20 沈 宜 靜 林 建 良 許 惠 恒 成 的 原 因 都 很 繁 複, 且 兩 者 都 屬 慢 性 疾 病, 這 兩 種 疾 病 在 流 行 病 學 上 觀 察 到 的 關 聯 在 因 果 與 機 轉 上, 尚 有 許 多 未 明 之 處 本 文 將 就 2009 年 12 月 美 國 糖 尿

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1 內 科 學 誌 2011:22:19-30 沈 宜 靜 1 林 建 良 1 許 惠 恒 2 1 行 政 院 衛 生 署 台 中 醫 院 內 分 泌 暨 新 陳 代 謝 科 2 台 中 榮 民 總 醫 院 內 分 泌 暨 新 陳 代 謝 科 摘 要 糖 尿 病 與 癌 症 是 全 球 性 的 重 大 健 康 議 題 2009 年 台 灣 十 大 死 因 中, 癌 症 已 蟬 連 十 大 死 因 之 首 28 年, 而 糖 尿 病 也 高 居 第 五 名, 且 兩 者 的 死 亡 率 仍 持 續 上 升 流 行 病 學 資 料 顯 示 糖 尿 病 可 能 是 影 響 癌 症 發 生 與 預 後 之 風 險 因 子 推 測 原 因 包 括 高 胰 島 素 血 症 高 血 糖 炎 症 反 應 及 共 同 危 險 因 素, 如 : 老 化 飲 食 運 動 與 肥 胖 等 在 糖 尿 病 用 藥 方 面, 有 些 證 據 顯 示 使 用 雙 胍 類 藥 物 罹 癌 風 險 較 低, 但 特 定 藥 物 對 癌 症 風 險 的 影 響 證 據 有 限 統 合 性 資 料 分 析 (meta-analysis) 指 出 糖 尿 病 可 能 增 加 肝 胰 子 宮 內 膜 結 腸 直 腸 癌 乳 癌 膀 胱 癌 風 險, 但 罹 患 攝 護 腺 癌 的 風 險 似 乎 較 低 根 據 台 灣 相 關 研 究, 與 糖 尿 病 呈 正 相 關 的 有 大 腸 直 腸 癌 肝 癌 膽 道 癌 乳 癌 膀 胱 癌 非 何 杰 金 淋 巴 癌 以 及 口 腔 麟 狀 細 胞 癌, 且 乳 癌 膀 胱 癌 的 死 亡 率 在 年 輕 糖 尿 病 患 相 對 風 險 更 高 糖 尿 病 相 關 癌 症 與 一 般 族 群 略 有 不 同, 未 來 應 根 據 國 內 相 關 研 究 結 果, 建 議 糖 尿 病 患 依 其 年 齡 與 性 別 接 受 適 當 的 癌 症 篩 檢, 以 早 期 發 現 早 期 治 療 關 鍵 詞 : 糖 尿 病 (Diabetes mellitus) 癌 症 (Cancer) 前 言 近 年 來, 無 論 是 台 灣 的 流 行 病 學 統 計, 或 是 全 球 性 資 料, 糖 尿 病 與 癌 症 的 發 生 率 與 盛 行 率 都 呈 現 上 升 的 趨 勢 根 據 衛 生 署 公 佈 2009 年 國 人 十 大 死 因 以 惡 性 腫 瘤 占 28.1% 最 多, 其 次 分 別 為 心 臟 疾 病 占 10.6% 腦 血 管 疾 病 占 7.3%, 這 些 疾 病 同 時 也 是 糖 尿 病 的 大 血 管 併 發 症 癌 症 居 十 大 死 因 之 首, 糖 尿 病 則 名 列 第 五, 分 別 較 上 年 增 加 3.8% 與 0.7% (2009 年 主 要 死 因 統 計, 惡 性 腫 瘤 和 糖 尿 病 較 2008 年 增 加 ; 其 餘 各 主 要 死 因 包 括 心 臟 疾 病 腦 血 管 疾 病 肺 炎 慢 性 下 呼 吸 道 疾 病 自 殺 與 腎 炎 腎 病 症 候 群 及 腎 病 變 死 亡 人 數 及 死 亡 率 均 較 上 年 減 少 ) 文 獻 上 許 多 研 究 都 發 現 糖 尿 病 患 有 較 高 的 罹 癌 風 險 特 別 是 第 二 型 糖 尿 病, 與 許 多 癌 症 有 相 似 的 危 險 因 子 自 1959 年,Joslin 等 學 者 在 新 英 格 蘭 雜 誌 發 表 的 文 章 中 提 及 糖 尿 病 與 癌 症 的 關 聯 性 開 始, 此 兩 疾 病 相 關 性 逐 漸 受 到 注 意, 但 兩 疾 病 正 相 關 的 證 據 尚 無 定 論 年 代, 有 些 學 者 也 開 始 將 相 關 的 研 究 做 統 合 性 分 析 (meta-analysis) 2-3 基 於 兩 者 的 高 盛 行 率 與 發 生 率, 即 便 觀 察 到 的 只 是 些 微 的 關 聯, 也 有 可 能 造 成 重 大 的 影 響 不 過, 因 為 糖 尿 病 與 癌 症 形 聯 絡 人 : 沈 宜 靜 通 訊 處 :403 台 中 市 三 民 路 一 段 199 號 行 政 院 衛 生 署 台 中 醫 院 內 科 部 內 分 泌 暨 新 陳 代 謝 科

2 20 沈 宜 靜 林 建 良 許 惠 恒 成 的 原 因 都 很 繁 複, 且 兩 者 都 屬 慢 性 疾 病, 這 兩 種 疾 病 在 流 行 病 學 上 觀 察 到 的 關 聯 在 因 果 與 機 轉 上, 尚 有 許 多 未 明 之 處 本 文 將 就 2009 年 12 月 美 國 糖 尿 病 學 會 與 美 國 癌 症 協 會 (ACS) 召 開 會 議 發 表 的 共 識 ( 表 一 ) 2, 回 顧 國 內 外 相 關 文 獻, 討 論 糖 尿 病 與 各 種 癌 症 間 發 生 率 與 預 後 的 流 行 病 學 狀 況 與 可 能 原 因 以 及 台 灣 的 狀 況 等 議 題 一 糖 尿 病 與 癌 症 發 生 率 及 預 後 的 關 聯 糖 尿 病 與 癌 症 流 行 病 統 計 : 根 據 國 際 糖 尿 病 聯 盟 (International Diabetes Federation-IDF) 的 資 料 顯 示 :2010 年 全 球 成 年 (20-79 歲 ) 糖 尿 病 人 口 約 285,000,000 (6.6%) 4 ; 癌 症 的 盛 行 率 較 難 蒐 集, 因 為 許 多 地 區 沒 有 癌 症 登 記 資 料, 而 根 據 WHO 資 料 統 計 :2008 年 癌 症 病 患 死 亡 率 排 名 前 三 名 依 序 為 肺 癌 胃 癌 與 肝 癌 5 同 樣 根 據 IDF 資 料 顯 示 :2010 年 台 灣 成 年 糖 尿 病 人 口 約 815,900 (5.7%) 4 ; 但 是 依 據 台 大 莊 立 民 教 授 等 以 健 保 資 料 庫 ( ) 進 行 之 研 究, 台 灣 糖 尿 病 患 者 約 有 150 萬 人 6 衛 生 署 公 佈 2009 年 台 灣 癌 症 死 亡 人 數 為 39,917 人, 標 準 化 死 亡 率 為 每 十 萬 人 口 人, 前 三 大 主 要 癌 症 順 位 為 肺 癌 肝 癌 與 結 腸 直 腸 癌 這 兩 種 疾 病 的 嚴 重 性 在 各 項 資 料 中 已 無 庸 置 疑 : 癌 症 在 全 球 死 因 第 二 名 7, 美 國 也 是 第 二 名 8, 台 灣 死 因 第 一 名 ; 而 糖 尿 病 在 全 球 死 因 排 行 第 十 二 名 7, 美 國 排 行 第 七 名 9, 台 灣 死 因 第 五 名 糖 尿 病 與 癌 症 各 有 其 不 同 的 分 類 以 糖 尿 病 而 言, 就 疾 病 特 性 主 要 分 成 第 一 型 與 第 二 型, 其 他 分 型 較 少 但 癌 症 的 分 型 就 複 雜 多 了, 不 但 根 據 其 原 發 的 器 官 不 同, 甚 至 根 據 細 胞 型 態 還 細 分 許 多 亞 型 因 此 要 就 生 理 病 理 機 轉 去 分 析 糖 尿 病 與 癌 症 的 關 聯 有 其 困 難 度 第 二 型 糖 尿 病 : 針 對 過 去 相 關 研 究, 糖 尿 病 ( 特 別 是 第 二 型 ) 與 某 些 癌 症 ( 肝 癌 胰 臟 癌 子 宮 內 膜 癌 大 腸 直 腸 癌 膀 胱 癌 乳 癌 ) 有 正 向 關 聯, 尤 其 是 肝 癌 子 宮 內 膜 癌 與 胰 臟 癌, 風 險 比 一 般 族 群 高 出 兩 倍 以 上, 肺 癌 與 糖 尿 病 無 明 顯 相 關, 腎 臟 癌 非 何 杰 金 淋 巴 癌 與 糖 尿 病 關 係 未 有 定 論, 而 男 性 攝 護 腺 癌 卻 與 糖 尿 病 呈 現 負 相 關 ( 表 二 -A) 3 為 什 麼 會 有 這 樣 的 差 別? ADA 與 ACS 提 出 可 能 的 假 設 : 由 於 胰 島 素 是 由 胰 腺 b 細 胞, 通 過 肝 門 靜 脈 到 肝 臟, 肝 臟 和 胰 腺 暴 露 於 高 濃 度 的 內 源 性 胰 島 素, 也 表 一 :ADA 與 ACS 共 識 會 議 建 議 與 摘 要 糖 尿 病 ( 主 要 是 第 二 型 ) 與 某 些 癌 症 風 險 增 加 有 關 ( 肝, 胰, 子 宮 內 膜, 結 腸 直 腸 癌, 乳 癌, 膀 胱 癌 ) 糖 尿 病 似 乎 與 較 低 的 攝 護 腺 癌 風 險 有 關 糖 尿 病 與 其 他 一 些 癌 症 似 乎 沒 有 關 聯, 目 前 未 定 論 糖 尿 病 和 某 些 癌 症 部 分 可 能 是 由 於 共 同 的 危 險 因 素 所 致, 如 老 化, 肥 胖, 飲 食, 缺 乏 身 體 活 動 糖 尿 病 和 癌 症 兩 者 可 能 直 接 相 關 的 機 轉 包 括 高 胰 島 素 血 症, 高 血 糖 和 炎 症 反 應 健 康 的 飲 食, 身 體 活 動 和 體 重 管 理 可 降 低 第 二 型 糖 尿 病 與 某 些 癌 症 的 風 險 並 改 善 預 後, 因 此 應 該 推 廣 健 康 的 生 活 型 態 糖 尿 病 患 者 根 據 其 年 齡 與 性 別, 應 經 由 健 康 照 護 人 員 專 業 建 議, 強 烈 鼓 勵 他 們 接 受 適 當 的 癌 症 篩 檢 特 定 藥 物 對 癌 症 的 影 響 的 風 險 證 據 有 限, 這 些 觀 察 到 的 關 聯 可 能 被 特 定 藥 物 的 適 應 症, 癌 症 的 其 他 共 同 危 險 因 素, 如 體 重 高 胰 島 素 血 症, 以 及 第 二 型 糖 尿 病 複 雜 的 漸 進 性 高 血 糖 及 藥 物 治 療 所 混 淆 早 期 有 限 的 證 據 顯 示 雙 胍 類 藥 物 的 使 用 有 較 低 罹 癌 風 險, 至 於 外 源 性 胰 島 素 與 特 定 胰 島 素 類 似 物 增 加 癌 症 風 險 的 可 能 性, 則 需 要 進 一 步 研 究 以 澄 清 與 評 估 癌 症 的 風 險 不 應 該 是 對 所 有 糖 尿 病 患 者 選 擇 治 療 用 藥 方 式 的 主 要 考 量 針 對 特 定 癌 症 發 生 ( 或 特 定 癌 症 復 發 ) 的 高 風 險 患 者, 可 能 需 要 更 仔 細 的 考 慮 相 關 問 題 許 多 研 究 仍 然 存 在 待 解 決 的 疑 問 Summary and recommendations Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010;33: 1681.

3 糖 尿 病 與 癌 症 21 許 是 肝 癌 與 胰 臟 癌 與 糖 尿 病 相 關 的 原 因 另 外, 糖 尿 病 與 脂 肪 肝, 非 酒 精 性 脂 肪 肝 疾 病 (NASH) 及 肝 硬 化 相 關, 也 可 能 惡 化 為 肝 癌 至 於 胰 臟 癌 與 糖 尿 病 關 係 較 複 雜, 胰 臟 癌 可 能 造 成 糖 代 謝 異 常, 形 成 糖 尿 病, 稱 為 反 向 因 果 關 係 (reverse causality), 但 資 料 顯 示 反 向 因 果 關 係 並 不 足 以 解 釋 兩 者 的 相 關 2,10, 又 過 去 文 獻 也 曾 提 及 胰 臟 癌 可 能 產 生 tumor-derived diabetogenic substance 造 成 血 糖 升 高 11, 有 些 文 章 稱 之 胰 臟 癌 相 關 第 二 型 糖 尿 病 (pancreatic cancer-associated type 2 diabetes mellitus), 並 且 已 經 有 研 究 找 出 一 些 生 化 指 標 (blood biomarkers- 例 如 genes-vanin-1: VNN1 與 matrix metalloproteinase 9 :MMP9) 可 用 於 胰 臟 癌 高 風 險 群 之 第 二 型 糖 尿 病 患 篩 檢, 提 早 診 斷 尚 未 有 臨 床 症 狀 的 早 期 胰 臟 癌 年, 美 國 臨 床 腫 瘤 學 會 年 會 (American Society of Clinical Oncology ASCO) 中 對 於 糖 尿 病 與 胰 臟 癌 的 議 題 認 為 目 前 知 識 仍 有 許 多 不 足 之 處, 需 進 一 步 的 研 究 了 解 其 間 因 果 關 係 與 預 後 狀 況 10 而 糖 尿 病 與 攝 護 腺 癌 負 相 關 可 能 因 為 男 性 糖 尿 病 患 的 睪 固 酮 (testosterone) 偏 低 的 緣 故 2 不 過, 有 些 研 究 發 現 肥 胖 血 中 胰 島 素 濃 度 上 升 與 攝 護 腺 癌 預 後 惡 化 及 死 亡 率 上 升 有 關 13 有 部 分 研 究 也 發 現 糖 尿 病 會 增 加 乳 癌 死 亡 率 ; 血 中 C-peptide 濃 度 上 升 與 大 腸 直 腸 癌 存 活 率 下 降 有 關 根 據 過 去 文 獻 資 料 ( 表 二 -A) 顯 示, 就 相 對 風 險 之 觀 察, 可 能 因 高 胰 島 素 血 症 高 血 糖 導 致 的 癌 症 中, 肝 癌 的 相 對 風 險 最 高 第 一 型 糖 尿 病 : 關 於 第 一 型 糖 尿 病 與 癌 症 的 關 係 相 關 研 究 較 少, 有 些 報 告 提 出 此 型 患 者 罹 患 胃 癌 子 宮 內 膜 癌 子 宮 頸 癌 的 風 險 增 加, 可 能 與 幽 門 螺 桿 菌 感 染 惡 性 貧 血 ( 胃 癌 ) 或 女 性 第 一 型 糖 尿 病 患 月 經 失 調 與 生 育 障 礙 ( 子 宮 內 膜 癌 子 宮 頸 癌 ) 有 關 另 有 研 究 發 現 第 一 型 糖 尿 病 可 能 增 加 皮 膚 癌 與 淋 巴 癌 的 風 險 3,17 一 項 包 括 三 個 世 代 研 究 與 6 個 病 例 對 照 研 究 的 資 料 分 析 發 現, 第 一 型 糖 尿 病 患 和 年 輕 的 糖 尿 病 患 者 比 非 糖 尿 病 患 者 得 胰 臟 癌 的 風 險 加 倍 18 台 灣 相 關 研 究 : 根 據 台 大 曾 慶 孝 醫 師 以 全 民 健 康 保 險 研 究 資 料 庫 分 析 256,036 位 糖 尿 病 患 者 ( 平 均 61.2+/-15.2 歲 ) 的 資 料 顯 示 : 糖 尿 病 患 死 於 癌 症 為 非 糖 尿 病 患 的 1.28 倍 19 顯 示 這 兩 種 疾 病 在 國 內 可 能 相 關 國 內 有 關 糖 尿 病 與 癌 症 相 關 的 研 究 有 大 腸 直 腸 癌 20, 肝 癌 與 膽 道 癌 乳 癌 23 膀 胱 癌 24 非 何 杰 金 淋 巴 癌 以 及 口 腔 麟 狀 細 胞 癌 26 ( 表 二 -B) 台 灣 另 一 個 嚴 重 的 問 題 是 糖 尿 病 與 癌 症 都 呈 現 年 輕 化 的 趨 勢 27, 而 且 有 些 癌 症 的 死 亡 率 在 年 輕 糖 尿 病 患 相 對 風 險 更 高 根 據 台 大 曾 醫 師 另 外 兩 項 研 究 結 果 發 現 : 乳 癌 的 發 生 率 在 台 灣 明 顯 上 升, 糖 尿 病 會 增 加 5-20% 乳 癌 發 生 率, 糖 尿 病 患 乳 癌 死 亡 相 對 風 險 (RR) 的 上 升 在 所 有 年 齡 均 可 發 現, 且 越 年 輕 糖 尿 病 患 乳 癌 死 亡 相 對 風 險 越 高 (55-64 歲 族 群,RR:1.37;25-54 歲 族 群,RR:2.43) 23 ; 糖 尿 病 與 膀 胱 癌 也 有 類 似 的 趨 勢, 糖 尿 病 增 加 膀 胱 癌 發 生 率 24%, 且 增 加 膀 胱 死 亡 相 對 風 險, 越 年 輕 糖 尿 病 患 膀 胱 癌 死 亡 相 對 風 險 越 高 24 然 而 仍 有 許 多 疑 問 待 釐 清, 例 如 糖 尿 病 與 癌 症 的 關 係 究 竟 是 直 接 肇 因 於 高 血 糖 或 血 中 胰 島 素 增 加 ( 胰 島 素 抗 性 ), 或 是 間 接 因 於 其 他 共 存 的 代 謝 異 常 如 肥 胖 等, 仍 未 明 此 外, 糖 尿 病 的 病 史 久 暫 對 癌 症 的 影 響, 由 於 第 二 型 糖 尿 病 患 常 因 症 狀 未 被 注 意 而 延 遲 診 斷, 而 胰 島 素 抗 性 的 發 生 早 在 糖 尿 病 診 斷 之 前, 且 癌 症 的 發 生 也 是 一 個 潛 伏 期 很 長 的 慢 性 過 程, 因 此, 兩 者 發 生 先 後 與 因 果 關 係 是 個 重 要 卻 難 解 的 議 題 二 糖 尿 病 與 癌 症 其 他 共 同 風 險 因 子 糖 尿 病 與 癌 症 在 人 口 學 特 性 與 生 活 型 態 上 有 許 多 潛 在 共 同 風 險 因 子, 如 : 年 齡 性 別 種 族 運 動 飲 食 狀 態 菸 酒 肥 胖 等 人 口 學 特 性 年 齡 : 大 部 分 的 癌 症 與 第 二 型 糖 尿 病 一 樣, 發 生 率 隨 年 齡 增 加 而 上 升 性 別 : 雖 然 癌 症 的 種 類 有 性 別 差 異, 不 過 整 體 而 言, 男 性 的 癌 症 發 生 率 略 高 於 女 性, 而 校 正 年 齡 的 影 響 後, 男 性 的 糖 尿 病 風 險 也 較 女 性 為 高 8 這 樣 的 情 況 台 灣 亦 然, 根 據 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局 統 計 癌 症 登 記 報 告 資 料,2007 年 癌 症 發 生 率, 男 性 癌 症 發 生 率 : 每 十 萬 人 口 人 ; 女 性 癌 症 發 生 率 每 十 萬 人 口 人 28 ;2004 年 的 年 齡 標 準 化 第 二 型 糖 尿 病 發 生 率 男 性 7.6 每 千 人 年 (per 1000 person-years), 女 25

4 22 沈 宜 靜 林 建 良 許 惠 恒 表 二 : A 糖 尿 病 患 在 不 同 癌 症 相 對 危 險 性 之 統 合 性 資 料 分 析 (meta-analysis) 癌 症 分 析 內 容 包 含 之 研 究 相 對 危 險 性 (95% 信 賴 區 間 ) 肝 癌 (El-Serag et al. 2006) 胰 臟 癌 (Huxley et al. 2005) 腎 臟 癌 * 非 資 料 分 析 (Lindblad et al. 1999, Washio et al. 2007) 子 宮 內 膜 癌 (Friberg et al. 2007) 大 腸 直 腸 癌 (Larsson et al. 2005) 膀 胱 癌 (Larsson et al. 2006) 非 何 杰 金 淋 巴 癌 (Mitri et al. 2008) 乳 癌 (Larsson et al. 2007) 13 個 病 例 對 照 研 究 7 個 世 代 研 究 17 個 病 例 對 照 研 究 19 個 世 代 研 究 1 個 世 代 研 究 1 個 世 代 研 究 13 個 病 例 對 照 研 究 3 個 世 代 研 究 6 個 病 例 對 照 研 究 9 個 世 代 研 究 7 個 病 例 對 照 研 究 3 個 世 代 研 究 5 個 世 代 研 究 11 個 病 例 對 照 研 究 5 個 病 例 對 照 研 究 15 個 世 代 研 究 2.50 ( ) 2.51 ( ) 1.94 ( ) 1.73 ( ) 1.50 ( ) 2.22 ( ) 2.22 ( ) 1.62 ( ) 1.36 ( ) 1.29 ( ) 1.37 ( ) 1.43 ( ) 1.41 ( ) 1.12 ( ) 1.18 ( ) 1.20 ( ) 攝 護 腺 癌 (Kasper & Giovannucci 2006) 9 個 病 例 對 照 研 究 10 個 世 代 研 究 Meta-analyses on the relative risk (RR) of cancer in different organs of diabetic patients Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009;16: ( ) 0.81 ( ) B 台 灣 近 五 年 糖 尿 病 患 與 不 同 癌 症 相 關 研 究 報 告 癌 症 研 究 族 群 結 果 肝 癌 (Chen HF et al Wang CS et al. 2009) General population-based Community-based cohort of southern Taiwan HR:1.21(95%CI: ) DM is a strong independent predictor of HCC in anti-hcv (+). HR:3.1( ) 大 腸 直 腸 癌 (Huang YC et al. 2010) Hospital-based cohort of northern Taiwan Diabetes is a poor prognostic factor in newly diagnosed colon cancer. 膀 胱 癌 (Tseng CH et al. 2009) General population-based RR: in different age groups 非 何 杰 金 淋 巴 癌 (Lin SY et al. 2007) Hospital-based case-control study OR:1.88 (95%C.I: ) 乳 癌 (Tseng CH et al. 2006) General population-based Hhigher risk of breast cancer mortality in diabetic patients in all age groups.(rr: ) 口 腔 鱗 狀 上 皮 癌 (Wu CH et al. 2010) Hospital-based of northern Taiwan DM patients without adjuvant therapy had a higher recurrence rate (HR = 2.66) higher perineural invasion (OR = 2.53)

5 糖 尿 病 與 癌 症 23 性 6.9 每 千 人 年, 兩 者 均 呈 現 男 性 略 高 於 女 性 6 種 族 : 年 齡 標 準 化 癌 症 和 糖 尿 病 的 發 病 率 在 各 種 族 有 顯 著 差 異 以 美 國 為 例, 非 裔 美 國 人 癌 症 死 亡 率 較 高, 亞 裔 居 民 癌 症 發 率 與 死 亡 率 都 較 低 29 當 然, 導 致 此 差 異 因 素 並 非 遺 傳 可 以 解 釋, 因 為 除 了 基 因 外, 篩 檢 方 式 醫 療 水 平 社 會 經 濟 因 素 和 其 他 環 境 因 素 也 是 影 響 因 子 生 活 型 態 飲 食 : 減 少 紅 肉 與 加 工 肉 品 的 攝 取, 增 加 高 纖 蔬 果 穀 物 的 飲 食, 可 降 低 癌 症 風 險 30-31, 這 類 食 物 也 可 經 由 改 善 胰 島 素 敏 感 性 預 防 糖 尿 病 的 發 生 32 高 昇 糖 指 數 (GI:glucose index) 的 食 物 會 增 加 糖 尿 病 風 險, 但 對 癌 症 影 響 未 明 30,33 運 動 : 觀 察 性 研 究 證 據 一 致 顯 示, 生 理 活 動 度 高 可 降 低 結 腸 癌, 停 經 後 乳 癌 子 宮 內 膜 癌 的 風 險, 也 有 些 證 據 顯 示 可 預 防 肺 癌 與 攝 護 腺 癌 的 發 生 此 外, 運 動 可 能 改 善 乳 癌 大 腸 直 腸 癌 預 後 菸 酒 : 抽 煙 與 許 多 癌 症 的 發 生 與 預 後 有 關, 包 括 : 肺 癌 咽 喉 上 消 化 道 膀 胱 腎 臟 胰 臟 肝 胃 子 宮 頸 癌 與 血 癌 抽 菸 本 身 也 是 造 成 糖 尿 病 的 獨 立 風 險 因 子, 且 會 造 成 其 慢 性 併 發 症 酒 精 與 某 些 癌 症 有 關, 如 : 口 腔 咽 喉 食 道 肝 大 腸 直 腸 乳 癌 等 但 有 些 研 究 顯 示, 適 量 的 酒 精 可 能 可 以 降 低 糖 尿 病 風 險 肥 胖 : 與 過 重 和 肥 胖 相 關 的 癌 症 包 括 乳 癌 ( 停 經 後 婦 女 ), 結 腸 直 腸 癌, 子 宮 內 膜 癌 胰 臟 癌 肺 腺 癌 食 道, 腎, 膽 和 肝 癌 13,36,38-39 第 二 型 糖 尿 病 與 肥 胖 及 胰 島 素 抗 性 有 關, 特 別 是 早 發 的 年 輕 第 二 型 糖 尿 病 更 是 與 肥 胖 情 況 密 切 相 關 40 減 重 可 減 少 第 二 型 糖 尿 病 發 生 的 相 關 證 據 較 充 分, 大 家 熟 知 的 DPP (Diabetes Prevention Program trial) 研 究 報 告 : 嚴 格 的 生 活 方 式 改 變 包 括 飲 食 控 制 增 加 活 動 使 體 重 減 少 約 5-7% 可 減 少 糖 尿 病 高 危 險 群 ( 糖 耐 受 不 良 ) 58% 的 第 二 型 糖 尿 病 發 生 率 41 相 形 之 下, 減 重 對 癌 症 的 幫 助 證 據 就 略 顯 不 足 文 獻 中 提 及 減 重 手 術 (bariatric surgery) 可 減 少 女 性 癌 症 ( 主 要 是 乳 癌 與 子 宮 內 膜 癌 ) 但 在 男 性 則 未 觀 察 到 此 關 聯 42 減 重 手 術 對 第 二 型 糖 尿 病 的 幫 助 在 資 料 分 析 文 獻 中 呈 現 相 當 明 顯 的 成 效,87% 患 者 糖 尿 病 在 術 後 得 到 改 善 43, 雖 然 如 此, 目 前 減 重 手 術 在 預 防 糖 尿 病 發 生 的 角 色 缺 乏 前 瞻 性 研 究 的 證 據 支 持, 而 前 瞻 性 的 長 期 研 究 (Look AHEAD trial) 發 現 減 重 雖 未 明 顯 對 癌 症 有 幫 助, 但 明 顯 對 糖 尿 病 患 心 血 管 疾 病 預 後 有 益 44 三 糖 尿 病 與 癌 症 可 能 機 轉 癌 變 是 一 個 複 雜 的 過 程, 可 分 許 多 步 驟 : 啟 動 initiation ( 癌 症 不 可 逆 發 展 的 第 一 步 ), 催 化 promotion ( 刺 激 在 啟 動 細 胞 的 生 長 ), 以 及 進 展 progression ( 更 積 極 的 發 展 出 細 胞 表 型 ) 影 響 這 個 途 徑 一 個 或 多 個 步 驟 的 因 素 都 可 能 對 癌 症 的 發 病 率 或 死 亡 率 造 成 影 響 糖 尿 病 可 能 經 由 多 項 機 轉 影 響 腫 瘤 過 程, 如 高 胰 島 素 血 症 ( 無 論 是 內 源 性 造 成 的 胰 島 素 阻 抗 外 源 性 胰 島 素, 或 促 進 胰 島 素 分 泌 的 口 服 藥 ), 高 血 糖, 或 慢 性 炎 症 直 接 因 素 ( 高 胰 島 素 血 症 高 血 糖 ): 胰 島 素 與 類 胰 島 素 生 長 因 子 (Insulin/ Insulin-like Growth Factor axis): 胰 島 素 與 癌 症 生 長 扮 演 的 角 色 首 先 是 在 動 物 實 驗 的 研 究 中 發 現,1972 年 Heuson & Legros 使 用 化 學 方 式 建 立 大 鼠 模 型 ( 用 streptozotocin 或 alloxan 造 成 實 驗 鼠 胰 島 素 缺 乏 ), 發 現 癌 症 潛 伏 期 變 長 癌 症 的 發 展 速 度 較 慢, 給 予 胰 島 素 則 會 逆 轉 此 情 況 45 胰 島 素 會 作 用 在 胰 島 素 與 類 胰 島 素 生 長 因 子 受 器, 而 此 兩 種 受 器 又 形 成 繁 複 交 錯 的 作 用 網 路, 大 部 分 的 癌 症 細 胞 會 表 現 此 二 種 受 器, 特 別 是 胰 島 素 受 器 A 亞 型 (A receptor isoform of insulin receptor), 而 此 受 器 會 刺 激 胰 島 素 媒 介 的 細 胞 分 裂 (insulinmediated mitogenesis) 胰 島 素 受 體 除 了 它 原 有 的 代 謝 功 能, 還 會 刺 激 癌 細 胞 的 增 殖 與 轉 移, 這 樣 的 情 況 可 能 與 細 胞 存 活 與 分 裂 增 加 有 關 46 胰 島 素 活 化 有 絲 分 裂 是 經 由 強 化 受 體 後 分 子 機 轉 (post-receptor molecular mechanisms), 包 括 胰 島 素 或 其 類 似 物 與 受 體 結 合 的 時 間 以 及 細 胞 內 強 化 (up-regulation) 胰 島 素 的 分 裂 途 徑, 實 驗 證 明, 此 途 徑 不 同 於 胰 島 素 的 代 謝 途 徑, 在 糖 尿 病 的 情 況 下 不 會 鈍 化 (blunted) ( 圖 一 ) 3,47 胰 島

6 24 沈 宜 靜 林 建 良 許 惠 恒 A 胰 島 素 正 常 情 況 (normalinsulinemia) B 高 胰 島 素 血 症 (hyperinsulinemia) IRS-1 PI3K PIP 2 PIP 3 mtor Tsc1 and Tsc2 GrB2 PIP 3 AKT Rheb insulin receptor substrate-1 phosphatidylinositol-3-kinase phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate phosphatidylinositol-3,4,5-bisphosphate mammalian target of rapamycin Tuberous sclerosis tumor suppressors 1 (hamartin) and 2 (tuberin) growth factor receptor binding protein-2 product being phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate activates the enzyme protein kinase Ras homolog enriched in brain 圖 一 :Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009; 16:1111. 胰 島 素 阻 抗 的 paradox 理 論 A 胰 島 素 濃 度 正 常 時, 典 型 的 胰 島 素 反 應 路 徑 是 通 過 代 謝 活 化 作 用 的 PI3 激 通 路 B 高 胰 島 素 血 症 ( 胰 島 素 阻 抗 ) 發 生 時, 代 謝 反 應 (metabolic effect) 減 弱, 而 細 胞 分 裂 路 徑 卻 未 受 抑 制, 一 些 胰 島 素 路 徑 信 號 異 常, 包 括 IRS-1 與 P-ser 312 會 造 成 PI3 kinase 的 活 化 被 抑 制, 這 種 不 正 常 的 IRS-1 的 磷 酸 化 是 高 胰 島 素 血 症 造 成 mtor 過 度 激 活 的 負 迴 饋 機 轉, 使 代 謝 反 應 (metabolic effect) 受 抑 制 相 對 於 代 謝 反 應 受 到 抑 制,ERK 被 胰 島 素 增 加 的 情 況 激 活 而 非 減 弱 該 分 支 過 度 激 活 有 絲 分 裂 因 於 IRS-2 的 表 現 增 加, 以 致 Grb2 補 充 (recruitment) 加 速 進 而 增 加 Raf-1 的 表 現, 活 化 了 ERK, 進 一 步 增 加 P-ser 312 與 IRS-1 的 磷 酸 化 這 意 味 著 胰 島 素 抗 性 主 要 干 擾 了 胰 島 素 的 代 謝 反 應, 卻 不 影 響 有 絲 分 裂 這 種 信 號 異 常, 在 不 同 的 組 織, 可 能 有 不 同 的 影 響, 它 可 能 損 害 典 型 的 糖 代 謝 胰 島 素 靶 組 織 如 肝 臟, 肌 肉, 脂 肪 組 織, 而 它 會 導 致 更 多 的 其 他 組 織 細 胞 的 增 殖, 包 括 癌 細 胞 3,47

7 糖 尿 病 與 癌 症 25 素 抗 性 主 要 干 擾 了 胰 島 素 的 代 謝 反 應, 卻 不 影 響 有 絲 分 裂 這 種 信 號 異 常, 在 不 同 的 組 織, 可 能 有 不 同 的 影 響, 它 可 能 損 害 典 型 的 糖 代 謝 胰 島 素 主 要 作 用 組 織, 如 肝 臟, 肌 肉, 脂 肪 組 織, 也 會 導 致 更 多 的 其 他 組 織 細 胞 的 增 殖, 包 括 癌 細 胞 多 重 信 號 通 路 被 胰 島 素 受 體 或 類 胰 島 素 生 長 因 子 受 體 激 活 後, 與 配 體 相 互 作 用 下 游 信 號 轉 導 通 路 一 旦 被 激 活, 這 些 信 號 多 種 途 徑 可 刺 激 癌 細 胞 表 型, 包 括 細 胞 增 殖, 抑 制 細 胞 凋 亡, 侵 犯 和 轉 移, 從 而 可 能 提 高 和 促 進 許 多 類 型 的 癌 細 胞 進 展 胰 島 素 與 類 胰 島 素 生 長 因 子 也 可 刺 激 正 常 的 細 胞, 例 如, 高 血 糖 使 胰 島 素 樣 生 長 因 子 刺 激 血 管 平 滑 肌 細 胞 增 殖 和 遷 移, 而 此 異 常 的 發 展, 連 結 到 粥 樣 動 脈 硬 化, 而 異 常 血 管 的 增 長 也 是 癌 症 的 一 個 象 徵 性 指 標 目 前 研 究 尚 未 確 立 血 中 胰 島 素 濃 度 與 組 織 胰 島 素 受 器 和 癌 症 之 間 的 明 確 關 係 也 有 相 關 研 究 指 出 胰 島 素 通 過 胰 島 素 受 體 的 作 用 影 響 乳 癌 風 險 與 預 後 48 此 外, 高 胰 島 素 血 症 也 影 響 性 荷 爾 蒙 的 代 謝 與 分 泌 循 環 中 胰 島 素 增 加 會 減 少 在 肝 臟 合 成 和 血 液 中 性 激 素 結 合 球 蛋 白 (sex hormone binding globulin), 導 致 男 性 及 女 性 生 物 可 利 用 雌 激 素 增 加, 女 性 生 物 可 利 用 睪 固 酮 增 加, 男 性 則 無 此 情 形 更 年 期 前 後 婦 女 可 能 因 高 胰 島 素 血 症 造 成 卵 巢 與 腎 上 腺 分 泌 的 雄 性 素 增 加, 此 與 停 經 後 婦 女 的 乳 癌 子 宮 內 膜 癌 風 險 上 升 或 許 有 關 39 關 於 高 血 糖 與 癌 症 間 的 直 接 證 據 不 多, 但 多 數 癌 症 細 胞 有 與 胰 島 素 無 關 的 血 糖 吸 收 增 加 現 象, 因 此 高 血 糖 對 癌 症 的 影 響 可 能 非 血 糖 濃 度 本 身 造 成 的 結 果, 反 而 是 高 胰 島 素 血 症 與 胰 島 素 受 體 活 性 與 癌 症 關 係 更 密 切 49 間 接 因 素 ( 炎 症 反 應 與 氧 化 壓 力 ): 糖 尿 病 ( 特 別 是 第 二 型 ) 與 其 相 關 的 肥 胖 及 代 謝 異 常 造 成 的 慢 性 發 炎 與 氧 化 壓 力 也 可 能 是 其 與 癌 症 相 關 的 機 轉 脂 肪 組 織 會 分 泌 許 多 發 炎 物 質 ( 如 : IL-6 monocyte chemoattractant protein PAI-1 tumor necrosis factor-a), 這 些 物 質 都 有 可 能 造 成 癌 症 發 生 或 惡 化 台 灣 的 資 料 顯 示 糖 尿 病 似 乎 是 使 癌 症 預 後 變 差 的 因 素, 由 於 影 響 癌 症 預 後 的 原 因 十 分 複 雜 ( 除 了 疾 病 本 身 特 性, 還 有 環 境 健 康 行 為 與 基 因 甚 至 社 會 經 濟 狀 況 與 就 醫 行 為 等 因 素 在 許 多 研 究 中 未 做 探 討 ), 我 們 試 著 根 據 上 述 機 轉 推 論 : 胰 島 素 抗 性 在 癌 細 胞 增 殖, 抑 制 細 胞 凋 亡, 轉 移, 和 促 進 癌 細 胞 進 展 都 可 能 有 其 角 色 ; 胰 島 素 與 類 胰 島 素 生 長 因 子 可 刺 激 異 常 血 管 的 增 長 也 是 癌 症 的 指 標 ; 另 外, 糖 尿 病 本 身 的 併 發 症 如 大 小 血 管 疾 病, 以 及 控 制 不 良 時 造 成 免 疫 下 降, 使 癌 症 患 者 感 染 機 會 增 加, 感 染 情 況 嚴 重, 可 能 也 是 導 致 糖 尿 病, 造 成 癌 症 預 後 惡 化 與 死 亡 率 上 升 的 因 素 四 糖 尿 病 的 治 療 對 癌 症 的 影 響 治 療 糖 尿 病 的 藥 物 ( 無 論 是 口 服 藥 或 針 劑 ) 對 癌 症 的 潛 在 影 響 較 難 評 估 因 為 在 第 二 型 糖 尿 病 的 病 程 當 中, 大 部 分 患 者 都 曾 經 先 後 或 合 併 使 用 多 種 藥 物, 且 劑 量 的 調 整 情 形 難 以 精 準 量 化 口 服 降 血 糖 藥 : 胰 島 素 增 敏 劑 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 雙 糖 水 解 抑 制 劑 腸 泌 素 ( 表 三 ) Metformin: 主 要 增 加 肝 臟 對 胰 島 素 的 敏 感 性, 為 最 常 使 用 的 口 服 降 血 糖 藥, 台 灣 亦 然 此 藥 對 於 癌 症 有 保 護 效 果, 在 體 外 實 驗, 動 物 模 型 與 臨 床 研 究 上 都 有 相 關 證 據 在 體 外 實 驗 方 面,metformin 能 抑 制 人 類 乳 癌 細 胞 的 增 殖, 並 造 成 癌 症 部 分 細 胞 週 期 停 滯 53 動 物 實 驗 方 面 的 證 據 顯 示 此 藥 可 抑 制 實 驗 鼠 乳 癌 細 胞 生 長 54 臨 床 研 究 也 發 現 其 可 減 少 乳 癌 攝 護 腺 癌 風 險, 降 低 癌 症 死 亡 率 Thiazolidinediones: 主 要 為 脂 肪 細 胞 與 肌 肉 等 細 胞 的 胰 島 素 增 敏 劑, 作 用 在 PPARg 受 器, 體 外 實 驗 呈 現 抗 癌 效 果 58 ( 例 如 : 膀 胱 癌 59 甲 狀 腺 癌 60 唾 腺 癌 61 等 ), 但 在 臨 床 研 究 上, 對 癌 症 的 影 響 未 定 論 需 注 意 的 是,2010 年 9 月 17 日, 美 國 食 品 藥 物 管 理 局 提 出 pioglitazone (Actos) 與 膀 胱 癌 之 關 聯 的 安 全 審 查 Actos 在 1999 年 7 月 被 核 准 上 市, 在 此 藥 物 的 臨 床 前 致 癌 性 研 究 發 現 雄 性 大 鼠 接 受 相 當 於 人 臨 床 劑 量 的 pioglitazone 劑 量 時 與 膀 胱 腫 瘤 形 成 的 關 聯 ; 而 根 據 Actos 二 到 三 年 臨 床 對 照 研 究 (PROactive study) 的 結 果 指 出, 接 受 Actos 的 患 者 膀 胱

8 26 沈 宜 靜 林 建 良 許 惠 恒 癌 百 分 率 較 高 ( 膀 胱 癌 個 案 數 - 研 究 組 : 對 照 組 ->14:5), 但 乳 癌 個 案 在 使 用 pioglitazone 組 個 案 數 則 較 少 (3:11) 64 因 PROactive study 並 非 為 此 藥 與 癌 症 關 連 而 設 計, 需 更 多 證 據 與 進 一 步 研 究 以 了 解 使 用 Actos 之 膀 胱 癌 長 期 風 險 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 (Sulfonylurea agents and meglitinide): 會 促 進 胰 島 素 分 泌, 可 能 導 致 高 胰 島 素 血 症, 因 此 可 能 增 加 癌 症 風 險 65, 但 不 同 藥 物 可 能 有 不 同 的 影 響,glibenclamide 是 一 種 sulfonylurea 類 藥 物, 可 能 與 癌 症 或 心 血 管 疾 病 有 關 雖 然 理 論 上 此 類 藥 物 不 利 於 癌 症, 但 臨 床 上 缺 乏 直 接 證 據, 也 因 藥 物 使 用 的 繁 複 及 劑 量 期 間 難 以 計 算, 故 尚 無 具 體 結 論 a-glucosidase inhibitors (Acarbose): 雙 糖 水 解 抑 制 劑, 減 少 腸 道 對 碳 水 化 合 物 的 吸 收, 有 研 究 發 現 此 藥 會 增 加 腸 道 中 的 丁 酸 (butyrate), 可 能 減 少 結 腸 腫 瘤 風 險 67, 其 他 臨 床 研 究 不 多 腸 泌 素 (GLP-1 analogs and gliptines): 腸 泌 素 可 改 善 葡 萄 糖 依 賴 的 胰 島 素 分 泌, 抑 制 高 血 糖 和 延 遲 胃 排 空 DPP-4 抑 制 劑 (gliptines) 在 動 物 實 驗 中 使 胰 管 細 胞 增 生 68, 在 人 類 則 尚 無 與 癌 症 相 關 的 報 告 胰 島 素 治 療 : 人 類 胰 島 素 與 胰 島 素 類 似 物 最 近 某 些 流 行 病 學 的 統 計 結 果 顯 示 人 類 胰 島 素 或 胰 島 素 類 似 物 可 能 因 為 與 類 胰 島 素 生 長 因 子 -1 受 體 結 合 作 用 (IGF-1) 而 增 加 癌 症 風 險 但 對 於 使 用 胰 島 素 治 療 糖 尿 病 患 者 與 癌 症 間 的 關 係, 不 同 研 究 呈 現 正 反 兩 方 的 不 同 的 結 果 其 中 甘 精 胰 島 素 (insulin glargine) 觀 察 到 較 人 類 胰 島 素 或 其 他 胰 島 素 類 似 物 略 為 增 加 細 胞 增 殖 的 影 響, 可 能 與 乳 癌 相 關 69-71, 而 可 能 的 原 因 在 體 外 研 究 中 發 現 的 可 能 線 索 是 其 與 IGF-1 受 器 的 親 合 力 大 於 其 他 胰 島 素, 而 許 多 研 究 都 提 到 IGF-1 受 器 的 活 化 對 腫 瘤 生 長 的 影 響, 但 體 外 研 究 結 果 是 否 確 實 存 在 於 臨 床 狀 況 仍 未 確 定 不 過, 最 近 一 項 病 例 對 照 的 世 代 研 究 中 提 及 較 高 劑 量 的 甘 精 胰 島 素 可 能 與 癌 症 有 關 72 雖 然 在 流 行 病 學 研 究 中 很 難 校 正 評 估 用 藥 劑 量 與 併 用 其 他 降 血 糖 藥 或 胰 島 素 情 況, 但 在 高 危 險 群 用 藥 考 量 上, 應 注 意 評 估 此 風 險 結 論 無 論 國 內 外 資 料 均 顯 示, 糖 尿 病 與 癌 症 在 流 行 病 學 有 其 相 關 性, 觀 察 到 這 樣 的 現 象 其 實 是 許 多 複 雜 因 素 共 構 的 結 果, 未 來 需 要 更 多 前 瞻 性 研 究 以 釐 清 機 轉 以 及 各 癌 症 分 類 與 種 族 間 的 差 異, 以 運 用 於 疾 病 防 治 另 外 需 注 意 的 是, 台 灣 糖 尿 病 ( 尤 其 是 第 二 型 糖 尿 病 ) 與 癌 症 趨 於 年 輕 化, 而 有 些 癌 症 的 死 亡 率 在 年 輕 糖 尿 病 患 相 對 風 險 更 高, 是 我 們 面 臨 的 重 要 課 題 表 三 : 口 服 降 血 糖 藥 作 用 機 轉 以 及 與 癌 症 關 係 藥 理 分 類 作 用 機 轉 與 癌 症 關 係 Biguanides (metformin) Thiazolidinediones Insulin secretagogues a-glucosidase inhibitors (Acarbose) Incretin-base therapies 胰 島 素 增 敏 劑 Insulin sensitizer (reduces insulin resistance pre-eminently at hepatic level) 胰 島 素 增 敏 劑 Insulin sensitizers (reduce insulin resistance pre-eminently at muscle and fat level) 胰 島 素 分 泌 促 進 劑 Secretagogues (stimulate insulin secretion) 抑 制 碳 水 化 合 物 吸 收 Reduces carbohydrate absorption 腸 泌 素 類 似 物 或 提 高 活 性 腸 泌 素 濃 度 GLP-1 analogs and gliptines (Dpp-4 inhibitors) 可 能 抑 制 風 險 與 死 亡? 抗 癌 致 癌 結 果 不 一 Pioglitazone 臨 床 觀 察 可 能 與 膀 胱 癌 有 關??? 特 定 藥 物 可 能 增 加 風 險? 可 能 抑 制 腸 道 腫 瘤? 動 物 實 驗 使 胰 管 細 胞 增 生 ; 人 類 尚 無 報 告

9 糖 尿 病 與 癌 症 27 參 考 文 獻 1. Joslin EP, Lombard HL, Burrows RE, Manning MD. Diabetes and cancer. N Engl J Med 1959; 260: Giovannucci E, Harlan DM, Archer MC, et al. Diabetes and cancer: a consensus report. Diabetes Care 2010; 33: Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009; 16: IDF Diabetes Atlas [article online], th ed Brussels, Belgium, International Diabetes Federation Available from Accessed 1 April World Cancer Report 2008 [article online], Boyle P, Bernard L, Eds Cedex, France, World Health Organization, International Agency for Research on Cancer:Available from php. Accessed 1 April Chang CH, Shau WY, Jiang YD, et al. Type 2 diabetes prevalence and incidence among adults in Taiwan during : a national health insurance data set study. Diabet Med 2010; 27: Lopez AD, Mathers CD, Ezzati M, Jamison DT, Murray CJ. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet 2006; 367: National Diabetes Fact Sheet: General Information and National Estimates on Diabetes in the United States [article online], 2008 Atlanta, Georgia,Centers for Disease Control and Prevention:Available from diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf. Accessed 1 April Sheet NDF. General Information and National Estimates on Diabetes in the United States [article online], 2008 Atlanta, Georgia,Centers for Disease Control and Prevention:Available from pubs/pdf/ndfs_2007.pdf. Accessed 1 April Kang SP, Saif MW. Clinical outcome of pancreatic cancer patients with diabetes mellitus: is diabetes a poor prognostic factor? Highlights from the 2010 ASCO Annual Meeting. Chicago, IL, USA. June 4-8, JOP 2010; 11: Slim I, Ach K, Chefii R, et al. Diabetes mellitus as an early symptom of pancreatic cancer diagnosed three years later. Ann Endocrinol (Paris) 2009; 70: Huang H, Dong X, Kang MX, et al. Novel blood biomarkers of pancreatic cancer-associated diabetes mellitus identified by peripheral blood-based gene expression profiles. Am J Gastroenterol 2010; 105: Ma J, Li H, Giovannucci E, et al. Prediagnostic body-mass index, plasma C-peptide concentration, and prostate cancerspecific mortality in men with prostate cancer: a long-term survival analysis. Lancet Oncol 2008; 9: Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, et al. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008; 300: Lipscombe LL, Goodwin PJ, Zinman B, McLaughlin JR, Hux JE. The impact of diabetes on survival following breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2008; 109: Wolpin BM, Meyerhardt JA, Chan AT, et al. Insulin, the insulin-like growth factor axis, and mortality in patients with nonmetastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009; 27: Shu X, Ji J, Li X, Sundquist J, Sundquist K, Hemminki K. Cancer risk among patients hospitalized for Type 1 diabetes mellitus: a population-based cohort study in Sweden. Diabet Med 2010; 27: Stevens RJ, Roddam AW, Beral V. Pancreatic cancer in type 1 and young-onset diabetes: systematic review and metaanalysis. Br J Cancer 2007; 96: Tseng CH. Mortality and causes of death in a national sample of diabetic patients in Taiwan. Diabetes Care 2004; 27: Huang YC, Lin JK, Chen WS, et al. Diabetes mellitus negatively impacts survival of patients with colon cancer, particularly in stage II disease. J Cancer Res Clin Oncol Chen HF, Chen P, Li CY. Risk of malignant neoplasms of liver and biliary tract in diabetic patients with different age and sex stratifications. Hepatology 2010; 52: Wang CS, Yao WJ, Chang TT, Wang ST, Chou P. The impact of type 2 diabetes on the development of hepatocellular carcinoma in different viral hepatitis statuses. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: Tseng CH, Chong CK, Tai TY. Secular trend for mortality from breast cancer and the association between diabetes and breast cancer in Taiwan between 1995 and Diabetologia 2009; 52: Tseng CH, Chong CK, Tseng CP, Chan TT. Age-related risk of mortality from bladder cancer in diabetic patients: a 12-year follow-up of a national cohort in Taiwan. Ann Med 2009; 41: Lin SY, Hsieh MS, Chen LS, Chiu YH, Yen AM, Chen TH. Diabetes mellitus associated with the occurrence and prognosis of non-hodgkin s lymphoma. Eur J Cancer Prev 2007; 16: Wu CH, Wu TY, Li CC, Lui MT, Chang KW, Kao SY. Impact of diabetes mellitus on the prognosis of patients with oral squamous cell carcinoma: a retrospective cohort study. Ann Surg Oncol 2010; 17: Tseng CH, Tseng CP, Chong CK, et al. Increasing incidence of diagnosed type 2 diabetes in Taiwan: analysis of data from a national cohort. Diabetologia 2006; 49: 國 民 健 康 局 網 站 96 年 癌 症 登 記 報 告 ( doh.gov.tw/). 29. Jemal A, Siegel R, Ward E, Hao Y, Xu J, Thun MJ. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2009; 59: Barclay AW, Petocz P, McMillan-Price J, et al. Glycemic index, glycemic load, and chronic disease risk-a metaanalysis of observational studies. Am J Clin Nutr 2008; 87: Kushi LH, Byers T, Doyle C, et al. American Cancer Society Guidelines on Nutrition and Physical Activity for cancer prevention: reducing the risk of cancer with healthy food choices and physical activity. CA Cancer J Clin 2006; 56: ; quiz

10 28 沈 宜 靜 林 建 良 許 惠 恒 32. Kastorini CM, Panagiotakos DB. Dietary patterns and prevention of type 2 diabetes: from research to clinical practice; a systematic review. Curr Diabetes Rev 2009;5: Kabat GC, Shikany JM, Beresford SA, et al. Dietary carbohydrate, glycemic index, and glycemic load in relation to colorectal cancer risk in the Women s Health Initiative. Cancer Causes Control 2008; 19: Lee IM. Physical activity and cancer prevention-data from epidemiologic studies. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: Friedenreich CM, Orenstein MR. Physical activity and cancer prevention: etiologic evidence and biological mechanisms. J Nutr 2002; 132: 3456S-64S. 36. Neilson HK, Friedenreich CM, Brockton NT, Millikan RC. Physical activity and postmenopausal breast cancer: proposed biologic mechanisms and areas for future research. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18: Meyerhardt JA, Giovannucci EL, Ogino S, et al. Physical activity and male colorectal cancer survival. Arch Intern Med 2009; 169: Harriss DJ, Cable NT, George K, Reilly T, Renehan AG, Haboubi N. Physical activity before and after diagnosis of colorectal cancer: disease risk, clinical outcomes, response pathways and biomarkers. Sports Med 2007; 37: Calle EE, Kaaks R. Overweight, obesity and cancer: epidemiological evidence and proposed mechanisms. Nat Rev Cancer 2004; 4: Bener A, Zirie M, Janahi IM, Al-Hamaq AO, Musallam M, Wareham NJ. Prevalence of diagnosed and undiagnosed diabetes mellitus and its risk factors in a population-based study of Qatar. Diabetes Res Clin Pract 2009; 84: Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002; 346: Renehan AG. Bariatric surgery, weight reduction, and cancer prevention. Lancet Oncol 2009; 10: Buchwald H, Estok R, Fahrbach K, et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and metaanalysis. Am J Med 2009; 122: e Pi-Sunyer X, Blackburn G, Brancati FL, et al. Reduction in weight and cardiovascular disease risk factors in individuals with type 2 diabetes: one-year results of the look AHEAD trial. Diabetes Care 2007; 30: Heuson JC, Legros N, Heimann R. Influence of insulin administration on growth of the 7,12-dimethylbenz(a) anthracene-induced mammary carcinoma in intact, oophorectomized, and hypophysectomized rats. Cancer Res 1972; 32: Zhang H, Pelzer AM, Kiang DT, Yee D. Down-regulation of type I insulin-like growth factor receptor increases sensitivity of breast cancer cells to insulin. Cancer Res 2007; 67: De Meyts P, Christoffersen CT, Urso B, et al. Role of the time factor in signaling specificity: application to mitogenic and metabolic signaling by the insulin and insulin-like growth factor-i receptor tyrosine kinases. Metabolism 1995; 44: Law JH, Habibi G, Hu K, et al. Phosphorylated insulin-like growth factor-i/insulin receptor is present in all breast cancer subtypes and is related to poor survival. Cancer Res 2008; 68: Heuson JC, Legros N. Influence of insulin deprivation on growth of the 7,12-dimethylbenz(a)anthracene-induced mammary carcinoma in rats subjected to alloxan diabetes and food restriction. Cancer Res 1972; 32: Behrens ME, Grandgenett PM, Bailey JM, et al. The reactive tumor microenvironment: MUC1 signaling directly reprograms transcription of CTGF. Oncogene 2010; 29: Dubinett SM, Lee JM, Sharma S, Mule JJ. Chemokines: can effector cells be redirected to the site of the tumor? Cancer J 2010; 16: Wellen KE, Hotamisligil GS. Inflammation, stress, and diabetes. J Clin Invest 2005; 115: Alimova IN, Liu B, Fan Z, et al. Metformin inhibits breast cancer cell growth, colony formation and induces cell cycle arrest in vitro. Cell Cycle 2009; 8: Anisimov VN, Berstein LM, Egormin PA, et al. Effect of metformin on life span and on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice. Exp Gerontol 2005; 40: Wright JL, Stanford JL. Metformin use and prostate cancer in Caucasian men: results from a population-based casecontrol study. Cancer Causes Control 2009; 20: Koch L. Cancer: Long-term use of metformin could protect against breast cancer. Nat Rev Endocrinol 2010; 6: Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care 2010; 33: Aiello A, Pandini G, Frasca F, et al. Peroxisomal proliferatoractivated receptor-gamma agonists induce partial reversion of epithelial-mesenchymal transition in anaplastic thyroid cancer cells. Endocrinology 2006; 147: Suzuki S, Arnold LL, Pennington KL, et al. Effects of pioglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist, on the urine and urothelium of the rat. Toxicol Sci 2010; 113: Mansure JJ, Nassim R, Kassouf W. Peroxisome proliferatoractivated receptor gamma in bladder cancer: a promising therapeutic target. Cancer Biol Ther 2009; 8: Begum NM, Nakashiro K, Kawamata H, et al. Expression of peroxisome proliferator-activated receptor gamma and the growth inhibitory effect of its synthetic ligands in human salivary gland cancer cell lines. Int J Oncol 2002; 20: Govindarajan R, Ratnasinghe L, Simmons DL, et al. Thiazolidinediones and the risk of lung, prostate, and colon cancer in patients with diabetes. J Clin Oncol 2007; 25: Krone CA, Ely JT. Controlling hyperglycemia as an adjunct to cancer therapy. Integr Cancer Ther 2005; 4: Dormandy J, Bhattacharya M, van Troostenburg de Bruyn AR. Safety and tolerability of pioglitazone in high-risk patients with type 2 diabetes: an overview of data from

11 糖 尿 病 與 癌 症 29 PROactive. Drug Saf 2009; 32: Monami M, Balzi D, Lamanna C, et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancerrelated mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007; 23: Bowker SL, Majumdar SR, Veugelers P, Johnson JA. Increased cancer-related mortality for patients with type 2 diabetes who use sulfonylureas or insulin: Response to Farooki and Schneider. Diabetes Care 2006; 29: Weaver GA, Tangel CT, Krause JA, et al. Biomarkers of human colonic cell growth are influenced differently by a history of colonic neoplasia and the consumption of acarbose. J Nutr 2000; 130: Butler PC. Insulin glargine controversy: a tribute to the editorial team at Diabetologia. Diabetes 2009; 58: Mayer D, Chantelau E. Treatment with insulin glargine (Lantus) increases the proliferative potency of the serum of patients with type-1 diabetes: a pilot study on MCF-7 breast cancer cells. Arch Physiol Biochem 2010; 116: Hemkens LG, Bender R, Grouven U, Sawicki PT. Insulin glargine and cancer. Lancet 2009; 374: ; author reply Insulin glargine (Lantus) and cancer risk. Med Lett Drugs Ther 2009; 51: Wang Z, Hedrington MS, Gogitidze Joy N, et al. Doseresponse effects of insulin glargine in type 2 diabetes. Diabetes Care 2010; 33:

12 30 沈 宜 靜 林 建 良 許 惠 恒 Relationship between Diabetes and Cancer and the Situation in Taiwan Yi-Jing Sheen 1, Jiann-Liang Lin 1, and Wayne Huey-Herng Sheu 2 1 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Hospital Department of Health, Executive Yuan; 2 Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine, Taichung Veterans General Hospital, Taichung Both diabetes and cancer are major global health issues. In Taiwan, cancer has been the first leading cause of death in the past decades, whereas diabetes was recently ranked as the fifth leading cause of death. Epidemiologic evidence suggests that patients with diabetes are at a high risk of developing cancer and have poor cancer prognosis. These 2 diseases share several common risk factors such as aging, diet, physical activity, and obesity. The following underlying mechanisms have been reported to be associated with these 2 diseases: hyperinsulinemia, hyperglycemia, and inflammation. Previous studies showed that biguanides are associated with a low risk of cancer, but evidence for the effects of other specific hypoglycemic drugs on cancer risk is limited. Studies that included meta-analysis showed that several cancers are highly associated with diabetes: cancer of the liver, pancreas, endometrium, colon and rectum, breast, and bladder. However, diabetes was found to be associated with a low risk of prostate cancer. Results of epidemiological studies from Taiwan showed that diabetes is associated with increased risk of colon and rectal cancer, liver and bile duct cancer, pancreatic cancer, breast cancer, bladder cancer, non-hodgkin lymphoma, and oral squamous cell carcinoma. In addition, young patients with diabetes were at a high risk of mortality from breast and bladder cancer. Further research is needed to clarify the association between these 2 diseases in Taiwan. From the literature, we recommend that diabetic patients undergo appropriate cancer screenings according to their age and gender. (J Intern Med Taiwan 2011; 22: 19-30)