研 发 前 沿 IBD 常 因 肠 外 表 现 而 误 诊, 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗 以 及 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. 肠 外 临 床 表 现 及 治 疗 进 展, 内 容 较 丰 富, 观 点

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1 在 线 投 稿 : 帮 助 平 台 : DOI: /wcjd.v24.i1.1 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 1 月 8 日 ; 24(1): 1-9 ISSN (print) ISSN (online) 2016 年 版 权 归 百 世 登 出 版 集 团 有 限 公 司 所 有. 述 评 EDITORIAL 炎 症 性 肠 病 的 肠 外 表 现 及 治 疗 进 展 陈 劲 华, 李 初 俊, 郅 敏 陈 劲 华, 李 初 俊, 郅 敏, 中 山 大 学 附 属 第 六 医 院 消 化 内 科 广 东 省 广 州 市 郅 敏, 副 教 授, 副 主 任 医 师, 主 要 从 事 炎 症 性 肠 病 的 临 床 与 内 镜 治 疗 研 究. 中 山 大 学 临 床 医 学 研 究 5010 计 划 基 金 资 助 项 目, No 广 州 市 科 技 计 划 基 金 资 助 项 目, No. 2014J 作 者 贡 献 分 布 : 本 文 综 述 由 陈 劲 华 完 成 ; 李 初 俊 与 郅 敏 审 校. 通 讯 作 者 : 郅 敏, 副 教 授, 副 主 任 医 师, , 广 东 省 广 州 市 天 河 区 员 村 二 横 路 26 号, 中 山 大 学 附 属 第 六 医 院 消 化 内 科. [email protected] 电 话 : 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : 接 受 日 期 : 在 线 出 版 日 期 : Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease Jin-Hua Chen, Chu-Jun Li, Min Zhi Published online: Abstract Inflammatory bowel disease (IBD) is a systemic disease, and it not only affects the gastrointestinal tract, but also may show a variety of extraintestinal manifestations (EIMs). EIMs can involve multiple systems. This paper reviews the EIMs of IBD for a more comprehensive understanding of IBD to guide its clinical diagnosis and treatment Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Inflammatory bowel disease; Extraintestinal manifestations; Ulcerative colitis Chen JH, Li CJ, Zhi M. Extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(1): 1-9 URL: com/ /24/1.asp DOI: org/ /wcjd.v24.i1.1 背 景 资 料 炎 症 性 肠 病 ( i n f l a m m a t o r y bowel disease, IBD) 是 一 种 病 因 尚 不 十 分 清 楚 的 慢 性 非 特 异 性 肠 道 炎 症 性 疾 病, 并 有 多 种 多 样 的 肠 外 表 现. I B D 是 北 美 和 欧 洲 的 常 见 病, 近 年 来 亚 洲 国 家 如 日 本 IBD 的 发 病 率 逐 步 增 高, 而 中 国 因 IBD 就 诊 人 数 亦 逐 步 增 加. Jin-Hua Chen, Chu-Jun Li, Min Zhi, Department of Gastroenterology, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Guangzhou , Guangdong Province, China Supported by: Sun Yat-Sen University Clinical Medical Research Plan Funded Project 5010, No ; Guangzhou Science and Technology Plan Projects, No. 2014J Correspondence to: Min Zhi, Associate Professor, Associate Chief Physician, Department of Gastroenterology, the Sixth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, 26 Yuancun Erheng Road, Tianhe District, Guangzhou , Guangdong Province, China. [email protected] Received: Revised: Accepted: 摘 要 炎 症 性 肠 病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是 一 种 系 统 性 疾 病, 不 仅 累 及 肠 道, 亦 可 出 现 多 种 肠 外 表 现 (extraintestinal manifestations, EIMs). EIMs 涉 及 多 个 系 统. 本 文 总 结 IBD 的 肠 外 表 现 及 其 治 疗, 提 高 对 IBD 的 认 识, 并 更 全 面 指 导 临 床 诊 疗 年 版 权 归 百 世 登 出 版 集 团 有 限 公 司 所 有. 关 键 词 : 炎 症 性 肠 病 ; 肠 外 表 现 ; 溃 疡 性 结 肠 炎 核 心 提 示 : 本 文 较 全 面 地 介 绍 了 炎 症 性 肠 病 的 同 行 评 议 者 季 国 忠, 教 授, 南 京 医 科 大 学 第 二 附 属 医 院 消 化 科 WCJD 1

2 研 发 前 沿 IBD 常 因 肠 外 表 现 而 误 诊, 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗 以 及 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. 肠 外 临 床 表 现 及 治 疗 进 展, 内 容 较 丰 富, 观 点 新 颖, 并 提 供 较 为 典 型 的 肠 外 表 现 图 片. 陈 劲 华, 李 初 俊, 郅 敏. 炎 症 性 肠 病 的 肠 外 表 现 及 治 疗 进 展. 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016; 24(1): 1-9 URL: wjgnet.com/ /24/1.asp DOI: org/ /wcjd.v24.i1.1 0 引 言 炎 症 性 肠 病 (inflammatory bowel disease, IBD) 是 一 种 慢 性 的 肠 道 非 特 异 性 炎 症 性 疾 病, 是 一 种 可 累 及 全 身 各 系 统 的 肠 道 疾 病, 包 括 溃 疡 性 结 肠 炎 (ulcerative colitis, UC) 和 克 罗 恩 病 (Crohn's disease, CD). 其 临 床 表 现 多 种 多 样, 且 肠 外 表 现 (extraintestinal manifestations, EIMs) 常 见, 几 乎 涉 及 每 一 个 器 官 系 统. 1 IBD 的 EIMs 分 类 目 前 IBD 的 EIMs 有 两 种 较 常 见 的 分 类 方 法. 按 发 生 机 制 分 类, IBD 的 EIMs 可 分 为 三 类 [1-3]. 第 一 类 与 IBD 的 肠 道 炎 症 活 动 相 关, 常 发 生 于 肠 道 炎 症 严 重 时, 可 能 其 发 病 机 制 与 肠 道 一 致, 部 分 可 随 肠 道 炎 症 控 制 而 缓 解, 包 括 关 节 炎 结 节 性 红 斑 坏 疽 性 脓 皮 病 增 殖 性 口 腔 炎 虹 膜 炎 葡 萄 膜 炎 等. 第 二 类 与 IBD 肠 道 活 动 相 互 独 立, 与 肠 道 炎 症 活 动 与 否 无 明 确 关 系, 多 为 自 身 免 疫 性 疾 病, 包 括 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 (primary sclerotic cholangitis, PSC) 强 直 性 脊 柱 炎 斑 秃 自 身 免 疫 性 甲 状 腺 炎 等 [1]. 第 三 类 为 因 肠 道 炎 症 使 代 谢 或 解 剖 异 常 所 致 的, 包 括 骨 质 疏 松 贫 血 生 长 发 育 迟 缓 脂 肪 肝 胆 石 症 尿 石 症 等. 按 发 生 的 系 统 器 官 分 类, 可 分 为 骨 关 节 系 统 皮 肤 黏 膜 眼 睛 肝 胆 泌 尿 系 统 呼 吸 系 统 心 血 管 系 统 神 经 系 统 内 分 泌 系 统 等. 2 IBD 的 EIMs 机 制 IBD 的 EIMs 机 制 目 前 尚 不 明 确. 目 前 比 较 认 同 的 包 括 遗 传 易 感 性 抗 原 交 叉 反 应 及 肠 黏 膜 T 淋 巴 细 胞 归 巢 等. 遗 传 易 感 性 观 点 : van [4] Sommeren 等 认 为 存 在 一 类 风 险 基 因, 携 带 这 类 基 因 的 IBD 患 者 更 易 于 发 生 肠 外 表 现, 甚 至 于 同 时 出 现 多 种 肠 外 表 现 ; 肠 外 表 现 有 家 族 遗 传 倾 向 性. 抗 原 交 叉 反 应 观 点 : 很 多 IBD 的 患 者 同 时 发 生 多 个 肠 外 表 现 [2] [5] ; Chapman 等 发 现, 一 个 并 发 PSC 的 UC 患 者, 其 血 清 和 结 肠 黏 膜 中 包 含 的 抗 结 肠 黏 膜 自 身 抗 体, 同 时 对 胆 道 上 皮 产 生 反 应 ; 即 肠 道 的 免 疫 活 动, 不 仅 对 肠 道 相 关 抗 原 产 生 应 答, 而 且 对 共 享 抗 原 的 肠 [3] 外 器 官 发 动 免 疫 攻 击 ; Taurog 等 认 为 存 在 一 种 位 于 结 肠 上 皮 的 特 殊 蛋 白 与 眼 关 节 皮 [6] 肤 及 胆 道 存 在 交 叉 反 应 ; Geng 等 发 现, 一 种 结 肠 上 皮 蛋 白 (colon epithelial protein, CEP) 和 人 类 原 肌 球 蛋 白 5(human tropomyosin isoform 5, htm5) 同 时 表 达 在 胆 道 皮 肤 眼 睛 和 关 节, 而 CEP 和 htm5 一 直 怀 疑 为 自 身 免 疫 性 攻 击 的 主 要 目 标. 肠 黏 膜 T 淋 巴 细 胞 归 巢 观 点 : [7] Butcher 等 发 现, 肠 外 器 官 表 达 肠 道 特 异 性 的 内 皮 细 胞 黏 附 分 子 - 地 址 素, 地 址 素 可 招 募 记 忆 性 或 效 应 性 T 淋 巴 细 胞 迁 移 到 靶 器 官, 引 起 [8] 免 疫 反 应, 导 致 靶 器 官 的 损 伤. 但 是 Su 等 发 现, 机 体 在 不 接 触 抗 原 的 情 况 下 也 存 在 记 忆 性 T 细 胞. 所 以, IBD 的 肠 外 表 现 机 制 仍 有 待 进 一 步 探 索 研 究. 3 IBD 的 各 种 肠 外 表 现 3.1 骨 关 节 系 统 IBD 最 常 见 的 肠 外 表 现 是 关 节 症 状, 影 响 的 关 节 包 括 外 周 大 小 关 节 及 轴 向 关 节 [9] 外 周 关 节 炎 : 外 周 型 关 节 炎 较 中 轴 型 关 节 炎 常 见, 可 分 为 两 类 [10] : 第 一 类 受 累 关 节 较 少, 多 <5 个 关 节, 通 常 影 响 不 对 称 的 大 关 节, 如 踝 关 节 膝 关 节 髋 关 节 腕 关 节 肘 关 节 和 肩 关 节 等, 与 IBD 活 动 程 度 平 行, 呈 急 性 自 限 性 病 程 ; 一 般 治 疗 肠 道 炎 症 可 缓 解 症 状. 第 二 类 受 累 关 节 较 多, 多 >5 个 关 节, 通 常 涉 及 对 称 的 小 关 节, 与 IBD 活 动 程 度 相 互 独 立, 可 能 增 加 葡 萄 膜 炎 的 风 险, 而 结 肠 切 除 术 后 仍 可 持 续. 常 规 治 疗 包 括 短 期 应 用 非 甾 体 类 抗 炎 药 (non-steroid anti-inflammtory drugs, NSAIDs) 和 环 氧 合 酶 2(cyclooxygenase 2, COX-2) 拮 抗 剂, 使 用 时 应 注 意 其 胃 肠 道 不 良 反 应 和 IBD 激 活 的 风 险 [11,12], 病 变 关 节 内 的 类 固 醇 治 疗 及 柳 氮 磺 胺 吡 啶 均 被 证 明 是 有 效 的 [13] 中 轴 型 关 节 炎 : 中 轴 性 关 节 炎 与 IBD 活 动 相 互 独 立, 包 括 强 直 性 脊 柱 炎 和 骶 髂 关 节 炎. 强 直 性 脊 柱, 一 般 与 肠 道 活 动 相 独 立, 男 性 多 于 女 性, 多 于 年 轻 时 发 病 ; 经 常 表 现 为 睡 眠 或 休 息 后 的 晨 僵 或 疼 痛 加 剧 ; 查 体 可 见 腰 椎 前 凸 消 失, 脊 柱 弯 曲 受 限 ; 其 诊 断 的 金 标 准 是 核 磁 WCJD 2

3 共 振 成 像 (magnetic resonance imaging, MRI), 表 现 为 关 节 僵 硬 及 竹 节 样 脊 柱. 骶 髂 关 节 炎 表 现 为 骨 盆 疼 痛, 活 动 加 重, 但 有 部 分 无 症 状 的 患 者 也 可 发 现 骶 髂 关 节 的 硬 化. 中 轴 型 关 节 炎 治 疗 包 括 物 理 治 疗 及 药 物 治 疗, 缓 解 病 情 的 药 物 包 括 COX-2 抑 制 剂 甲 氨 蝶 呤 柳 氮 磺 胺 吡 啶 及 生 物 制 剂 等 [14,15] 骨 质 疏 松 : IBD 患 者 发 生 骨 质 疏 松 的 风 险 比 普 通 人 群 明 显 增 加, 骨 折 发 生 率 也 比 普 通 人 群 略 高, 且 随 着 年 龄 的 增 长 而 增 长 [16,17]. 有 [18] 研 究 表 明, 新 诊 断 IBD 的 女 性 及 >30 岁 的 男 性, 建 议 行 骨 质 相 关 的 检 查 包 括 椎 体 的 X 片 及 甲 状 旁 腺 素 检 查 等. 骨 质 疏 松 的 病 因 可 能 包 括 激 素 治 疗 的 不 良 反 应, 机 体 维 生 素 D 缺 乏, 性 腺 机 能 减 退 及 系 统 性 炎 症 反 应 等. 其 治 疗 包 括 磷 酸 盐 钙 剂 维 生 素 D 雌 激 素 及 其 类 似 物 甲 状 旁 腺 激 素 日 照 等. 3.2 皮 肤 黏 膜 病 变 IBD 相 关 的 皮 肤 黏 膜 病 变 是 在 排 除 其 他 特 定 的 皮 肤 黏 膜 病, 并 基 于 临 床 情 况 和 皮 肤 黏 膜 特 征 诊 断 的. 可 分 为 三 类 [19,20] : (1) 肉 芽 肿 性 表 现, 其 皮 肤 病 变 组 织 学 特 性 与 肠 道 疾 病 相 同, 如 皮 肤 转 移 性 IBD 肛 瘘 等 ; (2) 反 应 性 表 现, 如 结 节 性 红 斑 坏 疽 性 脓 皮 病 Sweet 综 合 征 增 殖 性 脓 皮 炎 皮 肤 结 节 性 多 动 脉 炎 等 ; (3) 营 养 和 吸 收 不 良 ( 锌 铁 及 维 生 素 缺 乏 ) 继 发 的 表 现. 注 意 鉴 别 药 物 继 发 的 皮 肤 表 现 ( 图 1, 2) 结 节 性 红 斑 : 结 节 性 红 斑 是 IBD 最 为 常 见 的 皮 肤 表 现, 与 IBD 的 活 动 性 密 切 相 关, 常 与 眼 睛 关 节 全 结 肠 病 变 及 坏 疽 性 脓 皮 病 同 时 发 生 [1,21,22]. 临 床 表 现 为 皮 下 痛 性 结 节, 典 型 的 皮 疹 可 持 续 3-6 wk, 不 发 生 溃 疡 和 瘢 痕, UC 的 发 病 高 于 CD, 女 性 多 见, 多 数 为 自 限 性, 可 随 着 肠 道 炎 症 的 缓 解 而 好 转. 严 重 的 情 况 下 可 能 需 要 系 统 性 皮 质 类 固 醇 免 疫 抑 制 剂 或 肿 瘤 坏 死 因 子 -α(tumor necrosis factor α, TNF-α) 单 抗 治 疗 [23] 坏 疽 性 脓 皮 病 : 坏 疽 性 脓 皮 病 常 见 于 UC, 好 发 于 下 肢 伸 侧 面, 通 常 始 于 一 个 红 斑 的 脓 疱 或 结 节 迅 速 扩 散 到 相 邻 皮 肤, 发 展 成 中 心 无 菌 性 化 脓 性 坏 死 的 溃 疡, 边 缘 隆 起, 有 紫 红 色 晕. 多 出 现 于 肠 道 炎 症 活 动 期, 结 肠 受 累 者 更 多 见, 但 结 肠 切 除 术 后 的 缓 解 并 不 明 显 [22,24-26]. 坏 疽 性 脓 皮 病 的 治 疗 包 括 伤 口 护 理 药 物 治 疗 继 发 感 染 的 抗 生 素 治 疗 及 治 疗 潜 在 的 IBD. 轻 度 局 限 性 病 变 可 予 局 部 治 疗, 包 括 皮 质 类 固 醇 他 克 莫 司 等. 最 常 用 的 系 统 性 药 物 包 括 皮 质 类 固 醇 和 环 孢 霉 素 单 药 治 疗 或 组 合 治 疗. 二 线 治 疗 药 物 包 括 氨 苯 砜 硫 唑 嘌 呤 环 磷 酰 胺 甲 氨 蝶 呤 静 脉 注 射 免 疫 球 蛋 白 骁 悉 血 浆 置 换 等. 高 压 氧 可 作 为 支 持 性 疗 法. 依 那 西 普 英 夫 利 昔 单 抗 和 阿 达 木 单 抗 可 用 于 难 治 性 病 例 [25,27,28] 口 腔 病 变 : 口 腔 病 变 包 括 阿 弗 他 溃 疡 唇 炎 增 殖 性 口 腔 炎 口 角 炎 口 面 部 肉 芽 肿 病 肉 芽 肿 性 腮 腺 牙 龈 病 变 梅 罗 综 合 征 口 腔 癌 前 病 变 等 [29]. 以 阿 弗 他 溃 疡 为 主, 其 特 点 是 口 腔 反 复 发 生 的 多 发 性 溃 疡, 多 为 圆 形 或 椭 圆 形 小 而 浅 的 溃 疡, 通 常 在 IBD 活 动 期 出 现, 与 疾 病 的 活 动 性 相 关, 随 着 IBD 症 状 的 缓 解 而 缓 解. 唇 炎 表 现 与 营 养 缺 乏 导 致 的 唇 炎 相 似, 表 现 为 唇 部 有 垂 直 的 皲 裂 伴 脱 皮, 皲 裂 愈 合 后 出 现 充 血, 累 及 口 角 易 造 成 出 血, 稍 大 的 皲 裂 可 有 渗 出 液 和 血 液, 结 有 黄 色 痂 皮 或 血 痂, 严 重 可 继 发 感 染. 增 殖 性 脓 性 口 腔 炎 是 一 种 罕 见 的 口 腔 病 损, 可 以 发 生 在 任 何 年 龄 阶 段, 其 特 点 是 增 厚 的 黏 膜 及 红 斑 上 有 许 多 小 的 脓 包 形 成, 脓 包 破 裂 后 形 成 广 泛 的 溃 疡 面 和 糜 烂 以 及 蜗 牛 轨 迹 样 外 观, 最 常 见 的 病 损 部 位 是 唇 侧 附 着 龈 软 硬 腭 前 庭 沟 及 扁 桃 体 区 域, 口 底 黏 膜 和 舌 部 通 常 不 受 累. 蜗 牛 轨 迹 样 外 观 脓 性 口 炎 被 认 为 是 IBD 的 高 特 异 性 标 志, 尤 其 与 UC 的 相 关 性 最 高. 口 腔 抗 菌 漱 口 水 及 局 部 皮 质 类 固 醇 局 部 利 多 卡 因 可 用 于 治 疗. 有 研 究 报 道, IBD 患 者 口 腔 癌 及 口 腔 癌 前 病 变 的 风 险 较 正 常 人 增 加 [30], IBD 人 群 是 口 腔 癌 及 口 腔 癌 前 病 变 的 高 危 人 群, 建 议 对 即 将 开 始 用 免 疫 抑 制 剂 的 IBD 患 者 进 行 口 腔 检 查 Sweet 综 合 征 : Sweet 综 合 征 又 称 急 性 发 热 性 嗜 中 性 皮 病, 是 由 于 中 性 粒 细 胞 增 多, 广 泛 浸 润 真 皮 浅 中 层 引 起 的 皮 肤 疼 痛 性 隆 起 性 红 斑. 多 见 于 女 性 结 肠 受 累 及 肛 周 病 变 患 者. Sweet 综 合 征 通 常 对 口 服 糖 皮 质 激 素 反 应 较 好, 耐 药 或 高 度 复 发 病 例 也 可 考 虑 应 用 免 疫 抑 制 剂 [25]. 3.3 眼 部 表 现 眼 部 表 现 需 区 分 药 物 导 致 的 眼 部 表 现 和 与 免 疫 相 关 的 眼 部 表 现. 药 物 导 致 的 眼 部 表 现 包 括 白 内 障 青 光 眼, 主 要 为 长 期 使 用 皮 质 类 固 醇 药 物 所 致. 与 免 疫 相 关 的 眼 部 表 现 包 括 表 层 巩 膜 炎 葡 萄 膜 炎 角 膜 疾 病, 多 创 新 盘 点 本 文 分 系 统 介 绍 了 IBD 的 肠 外 表 现, 并 对 相 应 的 治 疗 作 一 简 述. 此 外, 本 文 提 供 几 种 较 为 典 型 常 见 的 肠 外 表 现 图 片, 形 象 具 体. WCJD 3

4 应 用 要 点 IBD 是 一 种 系 统 性 疾 病, 其 临 床 表 现 不 仅 为 肠 道 表 现, 还 涉 及 到 全 身 多 个 系 统. 对 肠 外 表 现 的 全 面 认 识 有 重 要 意 义. IBD 的 肠 外 表 现 较 多, 有 些 严 重 影 响 患 者 的 生 活 质 量. 因 此 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗, 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. A C B D E 图 1 皮 肤 黏 膜 病 变. A: 化 脓 性 汗 腺 炎 [20] ; B: 大 疱 性 脓 皮 病 [25] ; C: 造 瘘 口 处 坏 疽 性 脓 皮 病 [25] ; D: Sweet 综 合 征 [25] ; E: 增 殖 性 脓 性 口 腔 炎 [29]. 伴 随 与 IBD 免 疫 活 动 相 关 的 肠 外 表 现, 如 关 节 表 现. 葡 萄 膜 炎 表 现 为 疼 痛 畏 光 红 眼, 有 些 出 现 视 力 模 糊 及 飞 蚊 症. 可 分 为 前 葡 萄 膜 炎 ( 炎 症 主 要 在 前 房 ) 中 葡 萄 膜 炎 ( 炎 症 主 要 在 玻 璃 体 ) 后 葡 萄 膜 炎 ( 炎 症 主 要 在 视 网 膜 及 脉 络 膜 ) 及 全 葡 萄 膜 炎. 最 常 见 的 为 前 葡 萄 膜 炎, 女 性 多 见. IBD 的 眼 部 病 变 一 般 仅 需 IBD 的 基 础 治 疗, 症 状 严 重 者 可 应 用 激 素, 包 括 局 部 眼 周 及 系 统 用 药 ; 但 如 有 明 显 的 类 固 醇 不 良 反 应 时, 可 考 虑 系 统 性 免 疫 抑 制 剂 及 生 物 制 剂 的 应 用 ; 当 出 现 白 内 障 等 情 况 时, 手 术 治 疗 会 是 一 个 较 好 的 选 择 [31,32] ( 图 3). 3.4 肝 胆 病 变 肝 胆 病 变 一 般 不 与 肠 道 活 动 相 关. 按 其 发 生 机 制, 可 分 为 四 类 : (1) 与 IBD 有 共 同 发 病 机 制, 包 括 P S C 胆 管 周 围 炎 免 疫 球 蛋 白 G4(immunoglobulin G4, IgG4) 相 关 性 胆 管 炎 等 ; (2) 与 IBD 的 病 理 生 理 改 变 平 行, 包 括 胆 石 症 门 静 脉 血 栓 肝 脓 肿 等 ; (3) 与 I B D 的 治 疗 不 良 反 应 相 关, 包 括 药 物 性 肝 损 害 药 物 诱 导 的 胰 腺 炎 肝 硬 化 乙 型 肝 炎 病 毒 激 活 肝 脾 T 细 胞 淋 巴 瘤 等 ; (4) 可 能 与 IBD 相 关, 包 括 脂 肪 肝 肝 淀 粉 样 变 性 肉 芽 肿 性 肝 炎 等 PSC: PSC 是 IBD 最 常 见 且 最 特 异 的 肝 胆 合 并 症. 广 泛 结 肠 受 累 的 UC 患 者 更 易 合 并 PSC, 但 结 肠 切 除 术 后 仍 可 出 现 PSC. PSC 典 型 特 征 为 肝 内 外 胆 管 炎 症 及 进 展 性 纤 维 化, 最 终 可 致 肝 硬 化 肝 衰 竭, 可 由 内 镜 下 逆 行 胰 胆 管 造 [33] 影 磁 共 振 胰 胆 管 成 像 检 查 诊 断. 有 研 究 报 道, PSC 是 IBD 患 者 发 生 结 直 肠 癌 的 危 险 因 素, 但 是 有 报 道 肝 移 植 后, 并 不 能 减 少 结 直 肠 癌 的 发 生. 目 前 并 无 有 效 的 药 物 可 阻 止 PSC 病 程 进 WCJD 4

5 A B 名 词 解 释 IBD: 是 一 种 慢 性 的 肠 道 非 特 异 性 炎 症 性 疾 病, 是 一 种 可 累 及 全 身 各 系 统 的 肠 道 疾 病, IBD 的 肠 外 表 现 是 指 IBD 相 关 的 胃 肠 道 外 的 临 床 表 现. C D E F 图 2 中 山 大 学 附 属 第 六 医 院 IBD 患 者. A: 口 腔 阿 弗 他 溃 疡 ; B: 坏 疽 性 脓 皮 病 ; C: 坏 疽 性 脓 皮 病 ; D: 坏 疽 性 脓 皮 病 系 统 性 类 固 醇 治 疗 后 ; E: 结 节 性 红 斑 ; F: 皮 肤 转 移 性 克 罗 恩 病. IBD: 炎 症 性 肠 病. 图 3 弥 漫 性 巩 膜 外 层 炎 [31]. 展, 熊 去 氧 胆 酸 对 改 善 肝 功 能 有 益, 但 对 疾 病 [34] 的 预 后 无 影 响, 甚 至 Eaton 等 发 现, 熊 去 氧 胆 酸 可 能 增 加 UC 患 者 结 直 肠 肿 瘤 发 生 的 风 险. PSC 最 终 需 要 进 行 肝 移 植 脂 肪 肝 : IBD 患 者 的 非 酒 精 性 脂 肪 肝 发 病 率 较 一 般 人 群 高. IBD 患 者 发 生 脂 肪 肝 可 能 与 肠 道 炎 症 及 肠 道 切 除 所 致 营 养 吸 收 不 良 相 关. [35] Wieser 等 发 现, 肥 胖 及 胰 岛 素 抵 抗 为 IBD 患 者 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 独 立 高 危 因 素. 皮 质 类 固 醇 及 TNF-α 单 抗 对 治 疗 IBD 合 并 脂 肪 肝 有 效 胆 石 症 : CD 患 者 胆 石 症 患 病 率 较 一 般 人 群 高, 而 UC 患 者 胆 石 症 发 生 率 与 一 般 人 群 无 明 显 差 异 [36]. 年 龄 疾 病 特 异 性 的 因 素 如 诊 断 时 累 及 部 位 肠 道 切 除 手 术 史 手 术 次 数 切 除 部 位 是 CD 患 者 发 生 胆 石 症 的 危 险 因 素. IBD 患 者 发 生 胆 石 症 的 机 制 可 能 为 回 肠 末 端 的 胆 汁 酸 盐 重 吸 收 障 碍, 胆 汁 中 胆 固 醇 过 饱 和 使 回 肠 微 环 境 改 变, 而 无 法 阻 止 细 菌 过 度 生 长 ; 而 且 可 使 小 肠 运 输 时 间 缩 短 等. 另 外, [37] Brink 等 发 现, 有 回 肠 病 变 的 CD 患 者 的 胆 汁 中 结 合 胆 红 素 非 结 合 胆 红 素 均 升 高, 胆 红 素 的 肝 肠 循 环 增 加. 3.5 胰 腺 炎 IBD 能 增 加 急 慢 性 胰 腺 炎 的 风 险, WCJD

6 同 行 评 价 本 文 全 面 地 介 绍 了 炎 症 性 肠 病 的 肠 外 临 床 表 现 及 治 疗 进 展, 内 容 丰 富, 观 点 新 颖, 提 供 的 图 片 较 为 典 型. 但 胰 腺 炎 是 否 为 IBD 的 EIMs 仍 不 清 楚 [38,39]. 因 为 有 很 多 治 疗 I B D 的 药 物, 如 水 杨 酸 盐 类 药 物 硫 唑 嘌 呤 等, 有 潜 在 诱 发 急 性 胰 腺 炎 的 风 险 [40]. 急 性 胰 腺 炎 可 能 还 与 胆 石 症 CD 相 关 的 十 二 指 肠 乳 头 损 伤 CD 相 关 的 胰 腺 肉 芽 肿 性 炎 症 PSC 等 有 关. 3.6 神 经 系 统 IBD 患 者 伴 神 经 系 统 症 状 间 有 报 道, 包 括 周 围 神 经 病 变 视 神 经 病 变 神 经 性 耳 聋 多 发 性 硬 化 症 等 [41,42], 但 神 经 系 统 病 变 是 否 为 IBD 肠 外 表 现, 目 前 并 不 明 确. 有 研 究 报 道, CD 患 者 的 脱 髓 鞘 病 变 较 普 通 人 群 高 ; 而 且 约 半 数 以 上 CD 患 者 的 神 经 系 统 体 格 检 查 出 现 异 常 [43]. 神 经 系 统 病 变 可 能 的 病 因 有 叶 酸 维 生 素 B12 吸 收 不 良 ; 有 些 药 物 也 能 导 致 神 经 病 变, 甲 硝 唑 美 沙 拉 嗪 英 夫 利 昔 单 抗 等 药 物 可 导 致 周 围 神 经 病 变. 3.7 肺 部 表 现 IBD 合 并 肺 部 异 常 有 多 种 表 现, 包 括 间 质 性 肺 炎 细 支 气 管 炎 闭 塞 性 细 支 气 管 炎 机 化 性 肺 炎 炎 性 气 管 狭 窄 支 气 管 扩 张 浆 膜 炎 肺 血 管 炎 肺 结 节 病 韦 格 纳 肉 芽 肿 病 等 [44]. 支 气 管 扩 张 是 被 报 道 的 最 常 见 的 IBD 相 关 肺 部 损 伤 [45]. 肺 部 异 常 一 般 不 与 肠 道 炎 症 活 动 相 关, 结 肠 切 除 不 能 治 疗 IBD 的 肺 部 表 现 [46]. 肺 部 异 常 其 可 能 的 病 因 [44] : 肺 与 胃 肠 道 胚 胎 起 源 相 似, 均 起 源 于 前 肠, 可 能 有 相 似 的 抗 原 性 ; 另 外 肺 及 胃 肠 道 均 含 有 黏 膜 下 淋 巴 组 织, 而 黏 膜 下 淋 巴 组 织 在 宿 主 黏 膜 防 御 中 起 重 要 作 用 ; 同 时 氧 化 应 激 也 可 能 是 肺 部 损 伤 的 病 因. 但 是 一 部 分 肺 部 损 伤 可 能 是 药 物 诱 导 引 起 的, 如 机 会 感 染 如 肺 结 核 等. 另 外, 部 分 治 疗 IBD 药 物 可 导 致 肺 部 损 伤, 如 抗 肿 瘤 坏 死 因 子 及 美 沙 拉 嗪 可 导 致 肺 部 损 伤 [47]. IBD 相 关 的 肺 部 损 伤 的 治 疗 一 般 与 具 体 的 病 变 形 式 相 关, 但 大 多 数 对 皮 质 类 固 醇 有 效, 包 括 系 统 性 用 药 及 局 部 雾 化, 在 感 染 及 化 脓 时, 需 加 强 抗 生 素 的 应 用 [44]. 3.8 心 脏 表 现 IBD 的 合 并 心 脏 表 现 较 为 罕 见, 但 后 果 严 重, 多 数 在 活 动 期 出 现. 包 括 心 肌 炎 心 包 炎 缺 血 性 心 脏 病 等. IBD 合 并 心 脏 表 现 是 否 [48] 为 IBD 的 肠 外 表 现, 鉴 别 较 困 难. Rungoe 等 认 为 IBD 所 致 的 慢 性 炎 症 和 免 疫 失 调 可 能 与 心 血 管 疾 病 的 发 展 相 关, IBD 可 能 增 加 冠 状 动 脉 性 [49] 疾 病 的 风 险. 但 Ruisi 等 认 为 慢 性 炎 症 在 缺 乏 传 统 危 险 因 素 的 情 况 下 并 不 会 增 加 心 血 管 事 件 的 风 险. 部 分 IBD 的 治 疗 药 物 如 美 沙 拉 嗪 5-ASA 有 心 脏 毒 性. 而 对 于 缺 血 性 心 肌 炎, 使 用 5-ASA 皮 质 类 固 醇 巯 嘌 呤 类 及 TNF-α 单 抗 可 减 少 缺 血 性 心 肌 炎 的 风 险 [50]. 3.9 泌 尿 系 统 IBD 合 并 泌 尿 系 统 表 现 包 括 肾 小 球 肾 炎 间 质 性 肾 炎 泌 尿 系 结 石 肾 脏 淀 粉 样 变 性 尿 路 瘘 管 形 成 等 [51]. IBD 伴 随 的 腹 泻 和 吸 收 不 良, 可 导 致 尿 量 及 电 解 质 损 失, 可 能 是 泌 尿 系 结 石 形 成 的 诱 发 因 素 ; 另 外 高 蛋 白 摄 入 可 能 与 泌 尿 系 结 石 形 成 相 关 ; 回 结 肠 病 变 是 CD 患 者 泌 尿 系 结 石 的 危 险 因 素 [52]. IBD 相 关 肾 病 主 要 影 响 肾 小 球 及 小 管 间 质, IgA 肾 病 最 多 见, 其 次 为 间 质 性 肾 炎 ; 虽 然 大 多 数 间 质 性 肾 炎 与 对 氨 基 水 杨 酸 暴 露 相 关, 但 是 不 能 排 除 与 IBD 疾 病 无 关 [53]. IBD 相 关 性 肾 炎 多 数 与 肠 道 活 动 相 关, 对 IBD 的 治 疗 反 应 好 血 栓 栓 塞 IBD 合 并 血 栓 性 疾 病 的 风 险 较 正 常 人 群 明 显 增 加, 而 血 栓 栓 塞 在 发 展 中 国 家 的 IBD 患 者 的 发 病 率 低 于 发 达 国 家. IBD 患 者 的 血 栓 栓 塞 主 要 发 生 在 静 脉 系 统, 较 少 发 生 于 动 脉 系 统, 以 深 静 脉 血 栓 形 成 和 肺 栓 塞 为 血 栓 栓 塞 症 最 常 见 的 类 型, 其 他 部 位 如 大 脑 肾 肝 肠 系 膜 静 脉 也 可 发 生. 血 液 高 凝 状 态 被 认 为 是 血 栓 栓 塞 的 发 病 机 制, 而 住 院 长 期 卧 床 及 围 手 术 期 是 IBD 患 者 发 生 血 栓 的 危 险 因 素 [54]. 血 栓 栓 塞 是 可 以 预 防 的. 重 症 的 住 院 患 者 给 予 预 防 性 抗 凝 治 疗 避 免 及 治 疗 脱 水 及 营 养 不 良 可 减 少 血 栓 栓 塞 的 风 险. 临 床 医 生 应 加 强 患 者 健 康 教 育, 让 患 者 了 解 血 栓 栓 塞 的 危 险 性 及 症 状, 同 时, 应 定 期 评 估 IBD 患 者 心 血 管 疾 病 的 风 险 ( 包 括 高 血 压 糖 尿 病 高 脂 血 症 肥 胖 症 高 同 型 半 胱 氨 酸 血 症 及 家 族 史 ) 及 对 高 危 患 者 予 预 防 性 治 疗. 在 轻 度 至 中 度 血 栓 栓 塞 事 件 中 常 予 抗 凝 治 疗, 而 严 重 的 大 量 血 栓 形 成 可 考 虑 予 溶 栓 治 疗. 抗 凝 及 溶 栓 治 疗 时 应 评 估 胃 肠 道 和 全 身 出 血 的 风 险 [55] 内 分 泌 及 代 谢 系 统 IBD 与 多 种 内 分 泌 及 代 谢 紊 乱 相 关, 包 括 生 长 发 育 迟 缓 青 春 期 延 迟 性 腺 机 能 减 退 脂 质 异 常 及 胰 岛 素 抵 抗 代 谢 性 骨 病 等. IBD 患 儿 生 长 发 育 迟 缓 和 青 春 期 延 迟 不 仅 仅 是 皮 质 类 固 醇 治 疗 的 结 果, 更 主 要 的 是 慢 性 的 炎 症 及 营 养 不 良 导 致. 对 于 患 儿 生 长 发 育 迟 缓, 最 重 要 的 治 疗 是 达 到 并 且 维 持 疾 病 缓 解, 最 大 限 度 减 少 机 体 炎 症 负 荷. 有 研 究 报 道, 生 长 激 素 不 敏 感 导 致 免 疫 紊 乱 也 WCJD 6

7 是 生 长 发 育 迟 缓 的 一 个 重 要 机 制. 胰 岛 素 样 生 长 因 子 -1(insulin-like growth factor-1, IGF-1) 可 促 进 长 骨 软 骨 细 胞 生 长. 特 别 是 对 炎 症 控 制 不 理 想 的 患 儿, 生 长 激 素 及 IGF-1 可 能 是 有 效 的 治 疗 [56] [57]. 但 是 Pituch-Zdanowska 等 发 现, 并 不 是 所 有 IBD 患 儿 均 为 营 养 不 良, 超 重 及 肥 胖 的 患 儿 在 新 诊 断 的 患 儿 中 也 不 少 见, 其 中 UC 患 儿 超 重 及 肥 胖 的 发 病 率 高 于 CD 患 儿. 4 结 论 IBD 是 一 种 系 统 性 疾 病, 其 临 床 表 现 不 仅 为 肠 道 表 现, 还 涉 及 到 全 身 多 个 系 统. 对 肠 外 表 现 的 全 面 认 识 有 重 要 意 义. IBD 的 肠 外 表 现 较 多, 有 些 严 重 影 响 患 者 的 生 活 质 量. 因 此 加 强 对 肠 外 表 现 的 认 识, 有 助 于 对 IBD 的 早 期 诊 断 及 治 疗, 更 好 的 改 善 患 者 生 活 质 量 及 预 后. 5 参 考 文 献 1 Veloso FT, Carvalho J, Magro F. Immune-related systemic manifestations of inflammatory bowel disease. A prospective study of 792 patients. J Clin Gastroenterol 1996; 23: [PMID: ] 2 Das KM. Relationship of extraintestinal involvements in inflammatory bowel disease: new insights into autoimmune pathogenesis. Dig Dis Sci 1999; 44: 1-13 [PMID: ] 3 Taurog JD, Richardson JA, Croft JT, Simmons WA, Zhou M, Fernández-Sueiro JL, Balish E, Hammer RE. The germfree state prevents development of gut and joint inflammatory disease in HLA-B27 transgenic rats. J Exp Med 1994; 180: [PMID: DOI: /jem ] 4 van Sommeren S, Janse M, Karjalainen J, Fehrmann R, Franke L, Fu J, Weersma RK. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel disease: from shared genetics to shared biological pathways. Inflamm Bowel Dis 2014; 20: [PMID: DOI: /MIB ] 5 Chapman RW, Cottone M, Selby WS, Shepherd HA, Sherlock S, Jewell DP. Serum autoantibodies, ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Gut 1986; 27: [PMID: DOI: / gut ] 6 Geng X, Biancone L, Dai HH, Lin JJ, Yoshizaki N, Dasgupta A, Pallone F, Das KM. Tropomyosin isoforms in intestinal mucosa: production of autoantibodies to tropomyosin isoforms in ulcerative colitis. Gastroenterology 1998; 114: [PMID: DOI: /S (98) ] 7 Butcher EC, Picker LJ. Lymphocyte homing and homeostasis. Science 1996; 272: [PMID: DOI: /science ] 8 Su LF, Kidd BA, Han A, Kotzin JJ, Davis MM. Virus-specific CD4(+) memory-phenotype T cells are abundant in unexposed adults. Immunity 2013; 38: [PMID: ] 9 Vavricka SR, Brun L, Ballabeni P, Pittet V, Prinz Vavricka BM, Zeitz J, Rogler G, Schoepfer AM. Frequency and risk factors for extraintestinal manifestations in the Swiss inflammatory bowel disease cohort. Am J Gastroenterol 2011; 106: [PMID: DOI: / ajg ] 10 Orchard TR, Wordsworth BP, Jewell DP. Peripheral arthropathies in inflammatory bowel disease: their articular distribution and natural history. Gut 1998; 42: [PMID: ] 11 Felder JB, Korelitz BI, Rajapakse R, Schwarz S, Horatagis AP, Gleim G. Effects of nonsteroidal antiinflammatory drugs on inflammatory bowel disease: a case-control study. Am J Gastroenterol 2000; 95: [PMID: DOI: /j x] 12 Mahadevan U, Loftus EV, Tremaine WJ, Sandborn WJ. Safety of selective cyclooxygenase-2 inhibitors in inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol 2002; 97: [PMID: DOI: / j x] 13 Clegg DO, Reda DJ, Abdellatif M. Comparison of sulfasalazine and placebo for the treatment of axial and peripheral articular manifestations of the seronegative spondylarthropathies: a Department of Veterans Affairs cooperative study. Arthritis Rheum 1999; 42: [PMID: DOI: /art ] 14 Generini S, Giacomelli R, Fedi R, Fulminis A, Pignone A, Frieri G, Del Rosso A, Viscido A, Galletti B, Fazzi M, Tonelli F, Matucci-Cerinic M. Infliximab in spondyloarthropathy associated with Crohn's disease: an open study on the efficacy of inducing and maintaining remission of musculoskeletal and gut manifestations. Ann Rheum Dis 2004; 63: [PMID: ] 15 Van den Bosch F, Kruithof E, De Vos M, De Keyser F, Mielants H. Crohn's disease associated with spondyloarthropathy: effect of TNF-alpha blockade with infliximab on articular symptoms. Lancet 2000; 356: [PMID: DOI: / S (00) ] 16 Card T, West J, Hubbard R, Logan RF. Hip fractures in patients with inflammatory bowel disease and their relationship to corticosteroid use: a population based cohort study. Gut 2004; 53: [PMID: DOI: /gut ] 17 Tsai MS, Lin CL, Tu YK, Lee PH, Kao CH. Risks and predictors of osteoporosis in patients with inflammatory bowel diseases in an Asian population: a nationwide population-based cohort study. Int J Clin Pract 2015; 69: [PMID: DOI: /ijcp.12526] 18 Adriani A, Pantaleoni S, Luchino M, Ribaldone DG, Reggiani S, Sapone N, Sguazzini C, Isaia G, Pellicano R, Astegiano M. Osteopenia and osteoporosis in patients with new diagnosis of inflammatory bowel disease. Panminerva Med 2014; 56: [PMID: ] 19 T a v a r e l a V e l o s o F. R e v i e w a r t i c l e : s k i n complications associated with inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20 Suppl 4: [PMID: ] WCJD 7

8 20 Pellicer Z, Santiago JM, Rodriguez A, Alonso V, Antón R, Bosca MM. Management of cutaneous disorders related to inflammatory bowel disease. Ann Gastroenterol 2012; 25: [PMID: ] 21 Orchard TR, Chua CN, Ahmad T, Cheng H, Welsh KI, Jewell DP. Uveitis and erythema nodosum in inflammatory bowel disease: clinical features and the role of HLA genes. Gastroenterology 2002; 123: [PMID: DOI: / gast ] 22 Farhi D, Cosnes J, Zizi N, Chosidow O, Seksik P, Beaugerie L, Aractingi S, Khosrotehrani K. Significance of erythema nodosum and pyoderma gangrenosum in inflammatory bowel diseases: a cohort study of 2402 patients. Medicine (Baltimore) 2008; 87: [PMID: DOI: / MD.0b013e318187cc9c] 23 Quin A, Kane S, Ulitsky O. A case of fistulizing Crohn's disease and erythema nodosum managed with adalimumab. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 2008; 5: [PMID: DOI: /ncpgasthep1099] 24 Sheldon DG, Sawchuk LL, Kozarek RA, Thirlby RC. 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