標靶治療應用於轉移性非小細胞肺癌

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1 中 華 民 國 一 二 年 七 月 十 五 日 出 刊 第 四 十 一 期 國 泰 藥 訊 發 行 人 : 林 志 明 總 編 輯 : 黃 婉 翠 主 編 : 吳 曉 芳 中 華 民 國 八 十 一 年 七 月 一 日 創 刊 本 期 要 目 1. 行 政 院 衛 生 署 食 品 藥 物 管 理 局 藥 品 相 關 新 聞 稿 (102 年 4-6 月 ) - Nilotinib 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - 公 告 含 Menthol Camphor Methyl Salicylate 成 分 外 用 製 劑 藥 品 之 仿 單 加 加 註 相 關 事 宜 - 公 告 含 Hydrochlorothiazide 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 - Tolvaptan 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Thalidomide 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Bevacizumab 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Valproate 相 關 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - 第 一 代 Cephalosporin 抗 生 素 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - Thalidomide 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 - 公 告 含 Escitalopram Oxalate 成 分 口 服 藥 品 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 - 公 告 含 Diphenhydramine 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 - Dabigatran 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 2. 國 泰 綜 合 醫 院 ADR 通 報 案 例 ( 102 年 4-6 月 ) 3. 簡 介 慢 性 阻 塞 性 肺 病 與 藥 物 治 療 選 擇 4. 骨 質 疏 鬆 症 簡 介 與 突 破 性 治 療 新 藥 :Denosumab

2 行 政 院 衛 生 署 食 品 藥 物 管 理 局 藥 品 相 關 公 告 資 訊 (102 年 4-6 月 ) 公 告 日 期 標 題 Nilotinib 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 公 告 含 Menthol Camphor Methyl Salicylate 成 分 外 用 製 劑 藥 品 之 仿 單 加 加 註 相 關 事 宜 公 告 含 Hydrochlorothiazide 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 Tolvaptan 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Thalidomide 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Bevacizumab 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Valproate 相 關 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 第 一 代 Cephalosporin 抗 生 素 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Thalidomide 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 公 告 含 Escitalopram Oxalate 成 分 口 服 藥 品 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 公 告 含 Diphenhydramine 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 Dabigatran 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 Nilotinib 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 加 拿 大 Health Canada 發 布, 於 臨 床 試 驗 及 上 市 後 經 驗 中 皆 發 現, 使 用 Nilotinib 成 分 藥 品 曾 有 發 生 動 脈 粥 狀 硬 化 相 關 疾 病 的 案 例, 如 : 周 邊 動 脈 阻 塞 性 疾 病 股 動 脈 狹 窄 冠 狀 動 脈 狹 窄 頸 動 脈 狹 窄 及 腦 血 管 意 外 等 建 議 病 人 於 治 療 期 間 應 監 測 動 脈 粥 狀 硬 化 相 關 疾 病 的 症 狀, 且 於 治 療 前 及 治 療 期 間 應 密 切 監 測 血 脂 和 血 糖 並 說 明 將 於 該 成 分 藥 品 仿 單 之 警 語 注 意 事 項 及 上 市 後 不 良 反 應 等 處 更 新 上 述 安 全 資 訊 公 告 含 Menthol Camphor Methyl Salicylate 成 分 外 用 製 劑 藥 品 之 仿 單 加 註 相 關 事 宜 摘 要 : 衛 生 署 於 96 年 7 月 30 日 衛 署 藥 字 第 號 公 告 含 Menthol Camphor methyl salicylate 成 分 外 用 製 劑 藥 品 之 仿 單 加 註 相 關 事 宜, 其 公 告 事 項 第 一 項 第 三 點 有 關 含 camphor 之 外 用 藥 品 仿 單, 應 加 註 蠶 豆 症 患 者 請 勿 使 用 乙 節 予 以 刪 除 1

3 公 告 含 Hydrochlorothiazide 成 分 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 摘 要 : 1. 依 據 文 獻 指 出, 使 用 含 Hydrochlorothiazide 成 份 藥 品 可 能 發 生 急 性 近 視 (acute myopia) 及 續 發 性 隅 角 閉 鎖 型 青 光 眼 (secondary angle-closure glaucoma) 之 風 險 2. 經 本 署 再 評 估 該 類 藥 品 之 風 險 與 臨 床 效 益 後, 含 該 成 分 藥 品 仿 單 警 語 應 加 刊 急 性 近 視 與 續 發 性 隅 角 閉 鎖 型 青 光 眼 :Hydrochlorothiazide 是 一 種 磺 胺 類 藥 物, 會 引 起 特 異 體 質 反 應, 導 致 急 性 短 暫 近 視 與 急 性 隅 角 閉 鎖 型 青 光 眼, 症 狀 包 括 急 遽 的 視 力 下 降 或 眼 部 疼 痛, 通 常 發 生 在 開 始 用 藥 後 數 小 時 或 一 週 內 急 性 隅 角 閉 鎖 型 青 光 眼 若 未 加 以 治 療, 可 能 導 致 視 力 永 久 喪 失, 主 要 治 療 方 式 為 儘 快 停 止 使 用 Hydrochlorothiazide 若 仍 未 能 有 效 控 制 眼 壓, 可 能 即 需 考 慮 立 即 尋 求 醫 療 或 手 術 程 序 引 發 急 性 隅 角 閉 鎖 型 青 光 眼 的 風 險 因 子, 包 括 曾 使 用 磺 胺 類 或 青 黴 素 等 藥 物 發 生 過 敏 之 病 史 Tolvaptan 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : Samsca (tolvaptan) 不 應 服 用 超 過 30 天, 且 有 潛 在 性 肝 臟 疾 病 的 病 人 不 應 服 用, 因 為 可 能 會 引 起 肝 臟 傷 害, 發 生 導 致 肝 臟 移 植 甚 至 死 亡 之 風 險 建 議 : 1. 病 人 如 出 現 肝 臟 疾 病 的 徵 兆, 應 停 止 服 用 tolvaptan 2. 一 般 病 人 服 用 tolvaptan 天 數 不 可 超 過 30 天 3. 有 潛 在 性 肝 臟 疾 病 ( 包 括 肝 硬 化 ) 的 病 人 應 避 免 服 用 tolvaptan 4. 病 人 需 注 意 tolvaptan 可 能 會 引 起 肝 臟 疾 病, 包 括 危 及 生 命 的 肝 衰 竭, 若 服 藥 過 程 有 任 何 疑 慮 請 與 開 方 醫 師 聯 繫 Thalidomide 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 加 拿 大 衛 生 部 (Health Canada) 近 期 發 布 thalidomide 成 分 藥 品 可 能 引 起 動 脈 栓 塞 之 風 險, 並 要 求 其 仿 單 加 刊 相 關 內 容, 警 訊 重 點 摘 要 如 下 : 1. 曾 有 病 患 使 用 thalidomide 藥 品 發 生 動 脈 栓 塞 之 通 報 案 件, 例 如 心 肌 梗 塞 腦 血 管 意 外 和 暫 時 性 缺 血 性 發 作 等, 且 特 別 容 易 發 生 在 治 療 的 前 5 個 月 內, 有 時 甚 至 有 致 命 的 危 險 2. 動 脈 栓 塞 的 危 險 因 子, 除 了 潛 在 性 的 惡 性 疾 病 年 齡 65 歲 以 上 及 男 性 外, 還 包 括 高 血 脂 高 血 壓 糖 尿 病 肥 胖 腎 臟 疾 病 和 抽 菸 3. 醫 療 人 員 需 注 意 觀 察 病 人 是 否 有 動 脈 栓 塞 的 徵 兆 與 症 狀 ; 具 血 栓 危 險 因 子 的 病 人 建 議 給 予 血 栓 預 防 治 療 4. 若 發 生 可 能 發 展 中 風 或 是 心 臟 病 發 作 的 症 狀, 病 人 需 被 告 知 並 尋 求 醫 療 協 助 衛 教 病 人 預 防 血 栓 形 成 相 關 事 項, 特 別 是 有 其 他 血 栓 危 險 因 子 的 病 人 2

4 Bevacizumab 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 1. Avastin 曾 於 臨 床 試 驗 及 上 市 後 通 報 發 現 有 引 起 壞 死 性 筋 膜 炎 的 案 例, 其 中 包 括 死 亡 案 例 羅 氏 大 藥 廠 全 球 已 接 獲 52 例 上 述 相 關 案 例, 其 中 有 17 件 致 命 性 的 案 例 2. 壞 死 性 筋 膜 炎 是 一 種 罕 見 但 危 及 生 命 的 軟 組 織 感 染, 其 臨 床 表 現 為 淺 筋 膜 及 皮 下 組 織 迅 速 擴 散 壞 死 免 疫 功 能 低 下 及 糖 尿 病 患 者 發 生 壞 死 性 筋 膜 炎 的 風 險 較 高 3. 壞 死 性 筋 膜 炎 的 通 報 案 例 發 生 於 各 種 使 用 Avastin 治 療 癌 症 的 病 人, 約 有 三 分 之 二 的 通 報 案 例 是 大 腸 直 腸 癌 病 人, 有 21 名 病 人 在 發 生 壞 死 性 筋 膜 炎 之 前 曾 有 腸 胃 道 穿 孔 瘻 管 形 成 或 傷 口 感 染 併 發 症 所 有 的 病 人 除 了 使 用 Avastin 外 也 有 接 受 其 他 的 化 學 治 療, 其 中 部 分 病 人 並 無 任 何 其 他 風 險 因 子 4. 加 拿 大 衛 生 部 (Health Canada) 與 羅 氏 大 藥 廠 建 議 當 診 斷 為 壞 死 性 筋 膜 炎 時, 應 立 即 停 用 Avastin, 並 接 受 適 當 治 療 此 外, 該 藥 品 仿 單 將 加 刊 相 關 安 全 訊 息 Valproate 相 關 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 美 國 FDA 發 布 有 關 valproate sodium 藥 品 之 用 藥 安 全 警 訊, 重 點 摘 要 如 下 : 1. 根 據 NEAD 試 驗, 在 母 親 孕 期 暴 露 於 valproate 相 關 成 分 藥 品 的 孩 童, 相 較 於 母 體 暴 露 於 其 他 抗 癲 癇 藥 品 的 孩 童,6 歲 時 有 較 低 的 智 商 (IQ scores) 2. 美 國 FDA 要 求 廠 商 修 改 該 成 分 藥 品 仿 單, 包 括 : (1) 將 該 類 成 分 藥 品 用 於 預 防 懷 孕 婦 女 之 偏 頭 痛 列 為 禁 忌, 並 建 議 適 孕 年 齡 之 女 性, 除 非 為 必 要 之 醫 療 處 置, 否 則 不 應 服 用 該 成 分 藥 品 ; 若 需 服 用 時, 亦 則 應 採 取 避 孕 措 施 (2) 將 該 類 成 分 藥 品 用 於 偏 頭 痛 的 孕 婦 用 藥 安 全 級 數 從 D 級 提 升 為 X 級, 但 用 於 治 療 癲 癇 及 躁 鬱 症 躁 期 的 孕 婦 用 藥 安 全 級 數 仍 維 持 D 級 第 一 代 Cephalosporin 抗 生 素 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 1. 衛 生 署 藥 害 救 濟 審 議 委 員 會 審 議 藥 害 救 濟 申 請 案 件 時, 發 現 有 病 人 曾 對 某 種 第 一 代 cephalosporin 抗 生 素 過 敏, 仍 被 處 方 另 一 種 第 一 代 cephalosporin 抗 生 素, 而 發 生 交 叉 過 敏 之 情 形 2. 依 據 該 類 藥 品 仿 單 記 載 : 第 一 代 cephalosporin 抗 生 素 藥 品 禁 用 於 曾 對 於 cephalosporin 類 抗 生 素 藥 品 過 敏 者, 因 可 能 發 生 交 叉 過 敏 之 情 形 3

5 Thalidomide 成 分 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 1. 臨 床 試 驗 發 現, 先 前 未 曾 接 受 過 治 療 的 多 發 性 骨 髓 瘤 病 人 接 受 melphalan prednisone 及 thalidomide 的 合 併 治 療, 相 較 於 以 lenalidomide 併 用 dexamethasone 的 治 療, 會 顯 著 提 高 急 性 骨 髓 性 白 血 病 (acute myeloid leukemia, AML) 及 骨 髓 生 成 不 良 症 候 群 (myelodysplastic syndrome, MDS) 之 風 險, 且 thalidomide 引 發 上 述 不 良 反 應 之 風 險 亦 會 隨 著 用 藥 時 間 增 加 而 提 高 2. 加 拿 大 衛 生 部 (Health Canada) 將 加 註 上 述 相 關 安 全 資 訊 於 藥 品 仿 單 之 警 語 及 注 意 事 項 及 病 人 資 訊 欄 位, 並 提 醒 醫 師 在 開 始 使 用 thalidomide 與 melphalan 及 prednisone (MPT) 的 合 併 治 療 前, 應 考 量 AML 及 MDS 之 風 險, 並 應 於 治 療 前 及 治 療 期 間 利 用 標 準 癌 症 篩 檢 方 式 仔 細 評 估 病 人 是 否 發 生 第 二 原 發 性 癌 症 公 告 含 Escitalopram Oxalate 成 分 口 服 藥 品 之 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 摘 要 : 1. 依 文 獻 指 出, 每 日 服 用 含 Escitalopram 成 分 藥 品 劑 量 超 過 20 毫 克 可 能 造 成 QT 間 隔 (QT interval) 延 長, 具 有 導 致 心 律 不 整 之 風 險, 且 此 風 險 與 治 療 劑 量 有 正 相 關 2. 經 本 署 蒐 集 國 內 外 相 關 資 料, 再 評 估 該 藥 品 的 風 險 與 效 益 後, 含 該 藥 品 中 文 仿 單 應 加 刊 下 列 內 容 : (1) 禁 忌 : 先 天 性 QT 間 隔 延 長 症 候 群 (long QT syndrome) (2) 用 法 用 量 :65 歲 以 上 老 年 人, 肝 功 能 有 問 題 的 病 人, 以 及 使 用 omeprazole 或 cimetidine 等 胃 藥 的 病 人,escitalopram 之 建 議 每 日 最 大 劑 量 為 10 毫 克 (3) 警 語 :Escitalopram 可 能 導 致 與 劑 量 有 關 之 QT interval 延 長, 每 日 劑 量 不 得 超 過 20 毫 克,escitalopram 不 得 用 於 先 天 性 QT 過 長 症 候 群, 或 QT 間 隔 延 長 病 人 當 病 人 使 用 會 導 致 QT 間 隔 延 長 的 藥 物, 或 會 引 起 體 內 電 解 質 減 低 的 藥 物, 不 建 議 併 用 escitalopram (4) 注 意 事 項 :Escitalopram 可 能 導 致 與 劑 量 有 關 之 QT interval 延 長, 每 日 劑 量 不 得 超 過 20 毫 克, 有 先 天 性 QT 間 隔 延 長 症 候 群 者 應 避 免 服 用 escitalopram, 服 用 escitalopram 前 須 先 矯 正 低 血 鉀 和 低 血 鎂 之 狀 況, 且 須 定 期 檢 測 血 液 電 解 質 濃 度 應 積 極 監 測 有 同 時 服 用 其 他 藥 物 而 有 較 高 Torsades de pointes 風 險 患 者 的 心 電 圖 (5) 藥 物 交 互 作 用 : 延 長 QT 間 隔 的 藥 品 使 用 omeprazole 或 cimetidine 等 胃 藥 的 病 人,escitalopram 之 建 議 每 日 最 大 劑 量 為 10 毫 克 4

6 公 告 含 Diphenhydramine 成 分 藥 品 再 評 估 結 果 相 關 事 宜 摘 要 : 有 關 旨 揭 公 告 其 公 告 事 項 第 一 項 第 一 點 1. 嬰 幼 兒 (premature infants 及 neonates) 不 建 議 使 用 修 訂 為 早 產 兒 (premature infants) 及 新 生 兒 (neonates) 不 建 議 使 用 Dabigatran 藥 品 安 全 資 訊 風 險 溝 通 表 摘 要 : 澳 洲 TGA 發 布 dabigatran 再 評 估 結 果, 說 明 該 藥 品 會 增 加 出 血 的 風 險, 醫 師 於 處 方 dabigatran 時, 需 考 量 會 造 成 病 人 出 血 的 危 險 因 子 ( 包 括 年 齡 75 歲 以 上 中 度 腎 功 能 障 礙 (CrCl 30-50mL/min), 及 其 他 特 定 情 況 及 用 藥 ); 同 時 不 建 議 目 前 有 裝 置 人 工 心 臟 瓣 膜 者 服 用 dabigatran, 並 且 將 併 用 dronedarone 列 為 禁 忌 5

7 通 報 日 期 藥 品 名 國 泰 綜 合 醫 院 102 年 4-6 月 ADR 通 報 案 例 藥 物 不 良 反 應 種 類 症 狀 或 檢 驗 值 4/02 Cephalexin GI.toxicity 4/02 Watery diarrhea 4/03 Levofloxacin Dermatomucosal 4/01 toxicity Diffuse skin rash initially his thighs, and progressed to trunk, neck and arms.onychomycosis 4/06 Valproate soln Hepatotoxicity 3/25 Liver failure GOT=125 GPT=1522 4/09 Amoxicillin Anaphylactic 4/09 reaction Anaphylatic shock, angioedema 4/12 Gentamicin Nephrotoxicity 4/04 Acute renal failure 3/27 Scr=1.25,4/4 Scr=5.25 4/13 Docetaxel Blood dyscrasia 4/10 WBC=1580 Neut. Seg=30.0 4/16 Prochlorperazine Neurotoxicity 4/13 Extrapyramidal side effects (EPS) 4/19 Epirubicin Cyclophosphamide Blood dyscrasia 4/16 WBC=960 Neut. Seg=55.0 4/20 Docetaxel Blood dyscrasia 4/20 WBC=680 Neut. Seg=3.0 4/20 Docetaxel Blood dyscrasia 4/20 WBC=790 Neut. Seg=20.0 4/22 Alprazolam Dermatomucosal toxicity 4/23 Butylscopolamine Anaphylactic reaction 4/24 Piperacillin/ Tazobactam Dermatomucosal toxicity 4/24 Methimazole Dermatomucosal toxicity 4/22 口 腔 及 肛 門 潰 瘍 4/23 臉 腫 起 來 起 紅 疹 4/20 Skin rash over chest, back, neck, face and bilateral knee 4/21 皮 膚 會 癢 4/25 Acetaminophen Hepatotoxicity 4/24 GOT=106 GPT=91 4/25 Spironolactone Other 4/23 男 性 女 乳 4/25 Propofol Febrile reaction 4/15 溫 度 40,HR 130~140 下 /min 4/25 Amiodarone Amoxicillin/ Clavulanate Dermatomucosal toxicity 4/26 Carboplatin Dermatomucosal toxicity 4/21 Generalized skin rash 4/18 皮 膚 癢, 紅 疹 4/26 Aspirin 100mg GI.toxicity 3/22 GI bleeding 來 源 藥 品 來 源 急 診 院 內 急 診 院 內 急 診 院 內 急 診 院 內 通 報 職 別 婦 產 科 醫 師 一 般 醫 師 一 般 醫 師 耳 鼻 喉 醫 師 總 務 員 工 6

8 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 7 症 狀 或 檢 驗 值 4/27 Metoclopramide Neurotoxicity 2/22 Extrapyramidal side effects (EPS) 4/30 Warfarin GI.toxicity 3/05 GI bleeding 4/30 Gemcitabine Blood dyscrasia 4/15 WBC=2510 Neut. Seg=19.9 5/02 Sulfamethoxazole/ Trimethoprim Dermatomucosal toxicity 4/30 身 體 軀 幹 臉 部 有 skin rash 5/02 Docetaxel Blood dyscrasia 5/01 WBC=1390 Neut. Seg=19.0 5/03 Cyclophosphamide Epirubicin Blood dyscrasia 4/01 WBC=600 Neut. Seg=24.0 5/03 Paclitaxel Blood dyscrasia 3/15 WBC=950 Neut. Seg=56.0 5/06 Epirubicin Cyclophosphamide 5/06 Docetaxel Doxorubicin Cyclophosphamide 5/07 Mosapride Alginic acid Blood dyscrasia 5/03 WBC=1070 Neut. Seg=52.0 Blood dyscrasia 5/06 WBC=1560 Neut. Seg=25.0 Dermatomucosal toxicity 5/06 Facial rash,generalized itching 5/08 Valproate Levetiracetam Neurotoxicity 4/25 Conscious disturbance 5/09 Docetaxel Blood dyscrasia 5/08 WBC=820 Neut. Seg=14.0 5/09 Docetaxel Blood dyscrasia 5/08 WBC=1800 Neut. Seg=19.4 5/13 Cyclophosphamide Blood dyscrasia 5/10 Epirubicin WBC=1170 Neut. Seg=33.0 5/14 Piperacillin/ Dermatomucosal 5/12 Tazobactam toxicity Skin rash 5/14 Ertapenem Blood dyscrasia 5/11 PLT= /17 Pyrazinamide Nephrotoxicity 5/17 Uric acid =26.6 5/20 Trastuzumab Hepatotoxicity 5/13 GOT=168 GPT=186 5/21 Cisplatin Gemcitabine Blood dyscrasia 5/20 WBC=3910 Neut. Seg=17.0 5/22 Pantoprazole Hepatotoxicity 5/16 GOT=104 GPT=178 5/22 Docetaxel Blood dyscrasia 5/22 WBC=1170 Neut. Seg=31.0 來 源 藥 品 來 源 急 診 院 內 急 診 院 內 通 報 職 別 急 診 醫 師 肺 結 核 個 管 師

9 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 5/23 Docetaxel Blood dyscrasia 5/22 WBC=1290 Neut. Seg=15.5 5/27 Rifampicin/ Isoniazid/ pyzazinamide Hepatotoxicity 5/23 GOT=72 GPT=156 8 症 狀 或 檢 驗 值 5/27 Rifampin Hepatotoxicity 4/27 GOT=1996 GPT=177 5/28 Cefmetazole Dermatomucosal 4/08 toxicity Skin rash 5/28 Docetaxel Blood dyscrasia 5/25 WBC=1800 Neut. Seg=16.0 5/30 Vancomycin Nephrotoxicity 5/23 Acute renal failure 5/19 Scr=0.56,5/25 Scr=2.41 5/30 Clindamycin GI.toxicity 5/30 Diarrhea 5/31 Sunitinib Dermatomucosal toxicity 4/17 Scrotal erosion Hand foot syndrome 3/8 Anaphylactic shock 2/8 Anaphylaxis 1/21 Skin rash 5/31 Iopromide-370 Anaphylactic reaction 5/31 Moxifloxacin Anaphylactic reaction 5/31 Aspirin 100mg Dermatomucosal toxicity 5/31 Zolpidem Neurotoxicity 5/12 Drowsiness 5/31 Zopiclone Hepatotoxicity 5/13 GOT=44 GPT=74 6/03 Docetaxel Blood dyscrasia 5/25 WBC=830 Neut. Seg=18.0 6/04 Rifampicin/ Isoniazid/ pyzazinamide Hepatotoxicity 5/23 GOT=71 GPT=50 Skin rash 6/07 Docetaxel Blood dyscrasia 6/05 WBC=990 Neut. Seg=12.0 6/08 Cephalexin Anaphylactic reaction 6/05 Angioedema,Bronchospasm Maculopapular rash 6/11 Docetaxel Blood dyscrasia 6/07 WBC=790 Neut. Seg=10.0 6/13 Sulfamethoxazole/ Dermatomucosal 6/05 Trimethoprim toxicity Skin rash 6/15 Nystatin Dermatomucosal toxicity 6/15 Acute generalized exanthematous pustulosis 6/18 Paclitaxel Blood dyscrasia 6/07 WBC=1950 來 源 藥 品 來 源 通 報 職 別 肺 結 核 個 管 師 肺 結 核 個 管 師 婦 產 科 醫 師 肺 結 核 個 管 師 皮 膚 科 醫 師

10 通 報 日 期 藥 品 名 藥 物 不 良 反 應 種 類 Neut. Seg=64.0 症 狀 或 檢 驗 值 來 源 藥 品 來 源 通 報 職 別 6/24 Docetaxel Blood dyscrasia 6/21 WBC=940 Neut. Seg=28.0 6/24 Docetaxel Blood dyscrasia 6/21 WBC=760 Neut. Seg=10.0 6/26 Cefuroxime Dermatomucosal 3/26 toxicity Skin itching 6/26 Terbinafine Dermatomucosal 3/02 toxicity Skin rash 6/28 Iobitridol Nephrotoxicity 4/12 Acute renal failure 4/07 Scr=1.41,4/12 Scr=2.54 6/28 Celecoxib Dermatomucosal 3/06 toxicity Skin itching 6/28 Etoricoxib Dermatomucosal 4/29 toxicity Fixed drug eruptions 6/28 Aspirin 100mg Dermatomucosal 1/29 toxicity Pruritus 6/29 Flupenthixol/Melit racen Other 3/06 Blurred vision 檢 驗 單 位 ( 正 常 值 ): WBC= (*/uL);Neut. Band= -(%);Neut. Seg= 40-75(%);PLT= (*1000/uL) GOT= 5-35(IU/L);GPT= 5-35(IU/L);Ammonia= 9-33( umol/l);creatitine = (mg/dl) 9

11 簡 介 慢 性 阻 塞 性 肺 病 與 藥 物 治 療 選 擇 一 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 定 義 慢 性 阻 塞 性 肺 病 (Chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 是 一 種 可 預 防 且 可 治 療 的 常 見 慢 性 疾 病, 它 的 特 徵 為 持 續 性 的 呼 氣 氣 流 受 阻 (Airflow limitation), 因 肺 臟 和 呼 吸 道 對 有 害 微 粒 或 氣 體 產 生 的 慢 性 發 炎 反 應 所 造 成, 通 常 是 漸 進 式 的 惡 化 慢 性 發 炎 使 得 呼 吸 道 變 得 狹 窄, 並 且 使 肺 臟 結 構 改 變, 導 致 呼 氣 時 呼 吸 道 保 持 暢 通 的 能 力 降 低 1,2,4 二 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 流 行 病 學 慢 性 阻 塞 性 肺 病 為 全 球 重 要 的 致 死 原 因, 根 據 研 究 顯 示, 其 盛 行 率 在 吸 菸 者 和 曾 吸 菸 者 高 於 未 吸 菸 者 年 紀 大 於 四 十 歲 高 於 未 滿 四 十 歲 者 男 性 高 於 女 性 根 據 行 政 院 衛 生 署 民 國 九 十 八 年 的 統 計 資 料 顯 示 慢 性 阻 塞 性 肺 病 應 居 台 灣 十 大 死 因 的 第 八 位, 而 全 球 疾 病 負 擔 研 究 (Global Burden of Disease Study) 的 資 料 顯 示, 在 1990 年 為 致 死 原 因 第 六 位 的 慢 性 阻 塞 性 肺 病, 到 了 2020 年 將 攀 升 至 第 三 位, 更 新 的 研 究 也 推 斷 在 2030 年 慢 性 阻 塞 性 肺 病 為 將 成 為 全 球 第 四 大 致 死 原 因 由 於 世 界 人 口 年 齡 結 構 改 變, 人 類 平 均 壽 命 延 長, 未 來 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 盛 行 率 與 負 擔 會 更 加 嚴 重 1,2,4 三 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 臨 床 表 現 慢 性 阻 塞 性 肺 病 初 期 的 病 人 常 會 有 慢 性 咳 嗽 咳 痰 胸 悶 持 續 性 呼 吸 困 難 等 症 狀, 通 常 持 續 數 年, 且 從 一 開 始 間 歇 性 發 生, 隨 著 疾 病 的 進 程 發 展 變 成 每 天 持 續 發 生 急 性 惡 化 時 會 咳 嗽 加 劇 呼 氣 緩 慢 且 費 力, 甚 至 出 現 哮 鳴 (wheezing) 而 到 慢 性 阻 塞 性 肺 病 晚 期 會 發 生 肺 血 管 高 壓, 甚 至 導 致 右 心 室 肥 大, 使 得 右 心 室 衰 竭 1,2,4 四 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 危 險 因 子 吸 菸 是 導 致 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 重 要 因 素, 也 是 最 常 見 的 危 險 因 子 未 吸 菸 族 群 的 肺 功 能 會 隨 年 齡 而 下 降, 而 吸 菸 族 群 下 降 的 速 度 更 10 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 吳 芷 恬 快, 且 與 吸 菸 的 多 寡 吸 菸 史 的 長 短 成 正 比 其 他 因 素, 例 如 : 吸 二 手 菸 老 化 氣 喘 支 氣 管 過 度 敏 感 慢 性 支 氣 管 炎 感 染 空 氣 汙 染 職 業 性 吸 入 傷 害 營 養 缺 乏 肺 部 的 生 長 發 育 及 基 因 (α-1 抗 胰 蛋 白 酶 缺 乏 症 ) 等, 均 為 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 危 險 因 子 若 持 續 暴 露 在 危 險 因 子 中 數 年 甚 至 數 十 年, 即 為 罹 病 高 危 險 群 1,2, 五 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 診 斷 與 評 估 慢 性 阻 塞 性 肺 部 的 診 斷 方 面, 必 須 先 詢 問 病 人 是 否 有 呼 吸 困 難 慢 性 咳 嗽 咳 痰 等 症 狀, 以 及 是 否 有 危 險 因 子 暴 露 史 及 過 去 病 史, 再 以 肺 量 計 (Spirometry) 作 為 確 診 的 工 具 肺 量 計 檢 查 是 目 前 測 量 呼 氣 氣 流 受 阻, 最 客 觀 且 具 再 現 性 的 工 具 檢 查 應 在 使 用 短 效 型 β2 交 感 神 經 作 用 劑 分 鐘 後, 或 是 使 用 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 或 二 者 併 用 後 的 分 鐘 測 量 測 量 時 深 深 吸 飽 氣 後, 用 力 呼 出 氣 體 的 總 量, 稱 為 用 力 呼 氣 肺 活 量 (Forced vital capacity, FVC), 而 此 過 程 中 的 第 一 秒 呼 氣 量 稱 為 用 力 呼 氣 一 秒 量 (Forced expiratory volume in 1 second, FEV1),FVC 和 FEV1 應 取 三 次 有 效 曲 線 之 中 的 最 大 值, 且 三 次 的 曲 線 所 測 得 的 FVC 和 FEV1 誤 差 不 能 超 過 5% 或 100 ml, 若 兩 者 的 比 值 FEV1 / FVC 小 於 0.7 時 表 示 有 持 續 性 的 呼 氣 氣 流 受 阻, 即 可 確 診 為 慢 性 阻 塞 性 肺 病 ( 圖 一 圖 二 ) 1,2 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 嚴 重 程 度 會 影 響 病 人 未 來 是 否 會 發 生 急 性 惡 化 住 院 或 威 脅 生 命 的 風 險 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 評 估 應 評 估 下 列 項 目 : 1. 病 人 目 前 症 狀 的 嚴 重 程 度 根 據 Gold guideline 建 議, 使 用 修 改 過 的 英 國 醫 學 研 究 會 問 卷 (the modified British Medical Research Council;mMRC)( 表 一 ) 或 慢 性 阻 塞 性 肺 病 評 估 測 試 (COPD Assessment Test;CAT)( 表 二 ) 來 評 估 病 人 目 前 的 症 狀, 前 者 評 估 病 人 因 呼 吸 困 難 造 成 的 失 能, 後 者 則 包 含 了 病 人 的 身 心 及 生 活 受 到 疾 病 的 影 響 程 度, 建 議 首 選 為 CAT

12 2. 呼 氣 氣 流 受 阻 的 嚴 重 程 度 根 據 吸 入 支 氣 管 擴 張 劑 後, 使 用 肺 量 計 檢 查 結 果 的 FEV1 來 區 分 呼 氣 氣 流 受 阻 的 嚴 重 程 度, 共 分 成 四 級 ( 表 三 ) 3. 急 性 惡 化 (Acute exacerbation) 的 風 險 根 據 過 去 一 年 內 是 否 曾 因 為 慢 性 阻 塞 性 肺 病 急 性 惡 化 而 接 受 治 療 來 評 估 4. 共 病 症 (Comorbidity) 的 存 在 慢 性 阻 塞 性 肺 病 患 者 常 見 的 共 病 症 包 括 心 血 管 疾 病 肺 癌 骨 質 疏 鬆 症 骨 骼 肌 失 能 代 謝 症 候 群 及 憂 鬱 症, 臨 床 上 需 特 別 留 意 並 適 當 予 以 治 療 1,2 綜 合 以 上 依 症 狀 肺 量 計 分 級 和 急 性 惡 化 風 險 的 相 關 性 對 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 整 體 評 估, 先 以 mmrc 或 CAT 問 卷 評 估 病 人 症 狀 的 嚴 重 程 度,mMRC 分 級 0-1 或 CAT 未 滿 10 為 輕 度 症 狀,mMRC 分 級 大 於 2 或 CAT 大 於 10 為 重 度 症 狀, 再 評 估 急 性 惡 化 的 風 險, 可 依 兩 種 方 法 :1. 依 GOLD 1 GOLD 2 為 低 風 險,GOLD 3 GOLD 4 為 高 風 險 2. 患 者 前 一 年 內 急 性 惡 化 的 次 數 0-1 次 為 低 風 險,2 次 以 上 為 高 風 險 若 這 兩 種 方 法 的 風 險 程 度 不 同, 應 採 納 較 高 風 險 者 依 據 評 估 結 果 可 將 患 者 分 成 四 個 族 群 :( 圖 三 ) A: 低 風 險, 輕 度 症 狀 B: 症 狀 嚴 重, 但 風 險 仍 低 C: 症 狀 輕 微, 但 急 性 惡 化 風 險 高 D: 症 狀 嚴 重 且 急 性 惡 化 風 險 高 這 種 分 類 方 法 比 過 去 單 用 呼 氣 氣 流 受 阻 程 度 來 做 分 期 較 能 顯 現 出 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 複 雜 性, 也 是 病 人 未 來 治 療 方 向 的 基 礎 1,2 六 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 治 療 1. 戒 菸 對 於 有 吸 菸 的 慢 性 阻 塞 性 肺 病 人 最 重 要 的 就 是 戒 菸 尼 古 丁 替 代 治 療 ( 尼 古 丁 口 香 糖 吸 入 劑 鼻 噴 劑 皮 膚 貼 片 舌 下 錠 或 口 服 錠 劑 ) 及 藥 物 (Varenicline bupropion 和 nortriptyline) 的 支 持 性 介 入, 可 以 確 實 增 加 長 期 戒 菸 的 成 功 率 1,2,3 2. 非 藥 物 治 療 1) 肺 部 復 健 肺 部 復 建 能 提 高 病 人 的 生 活 品 質, 減 少 因 11 疾 病 引 起 的 焦 慮 和 憂 鬱, 增 加 病 人 進 行 日 常 身 心 活 動 和 運 動 的 能 力, 以 及 減 少 呼 吸 道 的 症 狀, 加 強 長 效 支 氣 管 擴 張 劑 的 療 效, 並 改 善 急 性 惡 化 發 生 後 的 復 原 情 形 和 存 活 率 2) 呼 吸 支 持 療 法 氧 氣 治 療 是 治 療 慢 性 阻 塞 性 肺 病 急 性 惡 化 的 重 要 方 法, 目 的 是 改 善 低 血 氧 血 症, 提 高 血 氧 分 壓 3) 外 科 治 療 包 括 肺 氣 泡 切 除 術 肺 容 積 縮 減 手 術 (Lung volume reduction surgery, LVRS) 支 氣 管 鏡 肺 容 積 縮 減 手 術 (Bronchoscopic lung volume Reduction, BLVR) 和 肺 臟 移 植 是 否 適 合 接 受 手 術 需 謹 慎 評 估, 且 必 須 考 慮 術 後 肺 部 併 發 症 導 致 病 情 惡 化 的 風 險, 例 如 肺 部 感 染 肺 葉 塌 陷 等 1,2,3 3. 藥 物 治 療 目 前 主 要 用 來 治 療 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 藥 物, 包 括 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 (β 2 -agonists) 抗 膽 鹼 藥 物 (Anticholinergics) 茶 鹼 類 藥 物 (Methylxanthines) 類 固 醇 (Corticosteroids) 和 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 (Phosphodiesterase-4 inhibitors), 它 們 的 作 用 分 別 為 : 1)β 2 交 感 神 經 作 用 劑 (β 2 -agonists) β 2 交 感 神 經 作 用 劑 能 刺 激 β 2 腎 上 腺 素 的 受 體, 增 加 camp, 使 呼 吸 道 平 滑 肌 舒 張, 達 到 支 氣 管 擴 張 的 作 用 短 效 型 的 terbutaline salbutamol 和 fenoterol 的 作 用 時 間 約 能 維 持 四 到 六 小 時, 定 時 使 用 或 是 需 要 時 才 使 用 都 能 改 善 FEV1 和 緩 解 症 狀 長 效 型 的 β 2 作 用 劑 應 長 期 定 時 使 用, salmeterol formoterol 和 arformoterol 的 效 果 能 維 持 十 二 個 小 時 以 上, 而 indacaterol 是 新 一 代 的 長 效 β 2 作 用 劑, 作 用 時 間 更 長 為 二 十 四 小 時, 能 有 效 改 善 FEV1 和 呼 吸 困 難 等 相 關 呼 吸 道 症 狀 1,2,3 2) 抗 膽 鹼 藥 物 (Anticholinergics) 抗 膽 鹼 藥 物 作 用 機 轉 為 可 逆 的 和 支 氣 管 平 滑 肌 上 的 毒 蕈 鹼 受 體 結 合, 藉 由 競 爭 性 抑 制 來 拮 抗 膽 鹼 作 用 所 引 起 的 支 氣 管 收 縮 短 效 型 的 ipratropium oxitropium, 與 短 效 的 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 相 比, 有 較 持 久 的 支 氣 管 擴 張 作 用, 作 用 時 間 約 八 小 時 長 效 型 的 tiotropium 作 用 時 間 為 二 十

13 四 小 時, 能 改 善 症 狀 及 降 低 慢 性 阻 塞 性 肺 病 急 性 惡 化 的 機 率 1,2,3 3) 茶 鹼 類 藥 物 (Methylxanthines) 茶 鹼 類 藥 物 為 非 選 擇 性 的 磷 酸 二 酯 酶 抑 制 劑, 能 減 少 camp 被 分 解 而 使 支 氣 管 擴 張, 常 用 的 有 theophylline 及 其 鹽 類 aminophylline, 但 此 類 藥 物 的 效 果 較 其 它 吸 入 型 長 效 支 氣 管 擴 張 劑 差, 且 治 療 安 全 範 圍 狹 窄, 因 此 不 建 議 將 茶 鹼 類 藥 物 作 為 第 一 線 治 療 藥 物 1,2 4) 類 固 醇 (Corticosteroids) 類 固 醇 為 廣 泛 被 使 用 的 抗 發 炎 藥 物, 由 於 長 期 口 服 類 固 醇 會 產 生 許 多 副 作 用, 因 此 建 議 優 先 選 擇 吸 入 型 類 固 醇 雖 然 吸 入 型 類 固 醇 治 療 劑 量 和 療 效 反 應 的 相 關 性, 以 及 長 期 使 用 的 安 全 性, 目 前 仍 未 明 確 ; 但 根 據 研 究 結 果 顯 示, 規 則 的 使 用 吸 入 型 類 固 醇 可 改 善 相 關 症 狀 肺 功 能 和 降 低 急 性 惡 化 發 生 的 頻 率 1,2,3 5) 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 ( Phosphodiesterase -4 inhibitors ) 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 並 沒 有 直 接 的 支 氣 管 擴 張 作 用, 它 是 藉 由 抑 制 細 胞 內 的 camp 被 分 解, 來 降 低 發 炎 反 應, 作 為 支 氣 管 擴 張 劑 的 附 加 治 療, 不 作 為 緩 解 急 性 支 氣 管 痙 攣 的 急 救 藥 品 目 前 被 核 准 的 藥 物 為 roflumilast1,roflumilast 在 台 灣 於 2011 年 年 底 取 得 衛 生 署 藥 物 許 可 證, 核 准 之 適 應 症 為 重 度 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 (GOLD 3 或 GOLD 4), 並 伴 隨 有 頻 繁 惡 化 病 史 的 成 年 慢 性 支 氣 管 炎 者, 可 作 為 附 加 於 支 氣 管 擴 張 劑 的 維 持 治 療 治 療 方 法 與 建 議 劑 量 為 每 天 口 服 一 次, 劑 量 為 一 錠 500µg, 可 能 需 要 服 用 數 週 才 能 顯 現 療 效 Roflumilast 可 使 用 於 老 年 人 及 腎 功 能 不 全 者, 無 須 調 整 劑 量, 輕 度 肝 功 能 不 全 者 臨 床 醫 師 應 考 慮 其 風 險 及 效 益, 中 度 或 重 度 肝 功 能 不 全 者 則 不 建 議 服 用 本 藥 物 經 由 肝 臟 酵 素 CYP3A4 及 CYP1A2 代 謝, 因 此 需 謹 慎 評 估 與 其 他 藥 物 產 生 交 互 作 用, 且 不 建 議 與 CYP450 細 胞 色 素 酶 誘 導 劑 之 藥 物 併 用 維 持 治 療 上, 沒 有 與 茶 鹼 合 併 使 用 的 相 關 臨 床 數 據, 因 此 不 建 議 併 用 茶 鹼 5 Roflumilast 的 臨 床 療 效 證 據 如 下 : 在 兩 個 為 期 一 年 的 確 認 性 研 究 (pivotal studies),m2-124 和 M2-125, 共 有 位 病 人 被 隨 機 分 配 並 接 受 治 療, 所 收 納 的 病 人 為 具 重 度 慢 性 阻 塞 性 肺 病 病 史 並 伴 隨 有 慢 性 支 氣 管 炎, 且 在 過 去 的 一 年 之 中, 至 少 出 現 一 次 以 上 的 惡 化 研 究 過 程 中 能 夠 使 用 β2 交 感 神 經 作 用 劑, 約 有 一 半 的 受 試 者, 未 使 用 者 可 以 使 用 短 效 型 抗 膽 鹼 藥 物, 但 研 究 期 間 排 除 使 用 吸 入 型 類 固 醇 和 茶 鹼 類 藥 物 最 後 主 要 的 療 效 指 標, 統 合 分 析 的 如 下 : a.fev Roflumilast 組 與 安 慰 劑 組 比 較, 肺 功 能 明 顯 改 善, 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 前 的 FEV1 平 均 改 善 48ml (P<0.0001), 使 用 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 FEV1 平 均 改 善 55ml (P< ) b. 中 度 或 重 度 慢 性 阻 塞 性 肺 疾 病 惡 化 的 比 率 接 受 治 療 一 年 後, 發 生 中 度 惡 化 ( 須 投 與 全 身 性 類 固 醇 治 療 ), 或 重 度 惡 化 ( 導 致 住 院 或 死 亡 ) 的 發 生 率 ( 每 位 病 人 每 年 惡 化 次 數 ),roflumilast 組 為 1.142, 安 慰 劑 組 為 1.374( 相 當 於 相 對 風 險 降 低 16.9%) 頻 繁 惡 化 病 史 者 ( 在 過 去 的 1 年 至 少 2 次 惡 化 ) 的 次 族 群 分 析,roflumilast 組 惡 化 的 發 生 率 為 1.526, 安 慰 劑 組 為 1.941( 相 當 於 相 對 風 險 降 低 21.3%) 安 全 性 方 面,roflumilast 組 約 有 16% 出 現 了 不 良 反 應, 安 慰 劑 組 為 5% 其 中 出 現 最 多 的 不 良 反 應, 為 腹 瀉 (5.9%) 體 重 下 降 (3.4%) 噁 心 (2.9%) 腹 痛 (1.9%) 和 頭 痛 (1.7%), 多 數 不 良 反 應 為 輕 度 或 中 度, 且 主 要 出 現 在 治 療 的 第 一 週, 並 在 繼 續 治 療 期 間 後 緩 解 而 在 臨 床 研 究 中, 有 自 殺 的 想 法 和 行 為 ( 包 括 自 殺 死 亡 ) 的 罕 見 報 告, 因 此, 不 建 議 用 於 有 自 殺 疾 患 或 行 為 相 關 性 抑 鬱 病 史 者 5,6,7 其 他 藥 物 治 療 方 面, 流 感 疫 苗 和 肺 炎 鏈 球 菌 多 醣 疫 苗 的 接 種, 均 能 降 低 病 人 併 發 重 症 及 死 亡 的 機 率 ; 抗 生 素 袪 痰 藥 物 免 疫 調 節 劑 止 咳 藥 及 血 管 擴 張 劑 等, 用 於 治 療 慢 性 阻 塞 性 肺 部 疾 的 療 效 證 據 仍 不 明 確 藥 物 的 治 療 可 預 防 及 控 制 減 緩 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 症 狀, 降 低 急 性 惡 化 發 生 的 頻 率 與 嚴 重 度, 並 改 善 患 者 的 健 康 狀 態 與 運 動 的 耐 受 力 臨 床 上 建 議 合 併 使 用

14 不 同 機 轉 不 同 作 用 時 間 的 藥 物 來 共 同 治 療, 以 提 升 支 氣 管 擴 張 程 度 和 減 少 副 作 用 一 般 而 言, 應 優 先 考 慮 使 用 吸 入 型 藥 物, 再 依 病 人 對 藥 物 的 反 應, 如 症 狀 是 否 緩 解 副 作 用 的 發 生 與 耐 受 吸 入 劑 是 否 能 夠 操 作 等, 來 決 定 選 用 哪 一 類 藥 物 或 者 合 併 使 用 1,2,3 4. 藥 物 治 療 的 選 擇 根 據 病 人 個 別 的 症 狀 和 急 性 惡 化 風 險 的 評 估 結 果, 病 人 分 為 A B C D 四 種 族 群, 其 起 始 藥 物 治 療 的 選 擇, 分 別 敘 述 為 如 下 ( 表 四 ): 1)A( 低 風 險, 輕 度 症 狀 ) 首 選 藥 物 為 短 效 型 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 ( 必 要 時 使 用 ), 或 短 效 型 抗 膽 鹼 藥 物 ( 必 要 時 使 用 ); 次 要 選 擇 為 合 併 使 用 多 種 短 效 型 藥 物 或 是 加 入 長 效 型 支 氣 管 擴 張 劑 2)B( 低 風 險, 重 度 症 狀 ) 首 選 藥 物 為 長 效 型 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 或 長 效 型 抗 膽 鹼 藥 物 ( 短 效 型 為 必 要 時 使 用 ); 次 要 選 擇 為 合 併 使 用 多 種 長 效 型 支 氣 管 擴 張 劑 3)C( 高 風 險, 輕 度 症 狀 ) 首 選 藥 物 為 吸 入 型 類 固 醇 與 和 長 效 型 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 的 合 併 使 用, 或 單 一 使 用 長 效 型 抗 膽 鹼 藥 物 ; 次 要 選 擇 是 合 併 使 用 多 種 長 效 支 氣 管 擴 張 劑, 或 是 吸 入 型 類 固 醇 與 長 效 型 抗 膽 鹼 藥 物 合 併 使 用 如 果 病 人 患 有 慢 性 支 氣 管 炎 時, 可 考 慮 加 入 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 治 療 4)D( 高 風 險, 重 度 症 狀 ) 首 選 藥 物 和 C 族 群 病 人 相 同, 或 三 種 同 時 使 用 ; 次 要 選 擇 為 吸 入 型 類 固 醇 長 效 型 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 和 長 效 型 抗 膽 鹼 藥 物 三 種 合 併 綜 合 使 用, 或 是 再 加 上 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 1,2 七 結 論 慢 性 阻 塞 性 肺 部 疾 病 是 一 種 非 常 普 遍 的 疾 病, 且 人 類 平 均 壽 命 延 長, 未 來 盛 行 率 會 日 益 提 升, 然 而 到 目 前 為 止, 並 沒 有 任 何 的 藥 物 治 療 被 研 究 證 實 能 夠 改 善 慢 性 阻 塞 性 肺 病 患 者 肺 功 能 逐 漸 下 降 的 情 形, 不 論 國 內 外, 耗 費 在 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 醫 療 費 用 與 資 源 會 更 加 沉 重, 因 此 應 根 據 每 位 病 人 的 情 形 進 行 個 別 化 的 評 估, 密 切 注 意 臨 床 表 徵 和 病 程 變 化, 來 選 擇 最 適 當 的 治 療 藥 物 1,2 參 考 文 獻 1. Global Strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease, update 台 灣 胸 腔 暨 重 症 加 護 醫 學 會 慢 性 阻 塞 性 肺 病 治 療 指 引 Mirjam Osthoff, Christine Jenkins, Jörg D. Leuppi. Chronic obstructive pulmonary disease-a treatable disease. Swiss Med Wkly. 2013; 143:w13777: 淺 談 慢 性 阻 塞 性 肺 病, 取 自 _cntt.asp?artno=00029 (cited: 8 月 /2012 年 ) 5. 廠 商 資 料 : 迪 開 舒,Roflumilast 膜 衣 錠 武 田 藥 品,Nycomed GmbH,Germany, Anne B. Taegtmeyer, Jörg D. Leuppi, Gerd A. Kullak-Ublick. Roflumilast a phosphodiesterase-4 inhibitor licensed for add-on therapy in severe COPD. Swiss Med Wkly. 2012; 142:w13628: Jordan Baye. A novel phosphodiesterase-4 inhibitor for the treatment of severe chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacy and Therapeutics 2012; 37(3):

15 表 一 :mmrc 問 卷 評 估 呼 吸 困 難 請 勾 選 最 符 合 的 方 格 ( 限 填 一 格 ) mmrc 0 級 : 我 只 有 在 激 烈 運 動 時 才 感 覺 到 呼 吸 困 難 mmrc 1 級 : 我 在 平 路 快 速 行 走 或 上 小 斜 坡 時 感 覺 呼 吸 短 促 mmrc 2 級 : 我 在 平 路 時 即 會 因 呼 吸 困 難 而 走 得 比 同 齡 的 朋 友 慢, 或 是 我 以 正 常 步 調 走 路 時 必 須 停 下 來 才 能 呼 吸 mmrc 3 級 : 我 在 平 路 約 行 走 100 公 尺 或 每 隔 幾 分 鐘 就 需 停 下 來 呼 吸 mmrc 4 級 : 我 因 為 呼 吸 困 難 而 無 法 外 出, 或 是 穿 脫 衣 物 時 感 到 呼 吸 困 難 表 二 :CAT 評 估 測 試 問 卷 包 含 八 個 項 目, 依 據 程 度 選 擇 後 再 計 算 出 總 分, 以 評 估 慢 性 阻 塞 性 肺 病 患 者 的 健 康 狀 態 受 損 情 形 : 分 數 我 從 不 咳 嗽 我 一 直 在 咳 嗽 我 胸 腔 裡 一 點 痰 也 没 有 我 胸 腔 裡 有 很 多 很 多 痰 我 一 點 也 没 有 胸 悶 的 感 覺 我 胸 悶 的 感 覺 很 嚴 重 當 我 在 爬 坡 或 爬 一 層 樓 梯 時, 我 並 不 感 覺 喘 不 過 氣 來 我 的 居 家 活 動 不 會 受 到 限 制 儘 管 我 有 肺 部 疾 病, 我 還 是 有 信 心 外 出 當 我 在 爬 坡 或 爬 一 層 樓 梯 時, 我 感 覺 非 常 喘 不 過 氣 來 我 的 居 家 活 動 受 到 很 大 的 限 制 因 為 我 的 肺 部 疾 病, 我 完 全 沒 有 信 心 外 出 我 睡 得 安 穩 因 為 我 的 肺 部 疾 病, 我 活 力 旺 盛 我 睡 得 不 安 穩 我 一 點 活 力 都 没 有 參 考 總 分 14

16 表 三 : 呼 氣 氣 流 受 阻 之 嚴 重 程 度 分 級 表 ( 根 據 吸 入 支 氣 管 擴 張 劑 後 的 之 FEV1 來 決 定 ) FEV1 / FVC < 70% 的 病 人 : GOLD 1 輕 度 FEV1 80% 預 測 值 GOLD 2 中 度 50% FEV1 < 80% 預 測 值 GOLD 3 重 度 30% FEV1 < 50% 預 測 值 GOLD 4 極 重 度 FEV1 < 30% 預 測 值 圖 三 : 慢 性 阻 塞 性 肺 病 症 狀 與 風 險 評 估 病 人 分 群 特 性 肺 量 計 分 級 每 年 急 性 惡 化 次 數 mmrc CAT A 低 風 險, 輕 度 症 狀 GOLD < 10 B 低 風 險, 重 度 症 狀 GOLD C 高 風 險, 輕 度 症 狀 GOLD < 10 D 高 風 險, 重 度 症 狀 GOLD

17 表 四 : 慢 性 阻 塞 性 肺 病 的 起 始 藥 物 治 療 與 本 院 藥 品 病 人 分 群 首 選 藥 物 次 要 選 擇 替 代 選 擇 A B C D a 1. 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 ( 必 要 時 使 用 ) 或 2. 短 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 ( 必 要 時 使 用 ) d 1. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 或 2. 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 1. 吸 入 型 類 固 醇 e,f,g 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 或 2. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 1. 吸 入 型 類 固 醇 e,f,g 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 和 / 或 2. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 d d b e d 1. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 或 e 2. 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 或 3. 短 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 1. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 a,b,c d 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 1. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 d 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 2. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 d 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 3. 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 1. 吸 入 型 類 固 醇 i i e e 或 或 e 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 e,f,g d 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 或 2. 吸 入 型 類 固 醇 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 e,f,g i 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 或 3. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 d 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 4. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 d e 或 1. 茶 鹼 h b 1. 短 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 和 / 或 a 2. 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 3. 茶 鹼 h b 1. 短 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 和 / 或 a 2. 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 3. 茶 鹼 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 替 代 選 擇 的 藥 物 可 單 獨 使 用 或 與 首 選 藥 物 / 次 要 選 擇 併 用 a. 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 :Ipratropium (Atrovent ) b. 短 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 :Terbutaline (Bricanyl ), Salbutamol (Ventolin, Salutol ), Fenoterol (Strolin ) c. 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 與 短 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 :Ipratropium/Salbutamol (Combivent ) d. 長 效 抗 膽 鹼 藥 物 :Tiotropium (SpirivaRespimat ) e. 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 :Procaterol (Meptin-Mini, Meptin ), Bambuterol (Lungtec ) f. 吸 入 型 類 固 醇 :Ciclesonide (Alvesco ), Budesonide (Pulmicort ), g. 吸 入 型 類 固 醇 與 長 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 :Beclomethasone/Formoterol (Foster ), Budesonide/Formoterol (Symbicort ), Salmeterol/Fluticasone (Seretide 125/250/500) h. 茶 鹼 :Theophylline (Nosma, Xanthium, Ventol ), Aminophylline (Aminophylline, Asiphylline ) i. 磷 酸 二 酯 酶 -4 抑 制 劑 :Roflumilast (Daxas ) j. Carbocysteine:Acetylcysteine (Actein ) i h 1.Carbocysteine j b 2. 短 效 β 2 交 感 神 經 作 用 劑 和 / 或 3. 短 效 抗 膽 鹼 藥 物 4. 茶 鹼 h a 16

18 骨 質 疏 鬆 症 簡 介 與 突 破 性 治 療 新 藥 :Denosumab 國 泰 綜 合 醫 院 藥 劑 科 陳 子 昂 一 骨 質 疏 鬆 症 簡 介 : 骨 質 疏 鬆 是 一 個 無 聲 無 息 進 行 中 的 疾 病, 通 常 都 是 因 為 脆 弱 性 骨 折 的 發 生 之 後 才 得 知 1993 年 世 界 衛 生 組 織 (World Health Organization,WHO) 定 義 骨 質 疏 鬆 症 為 一 種 全 身 骨 骼 疾 病, 其 特 徵 包 括 骨 量 減 少, 骨 組 織 的 顯 微 結 構 變 差, 造 成 骨 骼 脆 弱, 骨 折 危 險 性 增 高 1 二 病 理 生 理 學 : 由 於 骨 再 塑 (bone remodeling) 過 程 包 括 造 骨 細 胞 (osteoblasts) 的 骨 形 成 作 用 與 破 骨 細 胞 (osteoclasts) 的 骨 吸 收 作 用, 正 常 人 的 造 骨 細 胞 和 破 骨 細 胞 相 輔 相 成 的 功 能, 可 維 持 動 態 平 衡, 一 旦 骨 吸 收 超 過 骨 形 成, 即 會 導 致 骨 流 失, 引 起 骨 質 疏 鬆 症 1 在 臨 床 上 將 其 分 為 原 發 型 和 續 發 型 原 發 型 骨 質 疏 鬆 症 發 生 原 因 為 賀 爾 蒙 減 少, 使 破 骨 細 胞 活 性 增 強 而 吸 收 骨 小 樑, 讓 骨 小 樑 變 細 斷 折 數 目 減 少 及 減 弱 骨 強 度, 常 見 於 停 經 後 婦 女, 在 停 經 後 年 間 發 生 ; 或 是 因 為 年 老 時, 造 骨 細 胞 功 能 衰 退, 鈣 和 維 生 素 D 攝 取 量 不 足, 導 致 骨 合 成 減 少, 這 常 見 於 70 歲 以 上 女 性 或 80 歲 以 上 男 性, 且 女 性 為 男 性 的 兩 倍 續 發 型 骨 質 疏 鬆 症 是 由 其 他 疾 病 引 致 骨 流 失 所 致, 如 服 用 類 固 醇 副 甲 狀 腺 機 能 亢 進 性 腺 機 能 低 下 類 風 濕 性 關 節 炎 糖 尿 病 吸 菸 酗 酒 等 狀 況 所 引 起 1 三 流 行 病 學 : 全 球 有 三 分 之 一 的 女 性 和 五 分 之 一 的 男 性 都 有 骨 折 的 風 險 大 約 每 三 秒 就 會 有 一 人 發 生 骨 折, 且 幾 乎 是 由 骨 質 疏 鬆 所 造 成, 一 般 都 發 生 在 髖 骨 脊 椎 和 手 腕, 這 風 險 也 會 隨 著 年 紀 增 高 而 增 加 2 根 據 近 15 年 之 健 保 資 料, 髖 骨 骨 折 之 老 人, 一 年 之 間 死 亡 率 男 性 為 22% 女 性 為 15%, 較 同 年 齡 者 之 平 均 死 亡 率 高 出 許 多 1 四 診 斷 : 理 學 檢 查 X 光 骨 骼 攝 影 定 量 超 音 波 17 ( QUS ) 雙 能 量 X 光 吸 收 儀 (DXA) 及 骨 代 謝 指 標 等, 都 可 作 為 評 估 的 依 據 其 中 雙 能 量 X 光 吸 收 儀 (DXA) 被 視 為 診 斷 骨 質 疏 鬆 症 的 黃 金 標 準 1 世 界 衛 生 組 織 根 據 白 種 女 性 的 骨 量 與 骨 折 風 險 相 關 性, 訂 定 一 套 骨 質 疏 鬆 症 的 臨 床 診 斷 標 準, 此 標 準 採 用 DXA 的 T 值 的 方 式 評 估,T 值 =( 骨 密 度 測 量 值 年 輕 女 性 的 骨 密 度 平 均 值 )/ 標 準 差 ; 檢 查 部 位 包 括 全 髖 部 股 骨 頸 及 腰 椎, 判 定 標 準 為 : 骨 密 度 T 值 大 於 -1 SD 者 正 常 ; 骨 密 度 T 值 小 於 -1SD, 但 大 於 -2.5 SD 者, 為 骨 質 不 足 (osteopenia) 或 稱 為 低 骨 量 (low bone mass); 骨 密 度 T 值 小 於 -2.5 SD 者 為 骨 質 疏 鬆 症 ; 骨 密 度 T 值 小 於 -2.5 SD, 且 加 上 骨 折 時, 即 為 嚴 重 骨 質 疏 鬆 症 3 五 治 療 方 式 : 治 療 方 式 分 為 非 藥 物 及 藥 物 治 療 兩 部 份 非 藥 物 治 療, 包 括 適 量 的 鈣 及 維 生 素 D 的 攝 取 4 適 度 的 運 動 降 低 跌 倒 的 風 險 戒 菸 和 戒 酒 等 等 鈣 質 攝 取 建 議 量, 我 國 對 19 歲 以 上 成 年 男 女, 每 日 1000 毫 克 為 足 夠 攝 取 量 ; 上 限 攝 取 量 為 2500 毫 克 / 日 ; 維 生 素 D 的 建 議 量, 對 歲 之 成 人 為 每 日 200 IU;51-70 歲 為 每 日 400 IU; 上 限 攝 取 量 為 2000IU/ 日 1 荷 體 重 (Weight - bearing) 運 動, 例 如 : 走 路 跑 步 登 階 跳 舞 等 等, 以 及 增 強 肌 肉 (Muscle- Strengthening) 運 動, 例 如 : 重 量 訓 練 藥 物 治 療 方 面, 包 括 雙 磷 酸 鹽 類 (bisphosphonate) 抑 鈣 素 (calcitonin) 賀 爾 蒙 療 法 選 擇 性 雌 激 素 受 體 調 節 劑 (selective estrogen receptor modulator, SERM) 副 甲 狀 腺 素 Strontium ranelate, 以 及 RANKL(receptor activator of nuclear factor kappa-b ligand) inhibitor - denosumab (Prolia ) 等 ( 表 一 ) 六 突 破 性 治 療 新 藥 :Denosumab Denosumab (Prolia ), 為 本 院 新 引 進 治 療 骨 質 疏 鬆 新 機 轉 的 藥 品 骨 骼 再 塑 的 細 胞 分 化 過 程 中, 造 骨 細 胞 會 生 成 RANKL,RANKL 為 對 於 蝕 骨 細 胞 的 形 成 功 能 與 存 活 極 為 重 要

19 的 蛋 白 質, 而 denosumab 是 一 種 對 人 類 RANKL 具 有 親 和 力 及 專 一 性 的 人 類 IgG 單 株 抗 體, 能 阻 止 RANKL 與 蝕 骨 細 胞 表 面 的 RANK 結 合, 抑 制 破 骨 細 胞 活 化, 可 降 低 骨 骼 流 失 和 增 加 骨 密 度, 使 骨 折 風 險 降 低 5 Denosumab 在 2010 年 7 月 被 FDA 認 可 治 療 停 經 後 婦 女 的 骨 質 疏 鬆 症 衛 生 署 於 2011 年 8 月 亦 核 准 治 療 停 經 後 婦 女 具 骨 折 高 風 險 性 的 骨 質 疏 鬆 症, 使 用 規 定 為 : 1) 限 用 於 停 經 後 婦 女 因 骨 質 疏 鬆 症 ( 須 經 DXA 檢 測 BMD 之 T score -2.5 SD ) 引 起 脊 椎 或 髖 部 骨 折, 或 因 骨 質 疏 少 症 (osteopenia)( 經 DXA 檢 測 BMD 之 -2.5 SD T score -1.0 SD) 引 起 脊 椎 或 髖 部 2 處 或 2 次 ( 含 ) 以 上 之 骨 折 2) 治 療 時, 一 次 限 用 一 項 藥 物, 不 得 併 用 其 他 骨 質 疏 鬆 症 治 療 藥 物 Denosumab 60mg/ml 是 一 種 長 效 注 射 劑, 每 六 個 月 皮 下 注 射 一 次 即 可, 可 自 行 施 打 或 交 由 醫 護 人 員 協 助 所 有 的 患 者 都 應 每 天 補 充 1000 毫 克 的 鈣 質 與 至 少 400 IU 的 維 生 素 D 此 藥 品 為 單 次 劑 量 預 填 充 針 筒 包 裝, 儲 存 於 2-8 冰 箱, 施 打 前 可 先 將 完 整 包 裝 的 藥 品 自 然 回 溫, 一 旦 取 出 冰 箱, 最 多 只 能 放 置 14 天 5 臨 床 療 效 : 在 2011 年 S. Boonen 等 人 發 表 一 篇 用 denosumab 治 療 於 高 風 險 的 停 經 後 婦 女 可 降 低 新 脊 椎 骨 和 髖 骨 骨 折 的 機 率, 此 篇 是 從 FREEDOM 大 型 研 究 中 針 對 高 風 險 骨 折 的 停 經 後 婦 女, 評 估 denosumab 在 新 脊 椎 骨 和 髖 骨 骨 折 發 生 率 的 影 響 其 對 於 新 脊 椎 骨 折 高 風 險 婦 女 的 定 義 有 :(1) 兩 個 或 兩 個 以 上 預 先 存 在 任 何 程 度 變 形 的 脊 椎 骨 折, 或 是 一 個 或 一 個 以 上 中 度 到 重 度 變 形 的 脊 椎 骨 折, 或 兩 者 皆 是 ;(2) 股 骨 頸 的 BMD T 值 為 小 於 等 於 -2.5 SD;(3) 以 上 兩 者 都 是 對 於 新 髖 骨 骨 折 高 風 險 婦 女 的 定 義 有 :(1) 大 於 等 於 75 歲 以 上 ;(2) 股 骨 頸 的 BMD T 值 為 小 於 等 於 -2.5 SD;(3) 以 上 兩 者 都 是 結 論 是, 與 安 慰 劑 比 較, 三 組 高 風 險 婦 女 在 使 用 denosumab 治 療 三 年 後, 新 脊 椎 骨 折 的 風 險 有 顯 著 的 降 低,16.6% vs. 7.5% (P<0.001);9.9% vs. 3.1% (P<0.001); 20.1% vs. 8.1% (P=0.001) 新 髖 骨 骨 折 的 風 險, 也 有 顯 著 的 降 低, 2.3% vs. 0.9% 18 (P<0.01);2.8% vs. 1.4% (P=0.02);4.1% vs. 1.7% (P=0.02) 6 副 作 用 : Denosumab 最 常 見 的 副 作 用 為 背 痛 (8.3~34.7%) 四 肢 疼 痛 (9.9~ 11.7%) 肌 肉 骨 骼 疼 痛 (6.7~ 14.3%) 高 膽 固 醇 血 症 (7.2%) 以 及 膀 胱 炎 (5.9%) 嚴 重 不 良 反 應 則 有 低 血 鈣 症, 所 以 在 使 用 denosumab 之 前 要 先 矯 正 既 有 的 低 血 鈣 症 ; 嚴 重 感 染, 像 是 皮 膚 腹 部 尿 道 及 耳 朵 感 染 較 常 見 ; 皮 膚 不 良 反 應, 像 是 皮 膚 炎 濕 疹 皮 疹 ; 對 骨 代 謝 的 抑 制 作 用, 如 顎 骨 壞 死 非 典 型 骨 折 以 及 骨 折 癒 合 延 遲 5 FREEDOM 大 型 臨 床 試 驗, 納 入 7868 位 停 經 後 婦 女, 經 過 三 年 的 觀 察,denosumab 的 不 良 事 件 嚴 重 不 良 事 件 及 因 不 良 事 件 退 出 治 療 的 整 體 發 生 率, 和 安 慰 劑 組 的 結 果 相 似 在 癌 症 心 血 管 事 件 感 染 風 險 之 整 體 發 生 率 也 無 顯 著 差 異 在 治 療 組 當 中, 沒 有 顎 骨 壞 死 低 血 鈣 的 個 案 發 生 但 是, 在 不 良 事 件 當 中, 濕 疹 (3.0% denosumab vs.1.7% 安 慰 劑 ;P<0.001) 是 最 常 見 的 ; 在 嚴 重 不 良 事 件 中, 有 12 個 人 在 denosumab 治 療 下 被 報 導 有 蜂 窩 性 組 織 炎 的 發 生 (0.3%), 安 慰 劑 則 有 1 人 (<0.1%)(P=0.002) 7 與 alendronate 比 較 : 根 據 phase III 多 中 心 雙 盲 的 研 究, 納 入 1,189 位 低 骨 密 度 ( 腰 椎 或 全 髖 骨 T score -2.0 SD) 停 經 後 婦 女, 比 較 使 用 60 mg denosumab 皮 下 注 射 每 六 個 月 一 次 (n=594), 或 70mg alendronate 口 服 每 週 一 次 (n=595), 治 療 12 個 月 後 對 於 骨 密 度 提 升 的 效 果,denosumab 較 alendronate 分 別 在 髖 骨 轉 子 橈 骨 末 梢 股 骨 頸 腰 椎 可 顯 著 增 加 骨 質 密 度 (P ) 另 一 方 面 也 可 從 骨 代 謝 生 化 指 標 (BTM, bone turnover marker) 進 行 比 較, serum C-telopeptide (sctx1) 是 一 骨 質 吸 收 指 標,denosumab 較 alendronate 在 第 個 月 皆 顯 著 的 降 低 sctx1, 其 數 值 為 -89% vs. -61% (P<0.0001);-89% vs. -66% (P<0.0001); -77% vs. -73% (P=0.0001);-89% vs. -76% (P<0.0001), 在 第 12 個 月, 兩 者 相 當 (-74% vs. -76%;P=0.52) 在 副 作 用 方 面, 兩 者 在 腸 胃 道 不 適 感 染 及 腫 瘤 上 並 沒 有 明 顯 差 異 (80.9% vs. 82.3%;P=0.6) 8

20 Denosumab 可 以 用 於 腎 功 能 不 佳 的 骨 質 疏 鬆 病 人 ; 而 雙 磷 酸 鹽 類 在 腎 衰 竭 GFR<30-35 ml/min 的 病 人 為 禁 忌, Geoffrey A Block 等 人 發 表 一 篇 文 章, 是 一 個 16 周 的 研 究, 納 入 55 位 各 種 程 度 腎 功 能 的 人 ( 由 正 常 到 洗 腎 都 有 ), 並 評 估 denosumab 的 藥 物 動 力 學 跟 藥 效 學 結 果 顯 示,denosumab 不 須 依 腎 功 能 調 整 劑 量, 且 可 以 快 速 降 低 sctx1, 常 見 副 作 用 為 低 血 鈣 (15%) 肢 端 疼 痛 (15%) 還 有 噁 心 (11%); 沒 有 任 何 已 有 鈣 片 和 維 生 素 D 補 充 的 個 案 發 生 低 血 鈣 的 情 形 因 此, 在 建 議 的 劑 量 下,denosumab 可 成 為 腎 功 能 不 佳 的 病 人 一 個 良 好 的 治 療 選 擇, 且 當 開 始 denosumab 治 療 時, 強 烈 的 建 議 應 予 以 補 充 鈣 片 ( 最 多 1000 mg) 及 維 生 素 D( 最 多 800 IU) 9 七 結 論 : 對 有 骨 質 疏 鬆 症 之 停 經 後 婦 女,denosumab 可 降 低 骨 折 的 發 生 率 使 用 方 式 為 每 6 個 月 皮 下 注 射 給 予, 可 以 增 加 病 人 治 療 的 順 從 性 與 alendronate 比 較, 可 顯 著 降 低 骨 代 謝 指 標, 在 副 作 用 方 面 則 無 明 顯 差 異, 且 可 以 用 在 腎 功 能 較 差 的 病 人 身 上, 在 治 療 骨 質 疏 鬆 上, 會 是 另 一 個 新 的 選 擇 參 考 文 獻 1. 行 政 院 衛 生 署 國 民 健 康 局, 骨 質 疏 鬆 臨 床 指 引, What is osteoporosis? Available from is-0. As accessed June 02, The WHO Study Group (1994) Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Geneva, World Health Organization 4. Clinician s guige to prevention and treatment of osteoporosis, National osteoporosis foundation (NOF)Washington, DC, 廠 商 資 料 :Prolia(R), denosumab inj. Amgen Manufacturing, Limited, Puerto Rico, S. Boonen, J. D. Adachi, Z. Man, et al. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fracture in postmenopausal women at high risk. J Clin Endocrinol Metab, June 2011; 96(6): Cummings SR, San Martin J, McClung MR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. The New England Journal of Medicine 2009; 361: Jacques P Brown, Richard L Prince, Chad Deal, Robert R Recker, et al. Comparison of the effect of Denosumab and alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009; 24: Geoffrey A Block, Henry G Bone, Liang Fang, Edward Lee, Desmond Padhi. A single-dose study of denosumab in patients with various degrees of renal impairment. Journal of Bone and Mineral Research 2012; 27: Soong, Yung-Kuei et al. Taiwanese guidelines for the prevention and treatment of osteoporosis, Updated 國 泰 綜 合 醫 院 處 方 集,

21 表 一 : 本 院 骨 質 疏 鬆 治 療 藥 物 的 比 較 選 擇 性 雌 激 素 類 別 RANKLE 單 株 抗 體 雙 磷 酸 鹽 類 受 體 調 節 劑 抑 鈣 激 素 類 副 甲 狀 腺 素 鍶 藥 名 ( 學 名 ) Denosumab Alendronate Strontium Zoledronic acid Ibandronic acid Raloxifene Calcitonin Teriparatide vit D3 ranelate 商 品 名 Prolia Fosamax Plus Aclasta Bonviva Evista Miacalcic Forteo Protos 含 量 / 劑 型 60 mg/ml/syr 70 mg/2800iu/tab 5mg/100ml/btl 3mg/3ml/syr 60mg/tab 2800 IU/btl 600mcg/2.4ml/pen 2 g/ pack 治 療 有 骨 折 高 風 險 性 之 停 經 婦 女 骨 質 疏 治 療 骨 佩 吉 特 氏 病 停 經 後 婦 女 骨 質 疏 鬆 症 鬆 症 之 治 療 男 性 (Paget s disease of 用 於 治 療 停 經 後 預 防 及 治 療 停 經 後 高 血 鈣 危 象 骨 髓 的 停 經 後 婦 女 骨 質 疏 鬆 停 經 後 婦 女 骨 質 婦 女 之 骨 質 疏 鬆 婦 女 骨 質 疏 鬆 症 帕 哲 特 氏 病 (Paget s 症 具 高 度 骨 折 風 險 疏 鬆 症 之 治 療, 以 11 衛 生 署 適 應 症 骨 質 疏 鬆 症 之 治 bone); 治 療 停 經 後 症 (BMD T score < disease of bone) 停 者 ; 男 性 原 發 性 或 次 發 降 低 脊 椎 骨 折 與 療 婦 女 的 骨 質 疏 鬆 症 ; -2.5 SD), 以 減 少 經 後 引 起 之 骨 質 疏 於 性 腺 功 能 低 下 症 之 髖 骨 骨 折 的 風 險 男 性 骨 質 疏 鬆 症 之 治 療 脊 椎 骨 骨 折 鬆 骨 質 疏 鬆 症 且 具 高 度 骨 折 風 險 者 給 藥 頻 率 每 六 個 月 一 劑 每 週 一 顆 每 年 一 劑 每 三 個 月 一 劑 每 天 一 顆 每 天 一 噴 每 天 一 劑 每 天 一 包 一 年 藥 費 (NT) 約 元 約 元 約 元 約 元 約 元 約 14448~28896 元 約 元 約 元 ( 自 費 ) 10 : 證 實 的 療 效 脊 椎 骨 折 - 非 脊 椎 骨 折 - N/A 男 性 - N/A N/A 類 固 醇 引 起 N/A N/A 的 骨 鬆 - 有 便 秘 咽 喉 痛 紅 疹, 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 也 許 會 導 致 胃 酸 逆 流 噁 心 嘔 吐 食 道 發 嚴 重 不 良 反 應 則 有 低 血 炎 食 道 潰 瘍 另 外 還 可 能 造 成 顎 骨 壞 死 非 典 型 股 骨 骨 折 鈣 症, 嚴 重 感 染, 皮 膚 不 包 括 股 骨 之 轉 子 下 骨 折 或 股 骨 骨 幹 骨 折 Zoledronic acid 1 副 作 用 良 反 應, 對 骨 代 謝 的 抑 制 可 能 導 致 心 房 纖 維 顫 動 作 用, 如 顎 骨 壞 死 非 典 型 骨 折 以 及 骨 折 癒 合 延 遲 注 意 事 項 1,11 使 用 之 前 須 矯 正 低 血 鈣 的 情 形 口 服 雙 磷 酸 鹽 類 需 於 早 晨 飯 前 服 用, 取 適 量 白 開 水, 保 持 直 立 至 少 30 分 鐘, 以 減 少 對 食 道 的 刺 激 輸 注 時 間 不 得 少 於 15 分 鐘, 開 瓶 後 未 立 即 使 用 須 冷 藏, 24 小 時 內 用 完, 需 注 意 腎 功 能 不 全 顎 骨 壞 死 肌 肉 骨 骼 疼 非 典 形 股 骨 骨 折 :good evidence;±: equivocal evidence;n/a: no evidence available or not applicable. 以 15 至 30 秒 的 時 間 靜 脈 注 射 3mg 需 注 意 腎 功 能 不 全 顎 骨 壞 死 肌 肉 骨 骼 疼 痛 N/A N/A N/A 潮 熱, 腿 抽 筋, 增 加, 靜 脈 栓 塞 是 一 較 嚴 重 的 副 作 用 會 增 加 靜 脈 血 栓 性 栓 塞 的 危 險, 需 監 測 膽 紅 素 ALT AST 三 酸 甘 油 脂 N/A ± N/A 鼻 噴 劑 可 能 會 有 暫 時 性 的 局 部 副 作 用 如 鼻 部 不 適 鼻 充 血 打 噴 嚏 等 長 期 使 用 可 能 有 增 加 發 生 癌 症 的 風 險, 故 應 僅 限 於 短 期 治 療, 並 建 議 : 醫 師 不 應 再 使 用 該 成 分 藥 品 的 鼻 噴 劑 型 治 療 骨 質 疏 鬆 症 高 血 鈣 高 尿 鈣 噁 心 頭 痛 腿 部 痙 攣 與 姿 態 性 低 血 壓, 高 劑 量 長 期 使 用 會 增 加 骨 肉 瘤 (osteosa -rcoma) 產 生 機 會 不 可 用 於 轉 移 性 骨 腫 瘤 或 有 惡 性 骨 腫 瘤 病 史 的 病 患 使 用 建 議 期 限 不 超 過 24 個 月 N/A 有 輕 微 且 短 暫 發 生 腹 瀉 噁 心 頭 痛 皮 膚 炎 的 不 良 反 應 相 當 罕 見 嚴 重 不 良 反 應 之 嗜 伊 性 紅 血 球 增 多 症 應 避 免 使 用 於 苯 丙 酮 尿 症 者 靜 脈 血 栓 性 栓 塞 ) 之 高 危 險 群 病 人