 病 變 感 染 發 燒 上 市 後 的 使 用 經 驗 : 在 上 市 後 的 使 用 期 間 曾 發 現 下 列 額 外 的 嚴 重 不 良 反 應 : - 極 罕 見 : 淚 管 狹 窄 - 極 罕 見 : 在 臨 床 試 驗 及 上 市 後 的 使 用 期 間 都 曾 接 獲 肝 臟 衰 竭 及 膽 汁 鬱 滯 性 肝 炎 的 報 告 4.9 過 量 急 性 過 量 的 徵 狀 包 括 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 黏 膜 炎 胃 腸 刺 激 及 出 血 和 骨 髓 抑 制 過 量 的 醫 學 處 理 應 包 括 慣 例 的 治 療 性 和 支 持 性 醫 療 處 理, 以 改 善 當 時 出 現 的 臨 床 症 狀 和 避 免 可 能 的 併 發 症 5. 藥 理 學 特 性 5.1 藥 效 學 特 性 藥 理 治 療 分 類 : 細 胞 抑 制 劑 ( 抗 代 謝 藥 物 ),ATC 代 碼 :L01BC06 16

17 Capecitabine 為 不 具 細 胞 毒 性 的 fluoropyrimidine carbamate 成 分, 其 功 用 為 做 為 具 細 胞 毒 性 之 5-fluorouracil (5-FU) 的 口 服 前 驅 物 Capecitabine 會 被 數 個 酵 素 催 化 步 驟 所 活 化 ( 見 5.2 藥 物 動 力 學 特 性 ) 在 腫 瘤 組 織 中 發 現 的 胸 腺 嘧 啶 磷 酸 化 酶 (thymidine phosphorylase,thypase) 便 是 和 最 終 轉 化 成 5-FU 之 作 用 有 關 的 酵 素, 但 此 酵 素 亦 可 見 於 正 常 的 組 織, 只 是 濃 度 通 常 較 低 以 人 類 癌 症 異 種 移 植 模 型 所 進 行 的 試 驗 顯 示, capecitabinec 與 docetaxel 併 用 會 產 生 協 同 作 用, 這 可 能 和 docetaxel 會 對 胸 腺 嘧 啶 磷 酸 化 酶 產 生 向 上 調 節 作 用 有 關 證 據 顯 示, 合 成 途 徑 中 的 5-FU 代 謝 作 用 會 阻 斷 去 氧 尿 嘧 啶 核 苷 酸 (deoxyuridylic acid) 轉 化 成 胸 腺 嘧 啶 核 苷 酸 (thymidylic acid) 時 的 甲 基 化 反 應, 從 而 干 擾 去 氧 核 糖 核 酸 (DNA) 的 合 成 5-FU 的 涉 入 也 會 導 致 RNA 與 蛋 白 質 的 合 成 受 到 抑 制 由 於 DNA 與 RNA 都 是 細 胞 分 裂 與 生 長 所 不 可 或 缺 的 要 素, 因 此,5-FU 的 作 用 可 能 是 造 成 胸 腺 嘧 啶 不 足, 從 而 誘 使 細 胞 的 生 長 及 死 亡 失 去 平 衡 DNA 與 RNA 缺 乏 的 影 響 在 增 生 速 度 較 快 及 以 較 快 之 速 度 代 謝 5-FU 的 細 胞 中 最 為 明 顯 結 腸 癌 與 結 腸 直 腸 癌 : 使 用 Xeloda 做 為 結 腸 癌 的 輔 助 治 療 用 藥 一 項 針 對 第 III 期 (Dukes C) 結 腸 癌 患 者 所 進 行 的 多 中 心 隨 機 對 照 性 第 III 期 臨 床 試 驗 的 數 據 顯 示,Xeloda 可 用 以 做 為 結 腸 癌 患 者 的 輔 助 治 療 用 藥 (XACT 試 驗 ; M66001) 在 這 項 試 驗 中, 有 1987 位 患 者 經 隨 機 分 組 後 分 別 接 受 Xeloda ( 以 3 週 為 一 治 療 週 期, 先 連 續 2 週 每 天 投 予 兩 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量, 然 後 停 藥 1 週, 一 共 治 療 24 週 ) 或 5-FU 加 leucovorin (Mayo Clinic 療 程 : 以 28 天 為 一 治 療 週 期, 於 第 1 至 5 天, 每 天 先 靜 脈 注 射 20 毫 克 / 平 方 公 尺 的 leucovorin, 再 靜 脈 注 射 425 毫 克 / 平 方 公 尺 的 5-FU, 一 共 治 療 24 週 ) 的 治 療 針 對 符 合 計 劃 書 族 群 進 行 分 析 的 結 果 顯 示, Xeloda 在 無 惡 化 存 活 方 面 的 表 現 至 少 和 靜 脈 注 射 5-FU/LV 相 當 ( 危 險 比 為 0.89;95% CI 為 ) 在 所 有 接 受 隨 機 分 組 的 受 試 者 中, 針 對 Xeloda 與 5-FU/LV 間 在 無 惡 化 存 活 與 整 體 存 活 之 差 異 進 行 分 析 的 結 果 顯 示, 其 危 險 比 分 別 為 0.87(95% CI 為 ;p=0.053) 與 0.84(95% CI 為 ;p=0.071) 在 無 復 發 存 活 的 分 析 中, 如 果 發 生 與 疾 病 惡 化 無 關 或 與 治 療 無 關 的 死 亡, 則 以 最 後 一 次 進 行 腫 瘤 評 估 時 的 病 患 檢 查 結 果 為 準 ( 在 無 惡 化 存 活 的 分 析 中 則 是 將 這 些 死 亡 病 例 視 為 事 件 ); 結 果 顯 示 Xeloda 與 5-FU/LV 之 間 有 統 計 學 上 的 差 異, 且 對 Xeloda 較 為 有 利 [HR 為 0.86 (95% CI 為 ;p=0.041)] 進 行 分 析 時 的 中 位 追 蹤 時 間 為 3.8 年 單 獨 使 用 Xeloda 做 為 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 治 療 用 藥 兩 項 設 計 完 全 相 同 的 多 中 心 隨 機 對 照 性 第 III 期 臨 床 試 驗 (SO14695;SO14796) 的 數 據 顯 示,Xeloda 可 用 以 做 為 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 患 者 的 第 一 線 治 療 用 藥 在 這 些 試 驗 中, 共 有 603 位 患 者 於 隨 機 分 組 後 接 受 Xeloda ( 以 3 週 為 一 治 療 週 期, 先 連 續 2 週 每 天 投 予 兩 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量, 然 後 停 藥 1 週 ) 的 治 療 另 有 604 位 患 者 於 隨 機 分 組 後 接 受 5-FU 加 leucovorin (Mayo 療 程 : 以 28 天 為 一 治 療 週 期, 於 第 1 至 5 天, 每 天 先 靜 脈 注 射 20 毫 克 / 平 方 公 尺 的 leucovorin, 再 靜 脈 注 射 425 毫 克 / 平 方 公 尺 的 5-FU, 一 共 治 療 24 週 ) 的 治 療 在 所 有 接 受 隨 機 分 組 之 族 群 ( 試 驗 主 持 人 評 估 ) 中 的 整 體 客 觀 反 應 率 為 25.7% (Xeloda) 與 16.7% (Mayo 療 程 );p< 疾 病 到 達 惡 化 期 的 中 位 時 間 為 140 天 (Xeloda) 與 144 天 (Mayo 療 程 ) 中 位 存 活 時 間 為 392 天 (Xeloda) 與 391 天 (Mayo 療 程 ) 目 前 尚 無 針 對 採 用 Xeloda 單 一 療 法 治 療 結 腸 直 腸 癌 與 採 用 合 併 療 法 做 為 第 一 線 療 法 進 行 比 較 的 資 料 可 供 參 考 以 合 併 療 法 做 為 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 第 一 線 療 法 一 項 多 中 心 隨 機 對 照 性 第 III 期 臨 床 試 驗 (NO16966) 的 數 據 顯 示,Xeloda 與 oxaliplatin 併 用 或 與 oxaliplatin 及 bevacizumab 併 用 可 做 為 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 第 一 線 17

18 治 療 用 藥 這 項 試 驗 共 包 含 兩 個 部 份 : 剛 開 始 的 2 組 試 驗 部 份, 在 這 部 份 是 將 634 位 患 者 隨 機 分 成 兩 個 不 同 治 療 組, 包 括 XELOX 組 或 FOLFOX-4 組 ; 以 及 後 續 的 2x2 多 因 子 部 份, 在 這 部 份 是 將 1401 位 患 者 隨 機 分 成 四 個 不 同 的 治 療 組, 包 括 XELOX 加 安 慰 劑 組 FOLFOX-4 加 安 慰 劑 組 XELOX 加 bevacizumab 組 以 及 FOLFOX-4 加 bevacizumab 組 治 療 的 方 式 請 參 見 表 10 表 10 FOLFOX-4 或 FOLFOX-4 + Bevacizumab 試 驗 NO16966 (mcrc) 中 的 治 療 方 式 治 療 藥 物 起 始 劑 量 Oxaliplatin 以 2 小 時 的 時 間 靜 脈 輸 注 85 毫 克 / 平 方 公 尺 Leucovorin 以 2 小 時 的 時 間 靜 脈 輸 注 200 毫 克 / 平 方 公 尺 5-Fluorouracil 先 靜 脈 推 注 400 毫 克 / 平 方 公 尺, 然 後 以 22 小 時 的 時 間 IV 輸 注 600 毫 克 / 平 方 公 尺 療 程 於 每 2 週 的 第 1 天 投 予 Oxaliplatin 於 每 2 週 的 第 1 天 及 第 2 天 投 予 Leucovorin 於 每 2 週 的 第 1 天 及 第 2 天 靜 脈 推 注 / 輸 注 投 予 5- fluorouracil XELOX 或 XELOX+ Bevacizumab 安 慰 劑 或 Bevacizumab 以 分 鐘 的 時 間 靜 脈 輸 注 5 毫 克 / 公 斤 Oxaliplatin 以 2 小 時 的 時 間 靜 脈 輸 注 130 毫 克 / 平 方 公 尺 Capecitabine 每 天 兩 次 口 服 1000 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 於 每 2 週 的 第 1 天 在 投 予 FOLFOX-4 之 前 投 藥 於 每 3 週 的 第 1 天 投 予 Oxaliplatin 連 續 2 週 每 天 口 服 兩 次 Capecitabine ( 然 後 停 藥 1 週 ) 安 慰 劑 或 Bevacizumab 以 分 鐘 的 時 間 靜 脈 輸 注 7.5 毫 克 / 公 斤 於 每 3 週 的 第 1 天 在 投 予 XELOX 之 前 投 藥 5-Fluorouracil: 於 投 予 leucovorin 之 後 立 即 靜 脈 注 射 在 符 合 的 病 患 族 群 及 意 圖 治 療 族 群 中, 在 無 惡 化 存 活 的 整 體 比 較 部 份, 相 較 於 含 FOLFOX-4 的 組 別, 含 XELOX 的 組 別 顯 示 其 不 劣 性 (non-inferiority)( 見 表 11) 結 果 顯 示, 以 整 體 存 活 而 言,XELOX 與 FOLFOX-4 是 相 等 的 ( 見 表 11) XELOX 加 上 bevacizumab 比 上 FOLFOX-4 加 上 bevacizumab 是 一 項 事 先 設 定 之 探 索 性 分 析, 此 治 療 次 族 群 比 較 中, XELOX 加 上 bevacizumab 的 無 惡 化 存 活 與 FOLFOX-4 加 上 bevacizumab 相 似 ( 危 險 比 1.01 [97.5% CI 0.84, 1.22]) 在 主 要 分 析 時, 意 圖 治 療 族 群 的 中 位 追 蹤 時 間 為 1.5 年 ; 後 續 一 年 追 蹤 的 數 據 已 涵 括 在 表 11 中 不 過, 治 療 中 的 PFS 分 析 並 未 能 證 實 一 般 PFS 與 OS 分 析 的 結 果 :XELOX 與 FOLFOX-4 相 比 較 的 HR 為 1.24,97.5% CI:1.07 至 1.44 雖 然 敏 感 性 分 析 的 結 果 顯 示, 療 程 的 差 異 與 進 行 腫 瘤 評 估 的 時 間 會 影 響 治 療 中 的 PFS 分 析, 但 目 前 尚 未 找 到 此 項 結 果 的 完 整 解 釋 18

19 表 11 試 驗 NO16966 中 之 不 劣 性 分 析 的 主 要 療 效 結 果 XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) 主 要 分 析 FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) 族 群 發 生 事 件 之 中 位 時 間 ( 天 ) 參 數 : 無 惡 化 存 活 期 ( 時 間 ) EPP ITT 參 數 : 整 體 存 活 期 ( 時 間 ) EPP ITT 後 續 一 年 追 蹤 族 群 發 生 事 件 之 中 位 時 間 ( 天 ) 參 數 : 無 惡 化 存 活 期 ( 時 間 ) EPP 242 ITT 244 參 數 : 整 體 存 活 期 ( 時 間 ) EPP ITT *EPP= 符 合 的 病 患 族 群 ; **ITT= 意 圖 治 療 族 群 危 險 比 (97.5% CI) 1.05 (0.94; 1.18) 1.04 (0.93; 1.16) 0.97 (0.84; 1.14) 0.96 (0.83; 1.12) 危 險 比 (97.5% CI) 1.02 (0.92; 1.14) 1.01 (0.91; 1.12) 1.00 (0.88; 1.13) 0.99 (0.88; 1.12) 從 一 項 隨 機 對 照 性 第 三 期 試 驗 (CAIRO) 所 得 的 資 料, 支 持 Xeloda( 起 始 劑 量 1000 毫 克 / 平 方 公 尺, 持 續 兩 週, 每 三 週 一 次 ) 併 用 irinotecan 可 用 於 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 第 一 線 治 療 820 位 患 者 在 隨 機 分 組 後 分 別 接 受 接 續 療 法 ( n=410 ) 或 合 併 療 法 (n=410) 的 治 療 接 續 療 法 係 包 括 以 Xeloda ( 連 續 14 天 每 天 投 予 兩 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 做 為 第 一 線 治 療 用 藥, 以 irinotecan ( 於 第 1 天 投 予 350 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 做 為 第 二 線 治 療 用 藥, 以 及 合 併 使 用 capecitabine ( 連 續 14 天 每 天 投 予 兩 次 1000 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 與 oxaliplatin ( 於 第 1 天 投 予 130 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 做 為 第 三 線 治 療 用 藥 合 併 療 法 係 包 括 以 Xeloda ( 連 續 14 天 每 天 投 予 兩 次 1000 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 合 併 irinotecan ( 於 第 1 天 投 予 250 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 做 為 第 一 線 治 療 用 藥 (XELIRI), 並 以 capecitabine ( 連 續 14 天 每 天 投 予 兩 次 1000 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 加 oxaliplatin ( 於 第 1 天 投 予 130 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 做 為 第 二 線 治 療 用 藥 所 有 的 治 療 週 期 都 是 以 間 隔 3 週 的 方 式 投 藥 就 第 一 線 治 療 用 藥 而 言, Xeloda 單 一 療 法 的 意 圖 治 療 族 群 中 位 無 惡 化 存 活 時 間 為 5.8 個 月 (95%CI 為 個 月 ),XELIRI 則 為 7.8 個 月 (95%CI 為 個 月 ;p=0.0002) 從 一 項 多 中 心 隨 機 對 照 性 第 二 期 試 驗 (AIO KRK 0604) 的 期 中 分 析 所 得 的 資 料, 支 持 Xeloda( 起 始 劑 量 800 毫 克 / 平 方 公 尺, 持 續 兩 週, 每 三 週 一 次 ) 併 用 irinotecan 及 bevacizumab 可 用 於 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 第 一 線 治 療 115 位 病 患 被 隨 機 分 配 到 Xeloda 併 用 irinotecan(xeliri) 及 bevacizumab:xeloda(800 毫 克 / 平 方 公 尺, 每 天 兩 次, 持 續 兩 週, 之 後 休 息 7 天 ) irinotecan(200 毫 克 / 平 方 公 尺, 第 一 天 靜 脈 輸 注 30 分 鐘 方 式 給 予, 每 三 週 一 次 ) 及 bevacizumab(7.5 毫 克 / 公 斤, 第 一 天 靜 脈 輸 注 分 鐘 方 式 給 予, 每 三 週 一 次 ); 共 118 位 病 患 被 隨 機 分 配 到 Xeloda 併 用 oxaliplatin 及 bevacizumab:xeloda (1000 毫 克 / 平 方 公 尺, 每 天 兩 次, 持 續 兩 週, 之 後 休 息 7 19

20 天 ) oxaliplatin (130 毫 克 / 平 方 公 尺, 第 一 天 靜 脈 輸 注 2 小 時 方 式 給 予, 每 三 週 一 次 ) 及 bevacizumab(7.5 毫 克 / 公 斤, 第 一 天 靜 脈 輸 注 分 鐘 方 式 給 予, 每 三 週 一 次 ) 在 意 圖 治 療 族 群 中, 六 個 月 的 無 惡 化 存 活 率 為 80% ( XELIRI 加 上 bevacizumab) 及 74%(XELOX 加 上 bevacizumab); 整 體 反 應 率 ( 完 全 反 應 加 上 部 份 反 應 ) 是 45%(XELOX 加 上 bevacizumab) 及 47%(XELIRI 加 上 bevacizumab) 合 併 療 法 結 腸 直 腸 癌 第 二 線 治 療 從 一 項 多 中 心 隨 機 對 照 性 第 三 期 臨 床 試 驗 (NO16967) 所 得 之 資 料, 支 持 Xeloda 併 用 oxaliplatin 可 用 於 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 的 第 二 線 治 療 在 此 項 試 驗 中, 有 627 位 已 接 受 irinotecan 併 用 fluoropyrimidine 療 法 為 第 一 線 治 療 的 轉 移 性 結 腸 直 腸 癌 病 患 被 隨 機 分 配 到 XELOX 或 FOLFOX-4 的 治 療 針 對 XELOX 或 FOLFOX-4 ( 未 加 上 安 慰 劑 或 bevacizumab) 的 給 藥 療 程, 請 見 表 10 結 果 顯 示 XELOX 在 符 合 計 畫 書 族 群 及 意 圖 治 療 族 群 的 無 惡 化 存 活 表 現 不 劣 於 FOLFOX-4( 見 表 12) 結 果 顯 示 在 整 體 存 活 方 面, XELOX 與 FOLFOX-4 相 等 ( 見 表 12) 在 主 要 分 析 時, 意 圖 治 療 族 群 的 中 位 追 蹤 時 間 為 2.1 年 ; 表 12 亦 包 含 後 續 6 個 月 追 蹤 的 資 料 分 析 結 果 表 12 試 驗 NO16967 中 之 不 劣 性 分 析 的 主 要 療 效 結 果 主 要 分 析 XELOX (PPP*: N=251; ITT**: N=313) FOLFOX-4 (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) 族 群 發 生 事 件 之 中 位 時 間 ( 天 ) 參 數 : 無 惡 化 存 活 期 ( 時 間 ) PPP 154 ITT 144 參 數 : 整 體 存 活 期 ( 時 間 ) PPP ITT 後 續 六 個 月 追 蹤 族 群 發 生 事 件 之 中 位 時 間 ( 天 ) 參 數 : 無 惡 化 存 活 期 ( 時 間 ) PPP 154 ITT 143 參 數 : 整 體 存 活 期 ( 時 間 ) PPP ITT *PPP= 符 合 計 畫 書 族 群 ; **ITT= 意 圖 治 療 族 群 危 險 比 (95% CI) 1.03 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.07 (0.88; 1.31) 1.03 (0.87; 1.23) 危 險 比 (95% CI) 1.04 (0.87; 1.24) 0.97 (0.83; 1.14) 1.05 (0.88; 1.27) 1.02 (0.86; 1.21) 晚 期 胃 癌 : 一 項 針 對 晚 期 或 轉 移 性 胃 癌 患 者 所 進 行 之 多 中 心 隨 機 對 照 性 第 III 期 臨 床 試 驗 (ML17032) 的 數 據 證 實 可 使 用 Xeloda 做 為 晚 期 胃 癌 的 第 一 線 治 療 用 藥 在 這 項 試 驗 中, 有 160 位 患 者 在 隨 機 分 組 後 使 用 Xeloda ( 連 續 2 週 每 天 2 次 每 次 投 予 1000 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量, 然 後 停 藥 7 天 ) 加 cisplatin ( 每 3 週 一 次 以 2 小 時 的 時 間 輸 注 80 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 治 療 共 有 156 位 患 者 在 隨 機 分 組 後 使 用 5-FU ( 於 每 3 週 的 第 1 20

21 至 5 天 連 續 每 天 輸 注 800 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 加 cisplatin ( 於 每 3 週 的 第 1 天 以 2 小 時 的 時 間 輸 注 80 毫 克 / 平 方 公 尺 的 劑 量 ) 治 療 依 計 劃 書 群 體 分 析 中 的 無 惡 化 存 活 時 間 來 看,Xeloda 與 cisplatin 併 用 的 效 果 不 劣 於 5-FU 與 cisplatin 併 用 (hazard ratio 0.81; 95% CI ) 中 位 無 惡 化 存 活 時 間 為 5.6 個 月 (Xeloda + cisplatin) 與 5.0 個 月 (5-FU + cisplatin) 存 活 時 間 ( 整 體 存 活 時 間 ) 的 危 險 比 和 無 惡 化 存 活 時 間 ( 危 險 比 為 0.85;95% CI 為 ) 的 危 險 比 大 致 相 當 中 位 存 活 時 間 分 別 為 10.5 個 月 (Xeloda + cisplatin) 與 9.3 個 月 (5-FU + cisplatin) 從 一 項 針 對 晚 期 胃 癌 病 患, 比 較 capecitabine 與 5-FU, 及 oxaliplatin 與 cisplatin 的 隨 機 多 中 心 第 三 期 試 驗 (REAL2) 的 資 料 支 持 了 Xeloda 在 晚 期 胃 癌 第 一 線 治 療 的 使 用 在 這 項 試 驗 中,1002 位 病 人 以 2x2 因 子 試 驗 設 計 方 式 隨 機 分 配 到 下 列 四 組 : ECF: epirubicin( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 推 注 方 式 給 予 一 劑 50 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) cisplatin( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 輸 注 兩 個 小 時 的 方 式 給 予 一 劑 60 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) 及 5-FU( 以 中 央 導 管 連 續 輸 注 的 方 式, 每 天 給 予 200 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) ECX: epirubicin( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 推 注 的 方 式 給 予 一 劑 50 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) cisplatin( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 輸 注 兩 個 小 時 的 方 式 給 予 60 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) 及 Xeloda( 持 續 每 天 兩 次, 每 次 投 予 625 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) EOF: epirubicin( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 推 注 的 方 式 給 予 一 劑 50 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) oxaliplatin ( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 輸 注 兩 個 小 時 的 方 式 給 予 130 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) 及 5-FU( 以 中 央 導 管 連 續 輸 注 的 方 式, 每 天 給 予 200 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) EOX: epirubicin( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 推 注 的 方 式 給 予 一 劑 50 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) oxaliplatin( 在 每 三 週 的 第 一 天, 以 靜 脈 輸 注 兩 個 小 時 的 方 式 給 予 130 毫 克 / 平 方 公 尺 之 劑 量 ) 及 Xeloda( 持 續 每 天 兩 次, 每 次 投 予 625 毫 克 / 平 方 公 尺 ) 針 對 符 合 計 畫 書 族 群 的 主 要 療 效 分 析 顯 示,capcitabine 相 較 於 以 5-FU 為 基 礎 的 療 程 ( 危 險 比 為 0.86,95% 信 賴 區 間 為 0.75 到 0.99), 以 及 oxaliplatin 相 較 於 以 cisplatin 為 基 礎 的 療 程 ( 危 險 比 為 0.92,95% 信 賴 區 間 為 0.80 到 1.05), 其 整 體 存 活 顯 示 其 不 劣 性 以 capecitabine 為 基 礎 的 療 程 的 中 位 整 體 存 活 時 間 是 10.9 個 月, 而 以 5-FU 為 基 礎 的 療 程 者 則 為 9.6 個 月 ; 以 cisplatin 為 基 礎 的 療 程 的 中 位 整 體 存 活 時 間 是 10.1 個 月, 而 以 oxaliplatin 為 基 礎 的 療 程 者 則 為 10.4 個 月 Xeloda 已 與 oxaliplatin 併 用 用 於 治 療 晚 期 胃 癌 Xeloda 單 一 治 療 的 試 驗 指 出 Xeloda 對 晚 期 胃 癌 具 有 活 性 結 腸 癌 結 腸 直 腸 癌 及 晚 期 胃 癌 : 整 合 分 析 針 對 6 項 臨 床 試 驗 ( 試 驗 SO14695 SO14796 M66001 NO16966 NO16967 M17032) 所 進 行 的 整 合 分 析 顯 示,Xeloda 可 取 代 晚 期 胃 腸 道 癌 症 之 單 一 療 法 及 合 併 療 法 中 的 5-FU 這 項 整 合 分 析 共 涵 蓋 3097 位 接 受 內 含 Xeloda 之 療 法 治 療 的 患 者, 以 及 3074 位 接 受 內 含 5-FU 之 療 法 治 療 的 患 者 在 接 受 內 含 Xeloda 之 療 法 治 療 之 患 者 中 的 中 位 整 體 存 活 時 間 為 703 天 (95% CI:671,743), 在 接 受 內 含 5-FU 之 療 法 治 療 的 患 者 中 則 為 683 天 (95% CI:648,715) 整 體 存 活 時 間 的 危 險 比 為 0.96 (95% CI: 0.90,1.02), 這 表 示 含 Xeloda 的 療 法 與 含 5-FU 的 療 法 相 等 乳 癌 : 對 局 部 晚 期 乳 癌 或 轉 移 性 乳 癌 患 者 使 用 Xeloda 與 docetaxel 進 行 合 併 治 療 21

22 一 項 多 中 心 隨 機 對 照 性 第 III 期 臨 床 試 驗 的 數 據 顯 示,Xeloda 可 與 docetaxel 併 用 於 治 療 使 用 細 胞 毒 性 化 學 療 法 ( 包 括 一 種 anthracycline 類 藥 物 ) 治 療 失 敗 後 的 局 部 晚 期 乳 癌 或 轉 移 性 乳 癌 患 者 在 這 項 試 驗 中, 有 255 位 患 者 於 隨 機 分 組 後 接 受 Xeloda 的 治 療 ( 連 續 2 週 每 天 投 予 2 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺, 然 後 停 藥 1 週, 並 每 3 週 一 次 以 1 小 時 的 時 間 靜 脈 輸 注 docetaxel 75 毫 克 / 平 方 公 尺 ); 並 有 256 位 患 者 於 隨 機 分 組 後 單 獨 使 用 docetaxel 治 療 ( 每 3 週 一 次, 以 1 小 時 的 時 間 靜 脈 輸 注 100 毫 克 / 平 方 公 尺 ) Xeloda + docetaxel 合 併 治 療 組 中 的 存 活 時 間 較 佳 (p=0.0126) 中 位 存 活 時 間 分 別 為 442 天 (Xeloda+docetaxel) 與 352 天 ( 單 獨 使 用 docetaxel) 在 所 有 接 受 隨 機 分 組 的 受 試 者 中, 整 體 客 觀 反 應 率 ( 試 驗 主 持 人 評 估 ) 分 別 為 41.6% (Xeloda + docetaxel) 與 29.7% ( 單 獨 使 用 docetaxel);p= 在 到 達 疾 病 惡 化 的 時 間 方 面,Xeloda + docetaxel 合 併 治 療 組 較 佳 (p<0.0001) 到 達 惡 化 現 象 的 中 位 時 間 分 別 為 186 天 (Xeloda + docetaxel) 與 128 天 ( 單 獨 使 用 docetaxel) 對 使 用 含 taxanes anthracycline 之 化 學 療 法 治 療 失 敗 後 及 不 適 合 使 用 anthracycline 治 療 的 患 者 以 Xeloda 進 行 單 一 治 療 兩 項 多 中 心 第 II 期 臨 床 試 驗 的 數 據 顯 示, 對 使 用 含 taxanes 與 anthracycline 類 藥 物 之 化 學 療 法 治 療 失 敗 後 及 不 適 合 再 使 用 anthracycline 治 療 的 患 者, 可 採 用 Xeloda 單 一 療 法 治 療 在 這 些 試 驗 中, 共 有 236 位 患 者 接 受 Xeloda 的 治 療 ( 連 續 2 週 每 天 投 予 2 次 1250 毫 克 / 平 方 公 尺, 然 後 停 藥 1 週 ) 整 體 客 觀 療 效 反 應 率 ( 試 驗 主 持 人 評 估 ) 分 別 為 20%( 第 一 項 試 驗 ) 及 25%( 第 二 項 試 驗 ) 到 達 疾 病 惡 化 時 間 的 中 位 數 分 別 為 93 天 和 98 天, 中 位 存 活 時 間 分 別 為 384 天 和 373 天 一 般 藥 效 學 特 性 : 一 項 針 對 接 受 Xeloda 單 一 療 法 治 療 ( 結 腸 直 腸 癌 ) 且 進 入 試 驗 時 即 併 有 腎 功 能 損 害 之 患 者 所 進 行 的 安 全 性 資 料 分 析 顯 示, 和 腎 功 能 正 常 的 患 者 相 比 較, 治 療 相 關 第 3 和 第 4 級 不 良 反 應 的 發 生 率 有 升 高 的 現 象 ( 在 268 位 腎 功 能 未 受 損 的 患 者 中 為 36%, 在 257 位 腎 功 能 輕 度 受 損 的 患 者 中 為 41%, 在 59 位 腎 功 能 中 度 受 損 的 患 者 中 為 54%) ( 見 5.2 藥 物 動 力 學 特 性 ) 在 腎 功 能 中 度 受 損 的 患 者 中, 劑 量 降 低 的 病 患 比 例 (44%) 有 升 高 的 現 象, 在 腎 功 能 未 受 損 或 輕 度 受 損 的 患 者 中 分 別 為 33% 及 32%; 提 早 停 止 治 療 的 病 患 比 例 ( 最 初 兩 個 治 療 週 期 中 的 停 藥 率 為 21%) 也 有 升 高 的 現 象, 在 腎 功 能 未 受 損 或 輕 度 受 損 的 患 者 中 分 別 為 5% 及 8% 一 項 針 對 接 受 Xeloda 單 一 療 法 治 療 且 年 齡 60 歲 之 患 者 所 進 行 的 安 全 性 資 料 分 析, 以 及 一 項 針 對 接 受 Xeloda 加 docetaxel 合 併 療 法 治 療 之 患 者 所 進 行 的 分 析 顯 示, 和 <60 歲 的 患 者 相 比 較, 與 治 療 相 關 的 第 3 和 第 4 級 不 良 反 應 及 治 療 相 關 嚴 重 不 良 反 應 的 發 生 率 有 升 高 的 現 象 在 接 受 Xeloda 加 docetaxel 治 療 且 年 齡 60 歲 的 患 者 中, 因 發 生 不 良 反 應 而 提 早 停 止 治 療 的 病 患 比 例 也 要 比 <60 歲 的 患 者 高 5.2 藥 物 動 力 學 特 性 試 驗 主 持 人 曾 在 毫 克 / 平 方 公 尺 / 天 的 劑 量 範 圍 內 評 估 過 capecitabine 的 藥 物 動 力 學 表 現 在 第 1 天 及 第 14 天 所 測 得 的 capecitabine 5'-deoxy-5-fluorocytidine (5'- DFCR) 與 5'-deoxy-5-fluorouridine (5'-DFUR) 的 藥 物 動 力 學 參 數 大 致 相 同 在 第 14 天 時,5-FU 的 AUC 高 出 了 30%-35% 將 capecitabine 的 劑 量 降 低 之 後, 由 於 活 性 代 謝 物 的 非 線 性 藥 物 動 力 學 特 性,5-FU 的 全 身 曝 藥 量 會 以 高 於 劑 量 比 例 的 幅 度 降 低 吸 收 口 服 投 予 後,capecitabine 可 快 速 且 廣 泛 地 被 吸 收, 之 後 大 量 轉 變 為 代 謝 物 5'-DFCR 和 5'-DFUR 和 食 物 一 起 服 用 時, 會 減 緩 capecitabine 的 吸 收 速 率, 但 5'-DFUR 的 曲 線 下 22

23 面 積 (AUC) 值 及 其 後 之 代 謝 物 5-FU 的 曲 線 下 面 積 (AUC) 值 只 受 到 些 微 影 響 在 飯 後 給 予 劑 量 1250 毫 克 / 平 方 公 尺, 在 第 14 天 capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU 和 FBAL 的 最 高 血 漿 濃 度 (C max, 微 克 / 毫 升 ) 分 別 為 和 5.46 到 最 高 血 漿 濃 度 的 時 間 (t max, 小 時 ) 分 別 為 和 3.34 AUC 0 值,( 微 克 小 時 / 毫 升 ) 為 和 36.3 蛋 白 質 結 合 體 外 人 類 血 漿 試 驗 顯 示 capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 和 5-FU 的 蛋 白 結 合 率 分 別 為 54% 10% 62% 和 10%, 主 要 是 與 白 蛋 白 結 合 代 謝 Capecitabine 首 先 由 肝 臟 的 carboxylesterase 代 謝 為 5'-DFCR, 再 經 由 主 要 位 於 肝 臟 和 腫 瘤 組 織 的 cytidine deaminase 代 謝 為 5'-DFUR 胸 腺 嘧 啶 磷 酸 化 酶 (ThyPase) 會 對 5'-DFUR 產 生 進 一 步 的 催 化 活 化 作 用 涉 及 催 化 活 化 作 用 的 酵 素 主 要 見 於 腫 瘤 組 織, 但 在 正 常 組 織 中 亦 可 發 現, 只 是 濃 度 通 常 較 低 Capecitabine 經 過 連 串 的 酵 素 生 物 轉 化 作 用 轉 化 成 5-FU 之 後, 會 使 5-FU 在 腫 瘤 組 織 中 形 成 較 高 的 濃 度 就 結 腸 直 腸 腫 瘤 而 言, 形 成 5-FU 的 作 用 似 乎 大 部 份 都 局 限 於 腫 瘤 基 質 細 胞 之 中 對 結 腸 直 腸 癌 患 者 口 服 投 予 capecitabine 之 後, 結 腸 直 腸 腫 瘤 組 織 與 相 鄰 組 織 中 之 5-FU 濃 度 的 比 值 為 3.2 ( 範 圍 為 0.9 至 8.0) 腫 瘤 組 織 與 血 漿 中 之 5-FU 濃 度 的 比 值 為 21.4 ( 範 圍 為 3.9 至 59.9, n=8), 而 健 康 組 織 與 血 漿 中 之 5-FU 濃 度 的 比 值 則 為 8.9 ( 範 圍 為 3.0 至 25.8,n=8) 針 對 胸 腺 嘧 啶 磷 酸 化 酶 之 活 性 進 行 檢 測 的 結 果 發 現, 其 在 主 要 結 腸 直 腸 腫 瘤 組 織 中 的 活 性 要 比 相 鄰 的 正 常 組 織 高 出 4 倍 免 疫 組 織 化 學 試 驗 的 結 果 顯 示, 胸 腺 嘧 啶 磷 酸 化 酶 似 乎 大 部 份 都 局 限 於 腫 瘤 基 質 細 胞 之 中 5-FU 會 進 一 步 被 二 氫 嘧 啶 脫 氫 酶 (dihydropyrimidine dehydrogenase,dpd) 分 解 成 毒 性 較 低 的 dihydro-5-fluoruracil (FUH 2 ) 二 氫 嘧 啶 酶 會 使 嘧 啶 環 裂 開, 形 成 5-fluoroureidopropionic acid (FUPA) 最 後,β-ureido-propionase 會 將 FUPA 裂 解 成 α-fluoroβ-alanine (FBAL), 然 後 經 由 尿 液 清 除 清 除 二 氫 嘧 啶 脫 氫 酶 (DPD) 的 活 性 乃 是 其 中 的 速 率 限 制 步 驟 DPD 不 足 可 能 會 導 致 capecitabine 的 毒 性 升 高 ( 見 4.3 禁 忌 與 4.4 特 殊 警 語 及 注 意 事 項 ) 排 除 :capecitabine 5'-DFCR 5'-DFUR 5-FU 和 FBAL 的 排 除 半 衰 期 (t 1/2 ) 分 別 為 和 3.23 小 時 Capecitabine 及 其 代 謝 物 主 要 都 是 經 由 尿 液 排 泄 ; 有 95.5% 的 capecitabine 投 予 劑 量 可 在 尿 液 中 檢 出 經 由 糞 便 排 泄 的 比 例 極 低 (2.6%) 經 由 尿 液 排 泄 的 主 要 代 謝 物 為 FBAL, 相 當 於 投 予 劑 量 的 57% 約 有 3% 的 投 予 劑 量 會 以 原 形 藥 物 的 形 式 經 由 尿 液 排 泄 合 併 治 療 第 一 期 試 驗 評 估 Xeloda 對 docetaxel 或 paclitaxel 藥 動 學 的 影 響 及 反 之, 顯 示 Xeloda 對 docetaxel 或 paclitaxel 藥 動 學 (C max 和 AUC) 沒 有 影 響, 且 docetaxel 或 paclitaxel 對 5'- DFUR 的 藥 動 學 也 沒 有 影 響 特 殊 族 群 的 藥 物 動 力 學 : 在 505 位 結 腸 直 腸 癌 病 人 給 予 Xeloda 1250 毫 克 / 平 方 公 尺, 每 天 二 次 治 療 後, 分 析 其 族 群 的 藥 動 學, 發 現 性 別 有 或 沒 有 存 在 肝 轉 移 Karnofsky Performance status 總 膽 紅 素 血 清 蛋 白 ASAT 和 ALAT 對 5'-DFUR 5-FU 和 FBAL 的 藥 動 學 並 沒 有 統 計 學 上 有 意 義 的 影 響 因 肝 臟 轉 移 致 使 肝 功 能 受 損 的 患 者 : 一 項 針 對 因 肝 臟 轉 移 致 使 肝 功 能 輕 至 中 度 受 損 之 癌 症 患 者 所 進 行 的 藥 物 動 力 學 試 驗 顯 示, 和 肝 功 能 未 受 損 的 患 者 相 比 較,capecitabine 的 生 體 可 用 率 及 5-FU 的 曝 藥 量 可 能 會 升 高 目 前 尚 無 肝 功 能 嚴 重 受 損 之 患 者 的 藥 物 動 力 學 資 料 23

24 腎 功 能 受 損 病 患 : 在 輕 度 至 嚴 重 腎 功 能 受 損 癌 症 病 患 的 藥 動 學 試 驗 中, 沒 有 證 據 顯 示 肌 酸 酐 清 除 率 對 於 原 型 藥 和 5-FU 的 藥 動 學 有 影 響 肌 酸 酐 清 除 率 被 發 現 會 影 響 5'-DFUR ( 當 肌 酸 酐 清 除 率 降 低 50% 時,AUC 增 加 35%) 和 FBAL( 當 肌 酸 酐 清 除 率 降 低 50% 時,AUC 增 加 114%) 的 全 身 暴 露 量 FBAL 是 不 具 抗 分 裂 增 殖 活 性 的 代 謝 物 老 年 病 患 : 根 據 族 群 的 藥 動 學 分 析, 包 括 廣 泛 的 病 患 年 齡 層 (27 到 86 歲 ) 和 包 括 234 (46%) 位 病 患 超 過 或 等 於 65 歲, 發 現 年 齡 對 5'-DFUR 及 5-FU 的 藥 動 學 沒 有 影 響 FBAL 的 AUC 值 隨 著 年 齡 而 增 加 ( 年 齡 增 加 20% 導 致 FBAL 的 AUC 值 增 加 15%), 但 此 增 加 似 乎 是 由 於 腎 功 能 改 變 所 引 起 種 族 因 素 : 連 續 14 天 每 天 口 服 投 予 兩 次 825 毫 克 / 平 方 公 尺 的 capecitabine 之 後, 日 裔 患 者 (n=18) 中 的 capecitabine 的 C max 與 AUC 分 別 要 比 白 種 人 患 者 (n=22) 低 約 36% 與 24% 日 裔 患 者 中 的 FBAL 的 C max 與 AUC 也 分 別 要 比 白 人 患 者 低 約 25% 與 34% 目 前 並 不 確 知 這 些 差 異 的 臨 床 關 聯 性 在 其 它 代 謝 物 (5'-DFCR 5'-DFUR 與 5-FU) 的 曝 藥 量 方 面, 並 未 發 現 任 何 明 顯 差 異 5.3 臨 床 前 的 安 全 性 資 料 在 重 覆 投 藥 毒 性 試 驗 中, 對 食 蟹 猴 與 小 鼠 每 日 口 服 投 予 capecitabine 會 對 胃 腸 淋 巴 及 造 血 系 統 產 生 毒 性 作 用, 這 是 fluoropyrimidines 的 典 型 作 用 這 些 毒 性 反 應 都 可 逆 的 使 用 capecitabine 時 亦 曾 觀 察 到 皮 膚 毒 性 反 應, 其 特 徵 為 退 化 性 / 逆 行 性 的 變 化 Capecitabine 並 不 具 肝 毒 性 與 中 樞 神 經 系 統 毒 性 在 靜 脈 投 藥 (100 毫 克 / 公 斤 ) 後 的 食 蟹 猴 中 曾 發 現 心 血 管 毒 性 反 應 ( 如 PR 間 隔 與 QT 間 隔 延 長 ), 但 在 重 覆 口 服 投 藥 (1379 毫 克 / 平 方 公 尺 / 天 ) 後 則 未 發 現 此 類 毒 性 反 應 在 一 項 為 期 兩 年 的 小 鼠 致 癌 性 試 驗 中, 並 未 發 現 任 何 顯 示 capecitabine 具 有 致 癌 性 的 證 據 在 標 準 生 育 力 試 驗 期 間, 投 予 capecitabine 的 雌 鼠 有 生 育 力 減 弱 的 現 象 ; 不 過, 此 影 響 在 停 藥 期 之 後 便 會 逆 轉 此 外, 在 一 項 為 期 13 週 的 試 驗 期 間, 公 鼠 的 生 殖 器 官 有 萎 縮 及 退 化 的 現 象, 不 過, 這 些 影 響 在 停 藥 期 之 後 便 會 逆 轉 在 針 對 小 鼠 所 進 行 的 胚 胎 毒 性 與 致 畸 胎 性 試 驗 中, 胚 胎 再 吸 收 與 致 畸 胎 性 的 發 生 率 有 隨 劑 量 升 高 的 現 象 在 猴 子 的 試 驗 中, 曾 於 高 劑 量 下 觀 察 到 流 產 及 死 產 的 現 象, 但 並 未 發 現 任 何 顯 示 具 有 致 畸 胎 性 的 證 據 以 細 菌 (Ames 試 驗 ) 或 哺 乳 類 動 物 之 細 胞 ( 中 國 倉 鼠 V79/HPRT 基 因 突 變 分 析 ) 所 進 行 的 體 外 試 驗 顯 示,capecitabine 並 不 具 致 畸 性 不 過, 和 其 它 的 核 苷 類 似 物 ( 即 5- FU) 一 樣,capecitabine 在 人 類 的 淋 巴 球 中 會 呈 現 染 色 體 傷 害 性 ( 體 外 試 驗 ), 在 小 鼠 骨 髓 微 核 試 驗 中 也 有 呈 陽 性 反 應 的 傾 向 ( 活 體 試 驗 ) 6 製 劑 特 性 6.1 儲 存 注 意 事 項 請 勿 儲 存 於 超 過 30 C 的 環 境 下 6.2 包 裝 150 毫 克 粒 瓶 裝 500 毫 克 粒 瓶 裝 及 鋁 箔 盒 裝 24

25 請 置 於 小 孩 無 法 取 得 的 地 方 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 截 瘤 達 錠 150 毫 克 截 瘤 達 錠 500 毫 克 衛 署 藥 輸 字 第 號 衛 署 藥 輸 字 第 號 2008 年 3 月 XEL-3A01 國 外 許 可 證 持 有 者 :F. Hoffmann-La Roche Ltd, CH-4070, Basel Switzerland 製 造 廠 : Hoffmann-La Roche Inc., 340 Kingsland Street, Nutley, NJ 07110, USA. 藥 商 : 羅 氏 大 藥 廠 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 北 市 民 生 東 路 3 段 134 號 9 樓 電 話 : 截 瘤 達 與 Xeloda 商 標 係 由 瑞 士 商 赫 夫 門 羅 氏 藥 廠 股 份 有 限 公 司 提 供 25